DE1289049B - N-Substituierte 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbaethoxypiperidine, deren Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
N-Substituierte 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbaethoxypiperidine, deren Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft N-substituierte 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidine
der allgemeinen Formel I
HO
in der A einen geradkettigen Alkylen- oder Alkenylenrest, dessen Doppelbindung in Konjugation zum
Benzolkern steht und der 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe
bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese Verbindungen werden nach folgenden an sich bekannten Verfahren hergestellt:
Einführung des Restes
— R
in das 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidin
a) Durch Umsetzung von 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidin
mit einer Arylalkyl- bzw. Arylalkenylverbindung der allgemeinen Formel III nach folgendem Schema:
(H)
(III)
Hierbei kommen den Resten A und R die oben angegebenen Bedeutungen zu, X bedeutet ein Halogenatom
oder den Rest der Schwefelsäure
(— O — SO2 — OH)
einer Arylsulfonsäiire (■— O — SOa-Aryl) oder einer
Alkylsulfonsäiire (—O - SO^-Alkyl). Diese Umsetzung
wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer Base, wie beispielsweise
Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, und zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C
durchführt. Die Reaktionspartner können hierbei im Molverhältnis 1: 1 eingesetzt werden, vorzugsweise
wird jedoch die Arylalkyl- bzw. Arylalkenylverbindung der allgemeinen Formel III im Überschuß angewendet.
b) Umsetzung des 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidins mit einer Arylhydroxyalkylverbindung
der allgemeinen Formel IV zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V nach folgendem Schema:
^NH + X-(CH2),,- CH-
OH
(ID (IV)
N — (CH2),, — CH
OH
(V)
Hierbei kommen den Resten R und X die oben angegebenen Bedeutungen zu, η bedeutet die Zahl 2
oder 3. Diese Umsetzung kann unter denselben Bedingungen wie bei Verfahren a) beschrieben vorgenommen
werden. Anschließend wird aus dem so erhaltenen l-(Arylhydroxyalkyl)-piperidinderivat der
allgemeinen Formel V durch Wasserabspaltung das l-(AryIalkenyl)-piperidinderivat der allgemeinen F'ormel
I erhalten, das gegebenenfalls zu dem entsprechenden l-(Arylalkyl)-piperidinderivat hydriert werden
kann. Die Wasserabspaltung erfolgt in Gegenwart üblicher wasserabspaltender Mittel, vorteilhaft mit
starken Säuren, bei Temperaturen von O bis 120 C in Wasser oder organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise
Äthanol oder Aceton. Die Hydrierung kann beispielsweise katalytisch unter Verwendung
von Palladium als Katalysator durchgeführt werden, c) Umsetzung des 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidins
mit einer Aryloxoalkylverbindung der allgemeinen Formel VI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII nach folgendem Schema:
NH + X-(CH2),,-C
(II)
(VII)
Hierbei kommen den Resten X, R und /; die oben angegebenen Bedeutungen zu. Diese Umsetzung
kann unter denselben Bedingungen wie bei Verfahren a) beschrieben vorgenommen werden. Anschließend
wird das so erhaltene l-(Aryloxoalkyl)- <>5 piperidinderivat der allgemeinen Formel VII durch
Einwirkung ketonspezifischer Reduktionsmittel in das !-(Arylhydroxyalkyl)-piperidinderivat der allgemeinen
Formel V überführt. Diese Reduktion erfolgt vorteilhaft in alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer
Lösung unter Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel. Die Weiterverarbeitung zu
den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt wie bei Verfahren b) beschrieben,
d) Umsetzung des 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbälhoxypiperidins mit Formaldehyd und einer CH-
acideii Verbindung nach M a η η i c h. Dieses Verfahren
eignet sich nur zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen
Alkylen- oder Alkenylenrest mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
+ CH, — CO
NH + CH2O
(II)
(II)
(VIII)
Diese Umsetzung erfolgt mit einem Acetophenonderivat der allgemeinen Formel VIII oder einem
Phenylacetylenderivat der allgemeinen Formel IX nach folgendem Schema:
N — CH, — CH1 — C
(VID
(VID
+ CH ^ C
(IX)
CH,
(X)
Hierin kommt dem Rest R die oben angegebene Bedeutung zu.
Die Umsetzung nach M a η η i c h mit dem Acetophenonderivat der allgemeinen Formel VIII
wird vorteilhaft in saurer Lösung und in Gegenwart eines niedrigmolekularen Alkanols bei Temperaturen
zwischen 60 und 120 C durchgeführt. Bei der Mannich-Reaktion mit dem Phenylacetylenderivat
der allgemeinen Formel IX bewährt sich die Umsetzung in Form der freien Base unter Verwendung
von Dioxan als Lösungsmittel. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft
werden die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formeln VII' und X in Form ihrer Hydrochloride
isoliert.
Die Weiterverarbeitung des l-(Aryloxopropyl)-piperidinderivates der allgemeinen Formel VII' zu
den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt wie bei Verfahren c) beschrieben. Das l-(ArylpropinyO-piperidinderivat
der allgemeinen Formel X kann durch partielle oder vollständige Hydrierung, beispielsweise katalytisch unter Verwendung von
Palladiumkatalysatoren und Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff zu den Verbindungen
der allgemeinen Formel I, weiterverarbeitet werden. Vorteilhaft wird die partielle Hydrierung jedoch
unter Verwendung von vergifteten Katalysatoren (Lindlar-Katalysatoren) durchgeführt.
Gegebenenfalls können die so'erhaltenen Piperidinhydrohalogenide
in üblicher Weise in Säureadditionssalze mit anderen Anionen, beispielsweise in die
Sulfate, Methansulfonate und Tartrate, umgewandelt werden.
0.010 Mol Produkt A
4-Phenylbutylbromid
(2,34 g)
(2,34 g)
Cinnamylchlorid
(1,70 g)
(1,70 g)
Be
Reaktionszeit
Stunden
Stunden
40
1,25
1,25
spiel 4
a) l-[3-(4-Methoxyphenyl)-3-oxo-propyl-
4-(3'-hydiOxyphenyl)-4-earbüthoxypiperidin-
hydrochlorid
28,6 g 4-(3'-I Iydroxyphenyl)-4-earbälhoxypiperidinhydrochlorid
(0,10 Mol), 4,5 g Paraformaldehyd Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
l-(p-Methoxycinnamyl)-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidinhydrochlorid
2.86 g (0,010 Mol) 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidinhydrochlorid
werden in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid mit 2,02 g (0,011 Mol) p-Methoxycinnamylchlorid
und 2,1 g (0,025 Mol) Natriumbicarbonat unter Rühren 1.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 30 bis 50 ml Chloroform in
einen Scheidetrichter gespült. Die Chloroformlösung wird dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 bis 30 ml
Äthanol gelöst, mit 4,0 ml alkoholischer 2,5 n-Salzsäure angesäuert und die Lösung mit Äther bis zur
Trübung versetzt. Nach Stehen bei 0 C kristallisiert das Hydrochlorid der Base aus, das abgesaugt und
aus Alkohol—Äther umkristallisiert wird. Es werden
2.0 g (= 40,5"/i) der Theorie) l-(p-Methoxycinnamyl)-4-(3'-hydroxyphenyl)
- 4- carbäthoxypiperidinhydrochlorid vom F. = 226 C erhalten; Methansulfonat.
F. = 138 bis 140 C (Äthanol Äther).
Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Bei allen Ansätzen wurden
2.86 g (0,010 MoI) 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidinhydrochlorid
als Ausgangsmaterial eingesetzt (diese Verbindung ist in der folgenden Tabelle als Produkt A bezeichnet).
Ausbeute
2,0 g = 48%
2,5 g = 62%
Hydrochlorid
(Alkohol—Äther)
(Alkohol—Äther)
Hydrochlorid
(Alkohol—Äther)
(Alkohol—Äther)
219 bis 220
242
242
(0,15 Mol), 16,5 gp-Methoxyacetophenon (0,11 Mol), 0,65 ml konzentrierte Salzsäure und 70,0 ml Isopropanol
werden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach erneuter Zugabe von 3,0 g (0.10 Mol) Paraformaldehyd
wird die Mischung weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen und
5 6
Stehenlassen bei 0 C kristallisiert das 1 -[3-(4-Meth- 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidinhydro-
oxyphenyl) - 3 - oxo -propyl] -A- (3'- hydroxyphenyl)- chlorid, 2,67 g (0,11 Mol) p-Metlioxy-ß-biOmpropio-
4-carbäthoxypiperidinhydrochlorid aus, das abge- phenon und 2,1 g (0,015 Mol) Natriumcarbonat
saugt und mit Äthanol—Äther (1:1) und an- werden in 25 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dime-
schließend mit Äther allein gewaschen wird. Nach 5 thylformamid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
dem Trocknen werden 37 g (82,5% der Theorie) Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der
1 -[3-(4-Methoxyphenyl)-3-oxo-propyl]-4-(3'-hy- Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit Wasser
droxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidinhydrochlorid er- gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das
halten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in
einen Schmelzpunkt von 156 bis 158 C zeigt. io etwa 20 bis 30 ml Äthanol gelöst, mit 4,0 ml alko-
. r , , , ,-, holischer 2,5 η-Salzsäure angesäuert und die Lösung
b) l-[3-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxypropyl]- mit Äther bis zur Trübung verSetzt. Es werden so
4-(3'-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidin 35g (81()/() der Theorie) l-[3-(4-Methoxyphenyl)-
4.48 g (0,010 Mol) l-[3-(4-Methoxyphenyl)-3-oxo- 3-oxo-propyl]-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxy-
propyl]-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidin- 15 piperidinhydrochlorid erhalten, das nach Umkrislalli-
hydrochlorid werden in 20 ml Äthanol suspendiert sieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 156 bis
und unter Rühren langsam mit 8 ml 2,5 n-Natron- 158 C zeigt.
lauge (0,020 Mol) versetzt. Zu der klaren Lösung Diese Verbindung wird wie in den Beispielen 4 b)
werden 0,4 g 95%iges NaBFLi (0,010 Mol, Vierfaches und 4 c) beschrieben weiterverarbeitet.
der berechneten Menge) zugegeben und die Reak- 20
tionsmischung 2ll->
Stunden bei Zimmertemperatur Beispiel 6
X phenylM-carbäthoxypiperidinhydrochlorid
Hch ammoniakalischer Reaktion und 30 ml Wasser 25 2,86 g (0,010 Mol) 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbwird
die Reaktionslösung mit 30 ml Chloroform aus- äthoxypiperidinhydrochlorid, 2,37 g (0,011 Mol)
geschüttelt. Nach Abtrennen der Chloroformschicht 3 - Phenyl - 3 - hydroxy -1 - brompropan und 2,1g
wird die wäßrige Schicht noch einmal mit 15 ml (0,015 Mol) Natriumbicarbonat werden in 25 mi
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform- Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid
lösungen werden zweimal mit je 30 ml Wasser 30 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend
gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand
Abdampfen des Chloroforms wird das l-[3-(4-Meth- in Chloroform aufgenommen. Nach Waschen mit
oxyphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxyphenyl)- Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das
4-carbäthoxypiperidin erhallen, das ohne weitere Chloroform abdestilliert und der Rückstand in
Reinigung weiterverarbeitet wird. Aus Äthanol 35 wenig Äthanol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure
Petroläther umkristallisiert, zeigt es einen Schmelz- angesäuert und die Lösung mit Äther bis zur Trübung
punkt von 157 bis 160 C. versetzt. Nach längerem Stehen bei OC werden
. ,. . ,,,, j , lv so 3,0 g (74,5% der Theorie) l-(3-Phenyl-3-hydroxy-
c) l-(p-Methoxyc.nnamyl)-4-(3-hydroxyphenyl)- Propyl)-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidin-4-carbathoxypiperid.nhydrochlond
40 hydrochiorid erhalten, das nach Umkristallisieren
Die nach Beispiel 4 b) erhaltene Rohbase wird aus Äthanol—Äther bei 105 C schmilzt,
in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung mit 4 ml b) Durch Wasserabspaltung nach der im Bei-
in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung mit 4 ml b) Durch Wasserabspaltung nach der im Bei-
2.5 η-Salzsäure in Aceton angesäuert. Die Lösung spiel 4 c) beschriebenen Methode wird hieraus das
wird unter Rückfluß erhitzt, wobei sich alsbald die 1-Cinnamyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxyp-Methoxycinnamyl-Verbindung
als Hydrochiorid 45 piperidinhydrochlorid erhalten, das identisch ist mit abscheidet. Nach 24stündigem Stehen bei 0 C wird der im Beispiel 3 beschriebenen Verbindung,
abgesaugt und mit Aceton, anschließend mit Äther Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt
abgesaugt und mit Aceton, anschließend mit Äther Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt
gewaschen und getrocknet. Es werden so 4,1 g es sich um Analgetika mit morphinantagonistischer
(95% der Theorie) i-(p-Methoxycinnamyl)-4-(3'-hy- Wirkung, d. h. um Verbindungen, die bei Warmdroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidinhydroch!orid
er- 5° blütern als Analgetika eingesetzt werden können, halten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol — ohne Sucht hervorzurufen.
Äther einen Schmelzpunkt von 226 C zeigt. Bekanntlich erzeugen Morphin und andere starke
Äther einen Schmelzpunkt von 226 C zeigt. Bekanntlich erzeugen Morphin und andere starke
Durch Freisetzung der Base aus dem Hydrochiorid Narkotika bei regelmäßiger Anwendung Sucht,
und Ausschütteln mit Chloroform wird nach Ver- d. h.. der mit einer solchen Droge behandelte
dampfen des Lösungsmittels die Base erhalten, aus 55 Warmblüter verspürt einen physischen und psyder
durch Zugabe der berechneten Menge Methan- einsehen Zwang, zur Aufrechterhaltung seines Wohlsulfonsäure
in 20 ml Äthanol und Versetzen der befindens das Narkotikum in immer kürzeren
äthanolischen Lösung mit Äther bis zur Trübung zeillichen Abständen anzuwenden. Wird ihm das
das l-(p-Methoxycinnamyl)-4-(3'-hydroxyphenyl)- Mittel entzogen, reagiert er unter den Anzeichen
4-carbäthoxypiperidinmethansulfonat auskristalli- 60 von Abstinenzerscheinungen, wie Zittern. Krämpfen,
siert, das nach I 'inkristallisieren aus Äthanol—Äther Schweißausbrüchen usw.
einen Schmelzpunkt von 138 bis 140 C zeigt. Bei Analgetika mit morphinantagonistischer Wir-
. kling handelt es sich um Substanzen, die in der
Beispiel ? ^age sind, die Wirkungen des Morphins ganz oder
Das nach Beispiel 4 a) erhaltene l-[3-(4-Methoxy- ()5 teilweise aufzuheben und beispielsweise bei morphinphenyl)-3-oxo-propyl]-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-carb-
süchtigen Tieren (Tiere, die an Morphin gewöhnt äthoxypiperidinhydrochlorid kann auch auf folgen- wurden) solche Entziehungserscheinungen hervordem
Wege erhalten werden: 2.86g (0,010 Mol) zurufen. Da diese Substanzen jedoch eine eigene
analgetische Wirkung besitzen, können sie als Analgetika eingesetzt werden, wobei man an Hand
der nachgewiesenen morphinantagonistischen Wirkung darauf schließen kann, daß sie bei ihrer Anwendung
keine Sucht erzeugen.
Die analgetische Wirkung von Verbindungen, die am Tier eine morphinanlagonistische Wirkung
gezeigt haben, ist jedoch in Tierversuchen nur schwer oder gar nicht nachweisbar; sie zeigt sich oft erst
in der Klinik. In den USA sind zentralwirkende Analgetika entwickelt worden, die im Tierversuch
nur Morphinantagonismus zeigten und bei denen man keine Analgesie nachweisen konnte. Diese
Verbindungen erwiesen sich dann am Menschen überraschenderweise als stark analgetisch wirksam,
und da sie sich gleichzeitig am Tier als Morphinantagonisten erwiesen haben, ist bei ihrer Anwendung
mit einer Suchtgefahr nicht zu rechnen.
überdies geht die Lehrmeinung seit einigen Jahren dahin, daß Verbindungen, die besonders starke
morphinantagonistische Wirkung im Tierversuch und gleichzeitig starke analgetische Wirkung zeigen,
auch mit. starken psychotomimelischen (halluzinogenen) Nebenwirkungen behaftet sind, während
relativ schwache Morphinantagonisten bei Menschen meist stark analgetisch wirken und keine oder nur
geringe Nebenwirkungen besitzen (vgl. A. S. K e a t s und J. TeIf ort, »Drug Design«, Bd. 45, S. 162
bis 176 [1964]).
Vergleichsversuche
ninige eiiindungsgemäße Verbindungen wurden
mit dem aus der australischen Patentschrift 221 652 bekannten l-[;-(4'-Aminophenyl)-propyl]-4-(m-hydroxyphenyU-isonipecotinsäureäthylester
und dem aus »Moderne Arzneimittel«. 2. Auflage, S. 1235 und 1236 (1961). bekannten (- )-3-Hydroxy-N-allyl-morphinantartral
(Lorphan) hinsichtlich der analgetischen und morphinantagonistischen Wirkung verglichen.
Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt:
1. Prüfung auf analgetische Wirkung nach der
Methode der »heißen Platte«
Methode der »heißen Platte«
Hierbei werden Mäuse auf eine Metallplatte gesetzt, deren Temperatur konstant auf 50 C einreguliert
ist. Unvorbehandelte Tiere empfinden nach einigen Sekunden die Wärme als unangenehm;
sie lecken sich Vorder- und Hinterpfötchen oder versuchen, durch einen Sprung von der Platte zuj
entfliehen. Injiziert man den Tieren jedoch ein Analgetikum, so setzt die Schmerzreaktion später
ein. Diese Verlängerung der Reaktionszeit des Tieres auf den Schmerzreiz wird gemessen. Die
EDi(X) bedeutet die Substanzmenge in mg/kg, die
eine Verlängerung der Reaktionszeit um 100n/o
'2. Prüfung auf Morphinantagonismus
Die Mäuse erhalten eine Dosis von 15 mg/kg Morphin subkutan injiziert; dies ist diejenige Dosis,
bei der 5O0Ai der Tiere bei der Analgesiebestimmung
' nach H a ff η e r (Deutsche Medizinische Wochenschrift,
Bd. 54, S. 731 bis 733 [1929]) keinerlei Schmerzreaktion mehr zeigen (EDr>o). Injiziert man
nun zusätzlich einen Morphinantagonisten, so läßt sich die Morphinanalgesie abschwächen bzw. unterdrücken.
- ....
3. Prüfung der l oxizitat
Die LD.™ wurde nach der Methode von
G, Kärber (Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 162, S. 480 [1931]) an
weißen Mäusen bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Da die erste Vergleichssubstanz
sich analgetisch als unwirksam erwies, wurde l-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin als dritte
Vergleichssubstanz aufgenommen, um überhaupt eine Vergleichsmöglichkeit mit einem Analgetikum
zu schaffen.
| Verbindung | MV, | Morphinantagonistische Wirkung | 1-D50 S.C. | Therapeutischer Index | LD,,,: D |
| mg kg | mg'kg | LD50: ED100 | 4 | ||
| l-(p-Methoxycinnamyl)- | 2,1 | Nach Injektion von 50 mg/kg | > 800 | 381 | |
| 4-( 3 '-hydroxy phenyl)- | waren 50°/o der Tiere analgetisch | ||||
| 4-carbäthoxy- | Nach Injektion von 75 mg/kg | ||||
| piperidin · HCl. | waren 4ö"/o der Tiere analgetisch | ||||
| Nach Injektion von 100 mg/kg | |||||
| waren 20% der Tiere analgetisch | |||||
| Nach Injektion von 200 mg/kg | |||||
| waren 0"/o der Tiere analgetisch | 5,4 | ||||
| l-(4-Phenylbutyl)- | E D7j: 30 | Nach Injektion von 10 mg/kg | 270 | 9 | |
| 4-( 3 '-hydroxyphenyl )- | waren 50()/o der Tiere analgelisch | ||||
| 4-carbäthoxy- | Nach Injektion von 25 mg/kg | ||||
| piperidin · HCl | waren 30% der Tiere analgetisch | ||||
| Nach Injektion von 50 mg/kg | |||||
| waren 0% der Tiere analgetisch | 3,75 | ||||
| l-( innamyl-4-(3'-hydroxy- | 75 | Nach Injektion von 10 mg/kg | 375 | 5 | |
| phenyl)-4-carbäthoxy- | waren 50% der Tiere analgetisch | ||||
| piperidin · HCl | Nach Injektion von 25 mg/kg | ||||
| waren "10% der Tiere analgetisch | |||||
| Nach Injektion von 50 mg", kg | |||||
| waren 20% der Tiere analgetisch | |||||
| Nach Injektion \on 100 mg Iq; | |||||
| waren O"» der Tiere analytisch |
909 507/1559
Fortsetzung
10
Verbindung
l-[y-(4'-Aminophenyl)-propyl]-4-(m-hydroxyphenylHsonipecotinsäureäthylester
· HCl
Lorphan
l-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxypiperidin
Morphinantagonistische Wirkung
mg/kg
(bis 200)
7,8
(bis 100 mg/kg)
Nach Injektion von 30 y/kg waren 500/o derTiere analgetisch
Nach Injektion von 100 y/kg
Nach Injektion von 100 y/kg
waren 30% derTiere analgetisch
Nach Injektion von 200 y/kg
Nach Injektion von 200 y/kg
waren 0% derTiere analgetisch
Nach Injektion von 1 mg/kg
Nach Injektion von 1 mg/kg
waren 0% derTiere analgetisch 580
60*)
150
Therapeutischer Index LD50: D
19,3
*) Die LD5n des Lorphans konnte wegen der sehr schweren Löslichkeit der Verbindung nicht ermittelt werden. Laut Merck & Co. Index,
7. Ausgabe, S. 37 (1960), löst sich I g Lorphan in KK) ml Wasser. Einer Arbeit von Bräunlich und H ο fm a η in Arzneimittelforschung,
Bd. 12, S. 174 bis 177 (1962), konnte jedoch entnommen werden (vgl. S. 176, rechte Spalte unter IV), daß nach i.p. Gaben von insgesamt
60 mg. kg Lorphan alle Versuchstiere (Ratten) starben. Die LD50 wird also wahrscheinlich bereits bei einer wesentlich niedrigeren Dosierung
erreicht sein; um jedoch überhaupt einen Vergleich ziehen zu können, wurde im vorliegenden Fall zur Errechnung des therapeutischen
Index der Wert von 60 ms,kg als LD50 eingesetzt.
Claims (2)
1. N-substituierte 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidine
der allgemeinen Formel I
(D
35
40
in der A einen geradkettigen Alkylen- oder Alkenylenrest, dessen Doppelbindung in Konjugation
zum Benzolkern steht und der 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und R ein WasserstofFatom
oder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung N-substituierter 4-(3'- H ydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidine der
allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise den Rest
worin A und R die obengenannte Bedeutung haben, in das 4-(3'-HydroxyphenyI)-4-carbäthoxypiperidin
folgendermaßen einführt:
a) durch Umsetzung von 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidin mit einer Arylalkyl- bzw.
Arylalkenylverbindung der allgemeinen Formel III in der A und R die obengenannte Bedeutung
haben und X ein Halogenatom oder den Rest der Schwefelsäure, einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure
bedeutet, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer Base bei Temperaturen
zwischen 50 und 1501C;
b) durch Umsetzung von 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidin mit einer Arylhydroxyalkylverbindung
der allgemeinen Formel IV
X-(CH,),, CHOH
in der X und R die obengenannte Bedeutung haben und η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, in
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer Base bei Temperaturen zwischen 50 und
150 C, Wasserabspaltimg aus dem so erhaltenen !-(Arylhydroxyalkyl)-piperidin durch Einwirkung
starker Säuren bei Temperaturen von 0 bis 120"C zu dem entsprechenden l-(Arylalkenyl)-piperidin
und gegebenenfalls dessen Hydrierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I;
c) durch Umsetzung von 4-(3'-HydroxyphenyI)-4-carbäthoxypiperidin mit einer Aryloxoalkylverbindung
der allgemeinen Formel VI
X (CH2),, CO
R (VI)
> -R
(Π1)
in der X, R und // die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels
und einer Base bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C, Reduktion des so erhaltenen
!-(Aryloxoalkyl)-piperidins zu dem entsprechenden !-(Arylhydroxyalkyl)-piperidin, Wasserabspaltung
und gegebenenfalls Hydrierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Methode b), und schließlich'
d) durch Umsetzung des 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidins
mit Formaldehyd und
einem Acetophenon der allgemeinen Formel VIII
R (VIII)
oder einem Phenylacetylen der allgemeinen Formel IX
a—κ
(IX)
wobei der Rest R in beiden allgemeinen Formeln die obengenannte Bedeutung hat (nach
Mannich); Reduktion des l-(Aryloxopropyl)-piperidins
zum l-(Arylhydroxypropyl)-piperidin und dessen weitere Behandlung nach Methode c)
bzw. partielle oder vollständige Hydrierung des l-(Arylpropinyl)-piperidins zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel I.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB65714A DE1289049B (de) | 1962-01-30 | 1962-01-30 | N-Substituierte 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-carbaethoxypiperidine, deren Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US252565A US3242170A (en) | 1962-01-30 | 1963-01-21 | 1-(phenyl-hydrocarbyl)-4-hydroxy-phenyl-4-carbalkoxy-piperidines |
| FR922883A FR2797M (fr) | 1962-01-30 | 1963-01-28 | Nouveaux dérivés de pipéridine. |
| DK41863AA DK103077C (da) | 1962-01-30 | 1963-01-29 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxyphenyl-4-carbalkoxy-piperidinderivater eller syreadditionssalte deraf. |
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