DE3807522C1 - - Google Patents

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DE3807522C1
DE3807522C1 DE19883807522 DE3807522A DE3807522C1 DE 3807522 C1 DE3807522 C1 DE 3807522C1 DE 19883807522 DE19883807522 DE 19883807522 DE 3807522 A DE3807522 A DE 3807522A DE 3807522 C1 DE3807522 C1 DE 3807522C1
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DE
Germany
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methoxyphenoxy
reaction
ammonia
methyl
dioxolone
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Expired
Application number
DE19883807522
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English (en)
Inventor
Joachim Dipl.-Chem. Dr. Hess
Manfred Dipl.-Chem. Dr. 6530 Bingen De Langer
Manfred Dipl.-Ing. Dr. 6101 Bickenbach De Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von [3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiol-1-carbamat] des Arzneistoffes Methocarbamol.
Es ist bekannt, Methocarbamol herzustellen, indem man Guajakol mit 3-Chlor-1,2-propandiol umsetzt, im Reaktionsprodukt die endständige OH-Gruppe durch Einwirkung von Phosgen gegen Chlor austauscht und das Chlorderivat mit Ammoniak umsetzt (A. Kleemann, Pharmaz. Wirkstoffe, 2. Auflage (1982), S. 578; US-PS 27 70 649).
Die Ausbeute befriedigt nicht völlig.
Die Synthese des Methocarbamol kann auch vorteilhaft nach dem folgenden Reaktionsschema durchgeführt werden:
Die Umsetzung gemäß Stufe 1 gelingt in guter Ausbeute, wenn I und II in eine wäßrige Alkalihydroxidlösung (Molverhältnis Alkalihydroxid/Guajakol ca. 1 : 1, Epichlorhydrin im Überschuß) unter Zugabe einer kleinen Menge Benzyltriethylammoniumchlorid reagieren. Durch fraktionierte Destillation bei vermindertem Druck kann der resultierende 2,3-Epoxypropyl-2-methoxyphenylether, Fp. 31-33°C, in guter Ausbeute erhalten werden.
Es wurde nun gefunden, daß bei der Umsetzung der so gewonnenen Verbindungen unter erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur in Gegenwart einer katalytischen Menge Dabco (1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan) mit CO₂, vorzugsweise in einer geringen Menge eines inerten Lösungsmittels, z. B. Toluol, das 4-[(o-Methoxyphenoxy)-methyl]-2-oxodioxolon in guter Ausbeute erhalten wird, wenn man einen CO₂-Druck von 4000-10 000 hPa und eine Temperatur von 110 bis 160°C, vorzugsweise 120 bis 140°C, anwendet. Die Reaktion verläuft relativ langsam. Nach Reaktion einer annähernd theoretischen Menge CO₂ wird die Umsetzung beendet.
Die Spaltung von 4-[(o-Methoxyphenoxy)-methyl]-2- oxodioxolon mit Ammoniak erfolgt ohne Zwischenisolierung bei Temperaturen unter 30°C, vorzugsweise unter 26°C, mit gasförmigem Ammoniak oder flüssigem Ammoniak in an sich bekannter Weise.
Beispiel a) 2,3-Epoxypropyl-2-methoxyphenylether
Eine Lösung von 200 g (5 mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser wird auf 10°C gekühlt. Im Verlauf von 10 Minuten wird eine Mischung von 1300 g (14 mol) Epichlorhydrin, 620,7 g (5 mol) Guajacol und 6,3 g (0,028 mol) Benzyltriethylammoniumchlorid zugegeben. Die Temperatur steigt auf 80°C an und wird anschließend eine Stunde lang auf 65°C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 100 ml Dichlormethan zugegeben und das ausgefallene Natriumchlorid abgesaugt. Man wäscht zweimal mit je 100 ml Dichlormethan und engt die organische Phase bei vermindertem Druck (25 hPa) und 70°C Badtemperatur ein. Das zurückbleibende orangefarbene Öl wird bei 3 hPa und 110°C fraktioniert, wobei 633,6 g (70,3%) der Titelverbindung, Fp. 31-33°C, erhalten werden.
b) 4-[(o-Methoxyphenoxy)methyl]-2-oxo-dioxolon und 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiol-1-carbamat
540,7 g (3 mol) der nach a) erhaltenen Verbindung und 3,4 g (0,03 mol) Dabco werden in 125 ml Xylol gelöst. Die Lösung wird 4 Stunden bei 130°C unter 6500 hPa CO₂-Druck gerührt und dann auf 24°C abgekühlt. Nach der Zugabe von 2012 ml Toluol wird die Mischung mit flüssigem Ammoniak versetzt, wobei die Titelverbindung beginnt auszukristallisieren. Nach einer Stunde werden 200 ml Isopropylalkohol zugefügt, der Kristallbrei bei 70°C gelöst und anschließend gekühlt. Die Titelverbindung wird abgesaugt, mit 300 ml Toluol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 674,8 g (93% d. Th.).

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2- propandiol-1-carbamat durch Umsetzung eines in 2,3-Position der Propylgruppe substituierten Propyl-2-methoxyphenylethers in einem inerten Lösungsmittel mit Kohlendioxid und Spaltung des erhaltenen 4-[(o-Methoxyphenoxy)-methyl]-2-oxo-dioxolons mit Ammoniak, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2,3-Epoxypropyl-o-methoxyphenylethers mit Kohlendioxid bei einem CO₂-Druck von 4000-10 000 hPa und einer Temperatur von 110-160°C und die Spaltung des 4-[(o-Methoxyphenoxy)-methyl]-2-oxo- dioxolons ohne Zwischenisolierung bei Temperaturen unter 30°C mit gasförmigen oder flüssigem Ammoniak durchführt.
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