DE19515976C1 - beta-Azidoethansulfonylazid, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung in Verfahren zur Herstellung von Taurinamid und Taurolidin - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft β-Azidoethansulfonylazid (2-Azidoethansulfonsäureazid), ein Verfahren zu dessen Her­ stellung und seine Verwendung gemäß den vorliegenden An­ sprüchen. β-Azidoethansulfonylazid dient als Zwischenprodukt zur Herstellung von Taurinamid bzw. des daraus auf an sich bekannte Weise herstellbaren Taurolidins. Durch die Bereit­ stellung von β-Azidoethansulfonylazid und dessen glatte Umwandlung durch katalytische Hydrierung in Taurinamid ist es möglich, ein gegenüber dem Stand der Technik erheblich verbessertes Herstellungsverfahren zur Herstellung von Taurinamid bzw. Taurolidin zu schaffen.

Taurolidin ist eine Verbindung der Formel

Taurolidin ist eine antibakteriell wirksame Substanz, die insbesondere in Form einer antiseptischen Spüllösung in der Chirurgie zum Auswaschen des Bauchraumes verwendet wird und gegenüber anderen antiseptisch wirksamen Substanzen den Vorteil aufweist, daß sie auch freigesetzte Toxine unschäd­ lich macht und damit zur Verhinderung eines septischen Schocks beitragen kann. Taurolidin wird in Form von Lösungen für den Krankenhausbedarf im Handel angeboten (Taurolin®-Lösung der Firma Geistlich Söhne AG, Wolhusen, Schweiz).

Bei der bekannten Herstellung von Taurolidin wird als wesentliche Zwischenstufe die Verbindung Taurinamid bzw. deren Säureadditionssalz durchlaufen. Letzteres wird im letzten Schritt bei der Herstellung von Taurolidin unter basischen Bedingungen mit 1,5 Äquivalenten Formaldehyd umge­ setzt. Diese Herstellung ist beschrieben in der Schweizer Patentschrift 482 713, insbesondere in Beispiel 4. Weitere Beschreibungen finden sich z. B. in Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Bd. 9, S. 779-780 und in der Monographie von Brückner, W.L.; Pfirrmann, R.W., Tauro­ lin (1985), Verlag Urban und Schwarzenberg, München, Wien, Baltimore. Bei den bisherigen Verfahren zur Herstellung des benötigten Taurinamids bzw. dessen Säureadditionssalzen wird ausgegangen von β-Aminoethansulfonsäure (Taurin). Die be­ kannten Verfahren (vgl. DE-A-36 20 667 A1 oder US 2 184 279) zur Herstellung von Taurinamid, ausgehend von Taurin, sind mehrstufige Verfahren mit einem relativ hohen Chemikalienbe­ darf und einer gleichzeitigen Erzeugung von erheblichen Mengen an unerwünschten Nebenprodukten, die entsorgt werden müssen. Bei derartigen Verfahren muß die Aminogruppe des Taurins zuerst geschützt werden (beispielsweise durch Umset­ zung mit Phthalsäureanhydrid oder Trifluoressigsäurechlo­ rid), damit die Sulfonsäuregruppe anschließend mit Chlorie­ rungsmitteln (z. B. Thionylchlorid, Phosphorylchlorid) in eine Sulfonylchlorid-gruppe übergeführt werden kann. Aus dem nach der Chlorierung erhaltenen Sulfonylchlorid wird durch Umsetzung mit Ammoniak dann das entsprechende Sulfonamid hergestellt, und die Schutzgruppe für die β-Aminogruppe muß wieder abgespalten werden. Das Taurinamid wird schließlich in Form seines Hydrochlorids isoliert.

Es ist außerdem bekannt, Taurinamid ausgehend von dem unge­ sättigten Sulfonamid der Formel CH₂=CHSO₂NH₂ oder dem ent­ sprechenden ungesättigten Sulfonylhalogenid CH₂=CHSO₂Hal (Hal=Halogenatom, insbesondere Cl) herzustellen.

Die bekannten, von Taurin ausgehenden Verfahren zur Her­ stellung von Taurinamid bzw. dem daraus zugänglichen Tauro­ lidin weisen eine Reihe von erheblichen Nachteilen auf.

Verfahren, die von Vinylsulfonamiden ausgehen, sind mit dem Nachteil behaftet, daß sich unerwünschte Nebenprodukte bilden und die Vinylsulfonsäurederivate relativ instabile Verbindungen darstellen, was die Verfahrensführung er­ schwert. Außerdem stellen Vinylsulfonsäurederivate relativ teure Ausgangssubstanzen dar, deren Kosten sich auf das Endprodukt auswirken.

Die eingangs beschriebenen, von Taurin ausgehenden Verfahren sind im Hinblick auf die benötigten Reagenzien und Verfah­ rensnebenprodukte unter Gesichtspunkten der Umweltverträg­ lichkeit nachteilig und als Mehrstufenverfahren aufwendig und auch im Hinblick auf die Gesamtausbeute nicht befriedi­ gend. So entspricht bei dem derzeit in der Praxis angewand­ ten fünfstufigen Verfahren zur Herstellung von Taurinamid die Menge der unerwünschten Nebenprodukte etwa der Menge des hergestellten Taurinamids (ca. 500 kg/Jahr).

Am Ausgangspunkt der vorliegenden Erfindung stand daher die Aufgabe, eine Verbindung bereitzustellen, durch deren Einsatz ein neues Verfahren zur Herstellung von Taurinamid geschaffen wird, das den bekannten Verfahren bezüglich Ausbeute und Umweltverträglichkeit überlegen ist und letzt­ lich insgesamt eine sauberere und einfachere Herstellung von Taurolidin ermöglicht.

Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß eine über die neue Schlüsselverbindung β-Azidoethansulfonylazid als Zwischen­ stufe verlaufende Taurinamidsynthese bzw. Taurolidinsynthese geschaffen wurde.

Die Verbindung β-Azidoethansulfonylazid (2-Azidoethansulfon­ säureazid) stellt, wenn sie nach dem nachfolgend beschriebe­ nen Verfahren hergestellt wird, eine farblose, leicht be­ wegliche Flüssigkeit dar, die bei Raumtemperatur langsam kristallisiert. Die Verbindung kann bei Raumtemperatur und niedrigen Temperaturen sicher gehandhabt werden. Oberhalb von 200°C zersetzt sie sich explosionsartig und kann auch durch Schlag und Stoß zur Detonation gebracht werden. Da sie nur gasförmige Zersetzungsprodukte liefert, ist sie grund­ sätzlich, gegebenenfalls in Mischung mit anderen reaktiven oder inerten Bestandteilen, auch als Explosivstoff, in Zünd­ mischungen oder als Treibgasquelle verwendbar.

β-Azidoethansulfonylazid wird erfindungsgemäß nach einem Verfahren hergestellt, das ausgeht von Verbindungen der Formel (I)

R¹CH₂CH₂SO₂R² (I)

in der R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für ein Halogenatom stehen, wobei
R² außerdem auch für einen Azidrest -N₃ stehen kann, oder
R¹ und R² zusammen unter Ringbildung für einen Rest -O-SO₂-O- stehen.

Aufgrund ihrer guten Verfügbarkeit, ihres geringen Preises und ihres vorteilhaften Verhaltens bei der nukleophilen Substitution der Halogenatome durch einen Azidrest ist eine besonders bevorzugte Ausgangsverbindung β-Chlorethansulfo­ nylchlorid (R¹ und R² in Formel (I) stehen für Chloratome).

Die Ausgangsverbindung, bei der R¹ und R² zusammen unter Ringbildung für einen Rest -O-SO₂-O- stehen, ist die als Ethionsäureanhydrid oder Carbylsulfat bekannte Verbindung der Formel

Diese Verbindung ist im industriellen Maßstab durch Umset­ zung von Ethylen mit SO₃ herstellbar und ist beschrieben z. B. in Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Aufl., 1934, Band 19, S. 433. Die Verwendung von Carbylsulfat zur Herstellung von Vinylsulfonsäurederivaten ist auch Gegen­ stand des deutschen Patents 832 149.

Zu den weiteren Ausgangsverbindungen kann ferner die Ver­ bindung β-Chlorethansulfonylazid gezählt werden, die auch als Zwischenprodukt bei einer stufenweisen Einführung der Azidgruppen in die Ausgangsverbindung β-Chlorethansulfonyl­ chlorid betrachtet-werden kann. Die genannte Verbindung ist erwähnt in der DE-OS-14 72 751, ohne daß dort allerdings ein genaues Verfahren zur ihrer Herstellung beschrieben wird.

Es liegt im Rahmen der vorliegenden Erfindung, als Ausgangs­ substanzen auch verwandte Verbindungen einzusetzen, wie sie unter die Definition der Formel (I) fallen, soweit sie gegenüber Aziden die gewünschte saubere Substitutionsreak­ tion zeigen.

Zur Herstellung von β-Azidoethansulfonylazid werden die Ausgangsverbindungen mit einer mindestens zum Austausch des Restes R¹ gegen eine Azidgruppe befähigten Azidverbindung umgesetzt, wobei anorganische Azidsalze bevorzugt sind, und darunter wiederum die aufgrund ihrer guten Verfügbarkeit und Handhabungssicherheit zu bevorzugenden Alkalimetallazide, insbesondere Natriumazid.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (1), insbesondere von β-Chlorethansulfonylchlorid, mit einem Azid, insbesonde­ re Natriumazid, wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, in dem die nukleophile Substitution der Reste R¹ und R² durch das Azidanion gegen­ über einer Eliminierungsreaktion unter Bildung eines Vinyl­ sulfonsäurederivats stark bevorzugt ist.

Grundsätzlich können als inerte Lösungsmittel dipolar aprotische Lösungsmittel, substituierte und unsubstituierte Amide, cyclische und acyclische Ether, Ester oder Ketone oder auch nitrierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffe verwendet werden. In den meisten der genannten Lösungsmit­ teln kommt es jedoch neben einer Bildung des gewünschten Diazids auch zur Bildung von ungesättigten Nebenprodukten. Diese stellen die Hauptprodukte der Umsetzung von β-Chlor­ ethansulfonylchlorid mit nukleophilen Reagenzien mit basi­ schem Charakter dar (vgl. Angewandte Chemie, 77.Jahrgang, 1965, S. 297 und zitierte Literaturstellen). Arbeitet man in Aceton, wird eine quantitative Umsetzung von β-Chlorethan­ sulfonylchlorid in β-Azidoethansulfonylazid ohne Bildung von Nebenprodukten erhalten. Arbeitet man in siedendem Aceton, ist die Reaktion nach 3 h quantitativ abgeschlossen. Das Lösungsmittel Aceton und verwandte Lösungsmittel, d. h. Lösungsmittel mit einem verwandten Lösungsverhalten, ver­ wandter Polarität und Reaktivität, sind daher für die erfin­ dungsgemäße Herstellung von β-Azidoethansulfonylazid bevor­ zugt.

Die Verwendung von Aceton hat außerdem den Vorteil, daß es leicht flüchtig ist und unter Vakuum bei niedrigen Tempera­ turen abgezogen werden kann.

Es hat sich gezeigt, daß β-Azidoethansulfonylazid glatt zu dem gewünschten Taurinamid reduziert werden kann. Vorzugs­ weise führt man die Reduktion durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines Metallkatalysators (vorzugsweise Palla­ dium oder Platin auf einem geeigneten Träger wie Aktivkohle) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durch. Das Lö­ sungsmittel wird im Hinblick auf seine Eignung als Hydrie­ rungslösungsmittel sowie außerdem im Hinblick auf seine leichte und saubere Abtrennung vom Endprodukt gewählt. Als besonders geeignet haben sich die niedrigen Alkanole C_nH_2n+1OH mit n = 1-4 erwiesen, insbesondere Methanol.

Im Hinblick auf die Explosionsneigung des β-Azidoethan­ sulfonylazids kann es ferner unter technischen Herstellungs­ bedingungen wünschenswert sein, eine Reinisolierung des β-Azidoethansulfonylazids zu vermeiden. Wenn das β-Azido­ ethansulfonylazid in einem auch für die nachfolgende Hydrie­ rung geeigneten Lösungsmittel hergestellt wurde, kann die Hydrierung, vorzugsweise nach Abtrennung des Nebenprodukts Natriumchlorid, nach Zusatz des erforderlichen Katalysators direkt in der Reaktionslösung der Herstellung des β-Azido­ ethansulfonylazids durchgeführt werden.

Ist das Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, für die nachfolgende Hydrierung nicht oder wenig geeignet, ist es auch möglich, den Austausch des Lösungsmittels so durch­ zuführen, daß das Lösungsmittel für die Hydrierung der β-Azidoethansulfonylazid-Reaktionsproduktlösung zugesetzt wird und der Lösungsmittelaustausch durch Abdestillation des ursprünglichen Lösungsmittels aus dem gebildeten Lösungs­ mittelgemisch, gegebenenfalls unter Ausnützung azeotroper Effekte, vorgenommen wird. Im Hinblick auf eine Wiederver­ wendung der Reaktionslösungsmittel sind dabei allerdings Lösungsmittel, die destillativ sauber getrennt werden kön­ nen, zu bevorzugen. Wird die Hydrierung in einem höhersie­ denden unpolaren Lösungsmittel durchgeführt, z. B. einem Kohlenwasserstoff, kann das Produkt Taurinamid auch durch Ausfällung als Säureadditionssalz, z. B. als Hydrochlorid, isoliert werden, z. B. nach Einleitung von gasförmigem Chlor­ wasserstoff.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den Verfahren des Standes der Technik den erheblichen Vorteil, daß als einziges Nebenprodukt Kochsalz anfällt, da der bei der Hydrierung gebildete Stickstoff entweicht. Der Katalysator ist regenerierbar. Es werden ferner keine weiteren haloge­ nierten Reagenzien und Lösungsmittel benötigt, und die Umsetzungen verlaufen nahezu quantitativ. Die benötigten Lösungsmittel können vollständig wiedergewonnen werden. Damit erweist sich das erfindungsgemäße Verfahren als we­ sentlich kostengünstiger, effektiver, umweltverträglicher und resourcenschonender.

Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von β-Azidoethansulfonylazid

6,24 g β-Chlorethansulfonylchlorid (Handelsprodukt, 97%ig), 4,98 g Natriumazid und 100 ml Aceton wurden unter kräftigem Rühren 3 h am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde das gebildete Natriumchlorid abfil­ triert. Das Lösungsmittel wurde bei 40°C bei Unterdruck abgezogen und kann für eine erneute Umsetzung eingesetzt werden.

Nach einer einstündigen Trocknung bei 40°C unter 13 mbar wird das Reaktionsprodukt als farblose, leicht bewegliche Flüssigkeit erhalten, die bei Raumtemperatur langsam kristallisiert. Oberhalb von 200°C zersetzt sie sich ex­ plosionsartig und kann, insbesondere in kristallisierter Form, durch Schlag oder Stoß zur Detonation gebracht werden.

Die Ausbeute des Verfahrens betrug 6,97 g, was einer theore­ tischen Ausbeute von 93%, bezogen auf eingesetztes β-Chlor­ ethansulfonylchlorid, entspricht.

Die Struktur und Reinheit des erhaltenen Produkts wurde durch IR-, ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektroskopie bestätigt:

¹³C-NMR (CDCl₃, 50 MHz): δ (ppm) = 45,71 (N₃-CH₂), 54,53 (CH₂-SO₂N₃).
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) = 3,53 (t, ³J = 6 Hz, 2 H), 3,84 (t, ³J = 6 Hz, 2 H)
IR (KBr, Film): ν (cm^-1) = 3100-29 (CH), 2140 (N₃), 1370 (SO₂), 1160

Beispiel 2

Verwendung von β-Azidoethansulfonylazid zur Herstellung von Taurinamid durch Hydrierung bzw. Taurolidin durch Umsetzung mit Formaldehyd

• a) 6,97 g β-Azidoethansulfonylazid aus Beispiel 1 wurden in 80 ml Methanol aufgelöst und in Gegenwart eines handels­ üblichen Hydrierungskatalysators (0,1 g, 10% Palladium auf Kohle) bei 50 bar Wasserstoffdruck und Umgebungstemperatur hydriert. Nach Abschluß der Hydrierung wurde der Katalysator zur Wiederverwendung abfiltriert. Das Methanol wurde ab­ destilliert und kann ebenfalls wiederverwendet werden.

Das als Rückstand erhaltene Produkt wird 1 h bei 40°C bei einem Druck von etwa 5·10^-2 mbar getrocknet und als farb­ loses, zähflüssiges Öl erhalten, das bei Raumtemperatur langsam kristallisiert. Die Ausbeute nach der Hydrierung betrug 4,20 g (95%).

Das Produkt kann auf übliche Weise in das Hydrochlorid über­ geführt werden, und seine Struktur und Reinheit wurden spek­ troskopisch im Vergleich mit dem bekannten Produkt durch die IR-Spektroskopie, ¹H-NMR Spektroskopie, ¹³C-NMR Spektrosko­ pie sowie durch CHN-Analyse (Analyse des Hydrochlorids) bestätigt.

Taurinamid als Base:
¹³C-NMR (D₆-DMSO, 50 MHz): δ (ppm) = 57,64 (NH₂-CH₂), 37,0 (CH₂-SO₂NH₂)

• b) Gemäß der Herstellungsvorschrift aus dem Schweizer Patente 482 713 werden 3,2 g des gemäß a) erhaltenen Taurinamid­ hydrochlorids in 20 ml Wasser gelöst und 2 g NaHCO₃ zugesetzt. 2 g einer 38%igen Lösung von Formaldehyd in Wasser werden tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wird unter Absaugen abfiltriert. Weiteres Produkt kristallisiert langsam beim Einengen des Filtrats aus.

Das Produkt Taurolidin wird in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 154-158°C erhalten.

Claims (9)

1. β-Azidoethansulfonylazid.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I R¹CH₂CH₂SO₂R² (I)in der R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für ein Halogenatom stehen,
R² außerdem auch für einen Azidrest stehen kann, oder
R¹ und R² zusammen unter Ringbildung für einen Rest -O-SO₂-O- stehen,
mit einem entsprechenden Azid in an sich bekannter Weise umsetzt und das erhaltene β-Azidoethansulfonylazid gegebenen­ falls aus der Reaktionsmischung abtrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel (I) β-Chlorethansulfonylchlorid ClCH₂CH₂SO₂Cloder Ethionsäureanhydrid (Carbylsulfat) einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Azid ein anorganisches Azidsalz einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Azid ein Alkalimetallazid, insbesondere Natriumazid, einsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I), in der R² nicht für eine Azidgruppe steht, mit mindestens 2 Äquiva­ lenten des Azids in einem inerten organischen Lösungsmittel, nämlich aliphatischen und cycloaliphatischen Ether, Ester oder Keton mit jeweils bis zu 9 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Aceton, umsetzt.

7. Verwendung von β-Azidoethansulfonylazid gemäß Anspruch 1 oder einer diese Verbindung enthaltenden Produktlösung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 2 bis 6 zur Herstellung von Taurolidin.

8. Verwendung von β-Azidoethansulfonylazid oder der diese Verbindung enthaltenden Produktlösung nach Anspruch 7 zur Überführung durch katalytische Hydrierung in Taurinamid und anschließende an sich bekannte Umsetzung mit Formaldehyd zu Taurolidin.

9. Verwendung nach Anspruch 8 durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Pd/C-Katalysators in einem C₁-C₄-Alkanol, insbesondere Methanol, als Lösungsmittel.