AT274843B - Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-N',N"-dimethylguanidin und seinen Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidin und seinen Säuread- ditionssalzen 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-BenzylN-,   N"-dimethyl-guanidin   und seinen Säureadditionssalzen. 



     Phenylalkylguanidine   haben in jüngster Zeit, namentlich in der Pharmakologie, Interesse gewonnen. So ist in der österr, Patentschrift Nr. 226239 eine Gruppe von Benzylguanidinen beschrieben, die zur Behand- 
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N-2-Chlorbenzyl-N', N"-dimethylguanidin und
N-3-Methylbenzyl-N', N"-dimethylguanidin. 



   Diese Verbindungen können nach irgendeiner aus der grossen Anzahl von zur Gewinnung von Guanidinderivaten geeigneten Methoden hergestellt werden. Eine dieser allgemein gebräuchlichen Methoden, die auch in der genannten Patentschrift speziell beschrieben und durch Beispiele   erläutert   ist, umfasst die Umsetzung eines S-substituierten Isothioharnstoffes mit einem primären Amin, wobei das S-substituierte Isothioharnstoff-Ausgangsmaterial hergestellt werden kann durch Umsetzung des entsprechenden N-Phenylalkylthioharnstoffes mit einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid zwecks Einführung eines geeigneten SKohlenwasserstoff-Substituenten. 
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 beiden Reaktionen verlaufen ohne Schwierigkeit nach den folgenden Gleichungen : 
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In diesen Gleichungen bedeutet R eine Benzylgruppe, Hal ein Halogenatom und R eine Methylgruppe. 



  Diese Reaktionen können weiters unter sehr milden Bedingungen ausgeführt werden, sie laufen im allgemeinen ohne erhitzen zu müssen ab und führen zu befriedigenden Ausbeuten ; so ergibt beispielsweise die Reaktion zwischen Isothiocyanat und Halogen eine Ausbeute von rund 90% und jene zwischen dem Isocyandihalogenid und dem primären Amin zwischen 80 und   90%,   was für die technische Durchführung besonders brauchbare Ausbeuten sind. Ausserdem werden in der Endstufe keine lästigen Mercaptane als Nebenprodukte erhalten, so dass dadurch keine Probleme in bezug auf Absorption und Abfallbeseitigung auftreten. Die Reaktionen haben daher beträchtliche praktische Vorteile und sind besonders vorteilhaft für die Herstellung von N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidin. 



   Demgemäss sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidin sowie von dessen Salzen vor, welches darin besteht, dass man Benzylisocyandihalogenid der allgemeinen Formel 
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 in der X ein Halogenatom bedeutet, mit Methylamin unter Bildung des entsprechenden   N-Benzyl-N', N"-   dimethylguanidinhydrogenhalogenides der allgemeinen Formel 
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 umsetzt, gewünschtenfalls das Halogen aus dem erhaltenen Hydrogenhalogenid, z. B. durch Behandlung mit einem Alkali, entfernt, oder gegebenenfalls das Hydrogenhalogenid mit einer Säure oder einem Salz derselben unter Bildung eines entsprechenden anderen Säureadditionssalzes umsetzt. 



   Es wird besonders bevorzugt, dass die Halogenatome in dem Benzylisocyandihalogenid-Ausgangsmate- rial beide zugleich Chloratome oder, wenn auch nicht ganz so günstig, beide zugleich Bromatome sind. 



   Das Methylamin liegt vorzugsweise in Form der Base vor und ist erwünschterweise im Überschuss vorhanden ; es kann in einem alkoholischen Medium, z. B. in Methanol oder Äthanol angewendet werden. 



   Es ist besonders vorteilhaft, wenn das Reaktionsmedium einen niedrig siedenden inerten Lösungsmittelbestandteil, wie Äther oder Benzol, enthält. Die erfindungsgemäss durchgeführte Reaktion ist hoch exotherm und die Lösungsmittel tragen zur Verteilung der Reaktionswärme bei. 



   Die nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren gebildeten Produkte sind   N-Benzyl-N',   N"-dimethyl-   guanidinhydrogenhalogenid-Säureadditionssalze,   weil gemäss der oben angegebenen Gleichung (II) ein   Halogenwasseistoffmolekül   als Nebenprodukt gebildet wird. Die   Halogenwasrerstoffsalze   und insbesondere die Chlorhydrate sind jedoch im allgemeinen zerfliesslich und werden vorteilhaft in andere Salze durch Reaktion mit einer Säure oder eines Salzes derselben, beispielsweise in Lösung oder in einer Ionenaustauscherkolonne, umgewandelt. Auf diese Weise können Salze wie die Sulfate, Lactate, Citrate, Tartrate, Succinate, Oxalate,   p-Toluolsulfonate   und Maleate hergestellt werden. 



   Die als Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Benzylisocyandihalogenide sind selbst neue Verbindungen, die für die chemischen Synthesen im vorliegenden Fall wertvoll sind und auch für einige der bevorzugten Herstellungsvorgänge gemäss der brit. Patentschrift Nr. 1,111. 563 Bedeutung haben. Sie können nach irgendeiner zweckmässigen Methode, die zur Gewinnung von Isocyandihalogeniden brauchbar ist, dargestellt werden. 



   So können sie durch ein Verfahren erhalten werden, welches die direkte Halogenierung eines Benzylisocyanids, insbesondere in einem Lösungsmittel wie Chloroform, umfasst. Sie werden jedoch mit besonderem Vorteil durch ein Verfahren hergestellt, das eine Reaktion entsprechend der vorstehend angegebenen Gleichung (I) umfasst. Diese Reaktion vermeidet nicht nur den Gebrauch von Isocyaniden unter gleichzeitiger Erzielung guter Ausbeuten, sondern verläuft auch mit nur geringer oder keiner Reaktion zwischen dem Phenylkern und dem Halogenatom. Ausserdem lässt sich das als Nebenprodukt gebildete Schwefeldihalogenid leicht von dem Isocyandihalogenid abtrennen. 



     Demgemäss   wird entsprechend einer bevorzugten Vorstufe des   erfindungsgemässen   Verfahrens als Aus- gangsmaterial ein Benzylisocyandihalogenid eingesetzt, das durch Umsetzung eines Benzylisothiocyanats mit einem Halogen erhalten wird. 



   Die Reaktion wird erwünschterweise bei oder unterhalb Raumtemperatur ausgeführt, beispielsweise zwischen-20 und +30   C, vorzugsweise bei etwa   00 C.   Zweckmässig wird in Gegenwart eines Lösungs- mittels, wie Tetrachlorkohlenstoff gearbeitet. 



   Es wird besonders bevorzugt, dass als Halogen Chlor oder Brom verwendet wird, wobei das Halogen in jeder geeigneten physikalischen Form eingesetzt werden kann. So kann Chlor vorteilhaft in Gasform zugeführt werden, wobei es erwünscht ist, dass es in einem Überschuss über die stöchiometrische Menge in das Reaktionsgemisch eingeleitet wird. 



   Zum besseren Verständnis der Erfindung wird nachfolgend an Hand eines nicht beschränkenden Aus-   führungsbsispieles   die praktische Durchführung des Verfahrens näher erläutert, wobei alle Temperaturen   in 0 C ange5eben   sind. 



   Beispiel :
Das Zwischenprodukt Benzylisocyandichlorid wurde nach den folgenden Methoden (a) und (b) hergestellt, vorzugsweise nach der letztgenannten Methode. 



   (a) Benzylisocyanid (5 g), hergestellt wie von Malatesta (Gazz. chim. Ital. 77,238) beschrieben, wurde in Chloroform   (50   ml) gelöst und die Lösung mit trockenem Chlor bei   00 gesättigt.   Das Produkt wurde im Vakuum destilliert. Die Fraktion vom Kp.   110 /15   mm bestand aus Benzylisocyandichlorid. 



   (b) Benzylisothiocyanat   (40   g), das z. B. aus dem Benzylaminsalz von Benzyldithiocarbaminsäure leicht zu erhalten war, wurde   in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml)   gelöst und die Lösung in Chlor   bei 0-100 während   etwa 50 min behandelt. Das erhaltene rote Produkt wurde zur Entfernung des Lösungsmittels und von Schwefeldichlorid bei 100   im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende strohfarbene Öl destilliert. 



  Es wurde Benzylisocyandichlorid, Kp.   112-116 /16   mm, mit guter Ausbeute erhalten. 



   Eine Lösung von   Benzylisocyandichlorid (18,   8 g) in trockenem Äther   (200   ml) wurde tropfenweise einer unter Rühren gehaltenen 33% igen äthanolischen Methylaminlösung   (200   ml) bei   0-250 zugesetzt.   Das 

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 Reaktionsgemisch entwickelte etwas Wärme, doch wurde die Temperatur nicht über 25   steigen gelassen. Das Produkt wurde zur Entfernung von Lösungsmitteln und überschüssigem Methylamin eingedampft ; der   zurückbleibende zerfliessende Feststoff bestand   der Hauptsache nach aus einem Gemisch von Methylaminhydrochlorid und N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidinhydrochlorid. 



   Dieser Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst, die wässerige Lösung mit Äther gewaschen und dann mit festem Natriumhydroxyd   (24   g) alkalisch gemacht. Das sich ausscheidende basische gelbe Öl wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit festem Natriumhydroxyd gut getrocknet. Beim Verdampfen der trockenen Lösung wurde eine kristalline Base vom F. etwa   920   erhalten, die durch Neutralisation mit verdünnter, wässeriger 2n-Schwefelsäure und Eindampfen inN-Benzyl-N',   N"-dimethylguanidin-   sulfat umgewandelt wurde, welche Substanz nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 289 bis 2900 unter Zersetzung schmolz. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von   N-Benzyl-N, N"-dimethylguanidin,   dadurch gekennzeichnet, dass man Benzylisocyandihalogenid der allgemeinen Formel 
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 in der X ein Halogenatom bedeutet, mit Methylamin unter Bildung des entsprechenden   N-Benzyl-N',-   N"-dimethylguanidinhydrogenhalogenides der allgemeinen Formel 
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 umsetzt, gewünschtenfalls das Halogen aus dem erhaltenen Hydrogenhalogenid, z. B. durch Behandlung mit einem Alkali, entfernt, oder gegebenenfalls das Hydrogenhalogenid mit einer Säure oder einem Salz derselben unter Bildung eines entsprechenden anderen Säureadditionssalzes umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Isocyandihalogenid Benzylisocyandichlorid eingesetzt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Methylamin in Form der Base eingesetzt wird.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch ein niedrig siedendes inertes Lösungsmittel enthält.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Äther oder Benzol angewendet wird.

   6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Schwefelsäure angewendet wird.