CH460773A - Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-(3-Hydroxyphenyl)-i-phenacyl-piperidin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 3-(3-Hydroxyphe nyl)-1-phenacyl-piperidinen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden durch die folgende Formel wiedergegeben:
EMI1.1
worin R eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe und Rt eine niedere Alkylgruppe bedeuten. Diese Verbindungen können auch in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten 3-(3 -Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinde- rivate als Analgetika brauchbar sind. Beispielsweise besitzt 2, 3-Dimethyl-3- (3-hydroxyphenyl)- 1-phenacyl- piperidin-hydrochlorid eine mit Morphin vergleichbare analgetische Wirksamkeit. Die analgetische Wirksamkeit und die Toxizität bei Mäusen sind in Tabelle I angegeben, wo die Verbindung mit Morphin verglichen wird.
Tabelle I Analgetisehe Toxizität
Wirkung LDso ** EDso * (mglkg) (mig/kg) 2,3 -Dimethyl-3 -(3-hydroxy- phenyl)-l-phenacylpiperidin-hydrochlorid 1,51 > 800 Morphin 2,1 407 * Bereehnet aus der Reaktionszeit auf Sdhmerzen von
Gruppen von 10 Mäusen auf einer Heizplatte von 550 C.
** Berechnet aus der Sterblichkeit von Gruppen von 5
Mäusen während 24 Stunden nach der subkutanen Ver abreichung.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der obigen Formel I herges'tellt, indem man ein Phenacylhalogenid, z. B. Phenacylbromid oder Phenacylchlorid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Kaliumcarbonat, mit einem 3-(3-Methoxyphenyl)-piperidinderivat der Formel:
EMI1.2
worin R und Rt die obigen Bedeutungen besitzen, umsetzt, um die entsprechende N-Phenacylverbindung zu erhalten, und das Produkt mit einer Halogenwasserstoffsäure hydrolysiert.
Die Reaktion kann vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Methanol, Atha- nol, Propanol oder wässrige Mischungen davon, ausgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Das Kaliumcarbonat kann durch einen anderen Säureakzeptor, wie z. B. Natriumcarbonat, ein Alkalimetallbicarbonat, ein Alkalimetallhydroxyd oder eine organische Base, wie z. B. Pyridin, ersetzt werden. Ein Überschuss des Ausgangsamins kann ebenfalls für diesen Zweck verwendet werden. Danach kann der restliche Teil der Ausgangsverbindung aus dem Reaktionsgemisch in Form ihres N-Acetylderivates entfernt werden.
Die 3-(3-Methoxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinderivate, die mittels des oben erwähnten Verfahrens erhalten werden, werden dann mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, hydrolysiert, um durch Spaltung der ther- bindung die Endprodukte zu erhalten. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können mit nicht toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure oder Zitronensäure, Säureadditions salze bilden, Beispiele der durch die Formel II wiedergegebenen Ausgangspiperidinderivate sind: 2, 3-Dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin, 3-(3-Methoxyphe nyl)-2-methyl-3 -propyl-pip eridin und 3-Benzyl-3-(3 methoxyphenyl) -2-methyl-piperidin.
Sie können beispielsweise hergestellt werden, indem man 2-Benzyl- oder 2-nieder-ALkyl-2-(3-methoxy-phe- nyl)-acetonitrile hydrolysiert, um die entsprechende Carbonsäure zu erhalten, die Carbonsäure mit einem Alkyllithium umsetzt, um das entsprechende Keton zu erhalten, das Keton in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie z.B. Triton B , mit Acrylnitril umsetzt und das Additionsprodukt in Gegenwart von Raneynickel unter Druck reduziert, um den Piperidinkern zu bilden. Die folgenden Herstellungen A und B erläutern die Herstellung von 2,3-Dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin und 3 -Benzyl-3-(3 -methoxy-phe- nyl)-2-methyl-piperidin.
Herstellung A
50 g 2-(3-Methoxyphenyl)-propionitril wurden zu einem Gemisch von 33 cm3 Eisessig, 36 cm3 konzentrierter Schwefelsäure und 28 cm3 Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden lang bei 90 bis 1000 C gerührt und weitere 30 Minuten lang bei 1300 C am Rückfluss erhitzt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und das Öl, das sich abschied, wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit 10 O/o-iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erneut mit Äther extrahiert.
Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 45 g 2-(3-Methoxyphenyl)-propionsäure erhalten wurden (Siedepunkt 156 bis 157 C/2 mm Hg).
30 cmS einer Lösung in absolutem Äther, die 15 g des Produktes enthielt, wurden unter Rühren bei 0 bis 50 C über einen Zeitraum von 25 Minuten in 200 cm3 einer Lösung in absolutem Äther getropft, die 0,33 Mol Methyllithium enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur weitere 30 Minuten lang gerührt und in Eiswasser gegossen, das Ammoniumchlorid enthielt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 /o-iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um den Äther zu entfernen. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 14,2 g 3-(3-Methoxyphenyl)-butan-2-on in Form eines öligen Produktes erhalten wurden (Siedepunkt 135 bis 1400 C/15 mm Hg).
Zu 70 cm3 einer Lösung, die 15, 8 g des Produktes in Dioxan enthielt, wurden 1, 5 cm3 Triton B (40 0/o-ige wässrige Lösung von Benzyl-trimethyl-ammonium-hydroxyd) gegeben. 6,1 g Acrylnitril wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren zu dem Gemisch gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten lang bei 45 bis 50 C gerührt und abgekühlt. Das Dioxan wurde durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand wurde nach Zusatz von Wasser zu dem Rückstand mit Ather extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingedampft, um den Äther zu entfernen, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 16,6 g eines Öls, nämlich 4-Acetyl-4-(3-methoxymethyl)-n-valero-nitril, erhalten wurden (Siedepunkt 145 bis 1500 C/0,1 mm Hg). 15 g des Produktes und 15 cm3 Raneynickel wurden zu 80 cm3 Methanol gegeben, und das Gemisch wurde in einen Autoklaven gebracht.
In den Autoklaven wurde Wasserstoffgas eingeleitet, bis der Druck 90 kg/cm2 erreichte, und dann wurde der Autoklav 2 Stunden lang bei 120 bis 130"C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, um das Methanol zu entfernen Der Rückstand wurde nach Zusatz von Wasser zu dem Rückstand mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit 10 /o-iger Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, und das abgeschiedene Öl wurde mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, um den Äther zu entfernen.
Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 12,0 g eines farblosen Öls, nämlich 2,3 -Dimethyl-3-(3 -methoxyphenyl)-piperidin, erhalten wurden (Siedepunkt 138 bis 1400 C/4 mm Hg). Die Gaschromatographie des Produktes lieferte eine einzige Bande. Das Hydrochlorid wurde in Form von farblosen Prismen, die bei 226 bis 228 C schmelzen, nach Umkristallisation aus Äthanol erhalten.
Analyse für Ct4H2lNO HCl: Berechnet: C 65,74 H 8, 67 N 5, 48 Gefunden: C 65,84 H 8, 30 N 5, 42
Herstellung B 41 g 2-(3-Methoxyphenyl)-3 -phenyl-propionitril wurden zu einem Gemisch gegeben, das aus 30 cm3 Wasser, 42 cm3 Eisessig und 42 cm3 konzentrierter Schwefelsäure bestand, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Herstellung A behandelt. 37 g 2-(3-Methoxyphenyl)-3-phenylpropionsäure wurden erhalten (Siedepunkt 175 bis 185 C/0,4 mm Hg).
50 cm3 einer Lösung in absolutem Äther, die 37 g des Produktes enthielt, wurden bei 2 bis 3 C unter Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten in eine Lösung von 8,0 g Lithium und 82 g Methyljodid in 350 cm3 absolutem Äther getropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten lang bei 5 bis 100 C gerührt und wurde wie in Herstellung A behandelt Dadurch wurden 34,5 g 3-(3-Methoxyphenyl)-4-phenyl-butan-2-on erhalten (Siedepunkt 136 bis 137 C/0,3 mm Hg).
1,2 cm3 Triton B wurden zu 65 cm3 einer Lösung in Dioxan, die 20 g des Produktes enthielt, gegeben. 20 cm3 einer Lösung von 5 g Acrylnitril in Dioxan wurden bei 20 bis 36 C in das Gemisch getropft, und das Gemisch wurde 45 Minuten lang bei 400 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Herstellung A behandelt, und 18,6 g 4-Acetyl 4- (3 -methoxyphenyl) -5-phenyl-n-valeronitrll wurden erhalten Schmelzpunkt 119 bis 120"C). 17, 5 g des Produktes und 13 cm3 Raneynickel wurden zu 90 cm3 Methanol gegeben und 1 Stunde lang im Autoklaven auf 110 bis 120"C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Herstellung A beschrieben behandelt.
13 g 3-Benzyl-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-piperidin wurden erhalten. Das Perchlorat wurde in Form farbloser Nadeln, die bei 183 bis 185 C schmolzen, nach Umkristallisation aus Aceton-Äther erhalten.
Analyse für C20H26O5NCl: Berechnet: C 60,68 H 6, 62 N 3, 54 Gefunden: C 61,00 H 6, 54 N 3, 50
Beispiel 1
2,0 g 2,3-Dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin, 1,9 g Phenacylbromid und 2,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 40 cm3 Äthanol gelöst und 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Filtrieren wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, um den Äther zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, um den Äther zu entfernen.
Das zurückbleibende Öl wurde in das Hydrobromid übergeführt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch farblose Prismen von 2, 3-Dimethyl-3-(3-methoxyphe- nyl)-1-phenacyl-piperidin-hydrobromid erhalten wurden. Ausbeute: 2,0 g. Schmelzpunkt 199 bis 201 C.
Analyse für C22H27NO2 # HBr: Berechnet: C 63,15 H 6, 75 Gefunden: C 63,46 H 6, 58
1,2 g des Hydrobromides wurden mit 48 0/o-iger Bromwasserstoffsäure behandelt, wodurch farblose Nadeln von 2,3-Dimetjhyl-3-(3-hydroxyphenyl-1-phenacyl-piperidin-hydrobromid erhalten wurden. Ausbeute: 0,8 g. Schmelzpunkt 219 bis 221 C (umkristallisiert aus Äthanol).
Analyse für C2jH2SNC2 HBr: Berechnet: C 62,37 H 6, 48 Gefunden: C62,41 H6,21
Das Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt 224 bis 2280 C (aus Äthanol).
Beispiel 2
1,7 g 3-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-n-propylpiperidin wurden mit 1,6 g Phenacylbromid und 1,7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 30 cm3 Aceton gemischt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang am Rückfluss erhitzt, filtriert und eingedampft, um das Aceton zu entfernen. Der Rückstand wurde in Ather gelöst, mit Wasser gewaschen und mit 100 cm3 5 %-iger Salzsäure geschüttelt. Der Äther wurde aus dem Gemisch entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, und der Äther wurde durch Eindampfen entfernt. Eine kleine Menge Äther und Petroläther wurden nacheinander zu dem Rückstand gegeben, wodurch Kristalle von 3-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl- 1-phenacyl-3-n-propyl-piperidin erhalten wurden.
Aus beute:1,2 g. Schmelzpunkt 106 bis 114 C.
Durch Einengen der Mutterlauge wurden weitere 0,2 g des Produktes erhalten. Das Hydrochlorid wurde in Form von Nadeln, die bei 183 bis 1850 C schmelzen, nach Umkristallisation aus Aceton-Äthanol-Äther erhalten. Ausbeute: 1,5 g. Die gereinigten Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 188 bis 1900 C.
Analyse für C24H33O2NCl. 1/2H3O: Berechnet: C70,30 H8,11 N3,41 Gefunden: C 70,45 H 8, 21 N 3,37
1 g des Hydrochlorides wurde 30 Minuten lang mit 6 cm3 47 %-iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen der Lösungsmittel wurde der Rückstand mit Aceton behandelt, wodurch Nadeln von 3-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyll-phenacyl-3-n-propyl-piperidin erhalten wurden. Ausbeute: 1,07 g. Schmelzpunkt 235 bis 2370 C (umkristallisiert aus Aceton-Methanol-Ather). Das Hydrochlorid hatte den Schmelzpunkt 225 bis 2290 C. Ausbeute 0,9 g. Schmelzpunkt 219 bis 221 C. Ausbeute: 0,8 g (aus iSkthanol-Aceton).
Analyse für C23H30O2NCl: Berechnet: C 71,21 H 7, 80 N 3, 61 Gefunden: C71,16 H7,51 N3,68
Beispiel 3
2,2 g 3-Benzyl-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-piperidin wurden 10 Stunden lang mit 1,6 g Phenacylbromid und 2,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 cm3 Aceton am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, um das Aceton zu entfernen. Der Rückstand wurde in Ather gelöst, mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und der Äther wurde durch Eindampfen entfernt.
Das zurückbleibende Öl wurde in das Hydrochlorid übergeführt und auf Aceton-Äther umkristallisiert, wodurch farblose Nadeln von 3-Benzyl-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1-phenacyl-piperidin-hydrochlorid erhalten wurden. Schmelzpunkt 142 bis 144 C unter Zersetzung. Ausbeute 2,9 g.
Analyse für C28H32O2NCl # H2O: Berechnet: C71,85 H7,30 N2,99 Gefunden: C 71,66 H 7, 03 N 3,00
1,5 g des Hydrochlorides wurden mit 5 cm3 47 %-iger Bromwasserstoffsäure mittels eines ähnlichen Verfahrens wie des in Beispiel 1 beschriebenen hydrolysiert, wodurch 3-Benzyl-3-(3-hydroxyphenyl)-2- methyl-1-phenacyl-piperidin erhalten wurde. Das Hydrochlorid wurde in Form von Nadeln, die bei 182 bis 1840 C unter Zersetzung schmolzen, (umkristallisiert aus Aceton-Methanol) erhalten.
Claims (1)
- Analyse für C37H30O2HBr 1/2H2O: Berechnet: C 66,25 H 6, 38 N 2, 86 Gefunden: C 66,60 H 6, 14 N 2, 78 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen der Formel: EMI3.1 worin R eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe und R1 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI3.2 in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem Phenacylhalogenid umsetzt, um das entsprechende N-Phena cylderivat zu bilden, und das Derivat mit einer Halogenwasserstoffsäure hydrolysiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureakzeptor ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallbicarbonat, ein Alkalimetallhydroxyd oder eine organische Base verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyphenyl) -2,3- dimethyl - 1- phenacyl - piperidin, 3-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyl-3 -n-propyl-l-phenacyl- piperidin oder 3-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyl-3-ben zyi-1-phenacyl-pipendin herstellt.3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt.4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt.
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