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| Neue Phenothiazin-10-propionamidoxime und Verfahren zu ihrer |
| Heretellung |
| Die vorliegende Erfindung betrifft neue, inebenoridere in |
| Stellung 2 dea Phonothiazin-Ringe aubetituierte Phenothiazin- |
| 10-propiobamidoxime der allgemeinen Yormel I: |
| worin X ein Wasserstoff-9 Halogenatom oder eine niedrig-Alkyl-Te##- |
| niedrig-Cycloalk,yl-e niedrig-Alkoxy-q niedrieAlkylthlo-v |
| Acyl-Gruppe und In Porn den Itbylenketile bl ockierte
Acyl- |
| gruppepmyfluormethyl- oder Dinethtlaulfmoil * ppe bedeutetowo |
| gru |
| bei die niedrigen Alkyl- und Acylrente linear*oder vie».eigt |
| sein können und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenn'tor:ratome
aufwei-- |
| senp,.sowie deren Additionnealso mit Pharmaeutiaoh-vorträg- |
| liehen Säuren. Sie betrifft ebenfalls das Verfahren
zu ihrer |
| Herstellunge |
| Die Erfindung betrifft weiterhin phamaseutische Zunamen- |
| netzungen mit einem Gehalt der Verbindungen der - Pormel
I, |
| die besonders wegen ihren depressiven Effekte auf das Zentral- |
| nervensystem als neuroleptiache Mittel und/oder Mittel gegen |
| Parkinnonache Krankheit und als blutdruckneakande Mittel |
| brauchbar sind. |
| Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen geimäse vor- |
| liegender Erfindung besteht allgemein daring 4aso man in
ei-- |
| när ersten Stufe A die Phenothiazine der- Ylormel
11 mit>..Aotyl-- - |
| nitril.unter den Bedingungen . der CyanoRthylierung |
| umsetzt, als Zwisehenprodukt das entaproghende mennthiazin'- |
| 10-propionitril der Pormel III erhält und In einer 'zWeiten |
| Stufe B das ao gebildete Nitrilowiechenprodukt mi't Hydroxyl- |
| amin umsetzt, um als Endprodukt das Phonothlasin-10-propion- |
| amidoxim der Pormel I zu erhalten. Das &erkannte Verfahren
wird |
durch folgenden Reaktionesehema wiedergegeben
| CH2 OH OH NH2OH |
| stufe A Stufe B |
| x |
| H CH2 |
| 0112 |
| all |
| NXIZ |
| 9 x I |
| CH |
| 9 2 |
| CH2 |
| NH2 |
| '*k--N - OH |
worin
1 die vorstehenden Bedeutungen besitzt.
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In den beigefügten Zeichnungen sind verschiedene Formeln.
-
I bie Ylb angegeben" die verschiedene, nach dienem Verfahren eingesetzte
und erhaltene Verbindungen und Zwischenverbindungen erläutern.
| Die CY8nORthYliOrung in Stufe A wird vorzugs- |
| weise unter Rückflune mit einer Aarylnitrilm«ngeg die
bin |
| z= Zehnfachen der theoretischen Menge betragen kann#
in |
| Anwesenheit eines alkalischen Katalysators@ wie Triton,B |
| (Bez#zyl-trimethylamonium-b,ydroxyd) in methanoliecher Lösung |
| durohgeführti, |
| Die Überführung den Nitrils in das Midoxim gemäne Stufe
B |
| wird durchgeführt# Indem man vorzugsweise 1 Col Phonothiazin-- |
| ,.10.propionitril III mit 3 Mol Hydroxvlaming das ist
ein Über- |
| Eiehuag vo,# 200'%, In Alkohol unter Stickstoff während einigen |
| %quo quee dizaineaU |
| 10 Stunder)(, beispielsweise zwischen 30 und
70 Stunden, um-* |
| setzt-, |
| Man kann das erfindungegemäase Verfahren nach verschiedenen |
| Arbeitsweisen durchführen. So blockiert man# wenn der Subett-- |
| tuent'in 2-Stellung des Phenothiazinringe ein Acetylrest lIb |
| ist$ der In der Stufe A zu störenden Reaktionen mit
dem Acryl- |
| nitril Anlaso gibtp auf neue Weine gemäas vorliegender Erfin-- |
| .dung zunächst die Acylgruppe zu einer Xthylenketal-
(oder |
| Dioxoian)-Gruppe IVb mit Äthylenglykol in geeignetem Milieu, |
| unterwirft dann die so blockierte Verbindung der EinfUhrung |
| der Cyanäthylgruppe gemäne der voratehend.Sonannten Stufe
A, |
| wobei man dae'an der Aoetylgruppe in 2-Stellung blockierte |
| Phenothiazinpropionitril Vb erhält, das man mit Hydroxylamin |
gemänn der vorstehend genannten Stufe B umeetzt,
Man erhält
so das an der Aoetylgruppe in 2-Stellung blockierte Phenothiasinpropionamidoxim
VIbv das man mit NO1 unter echlieselicher Bildung den 2-Aoetyl-phenothiazin-10-propionamidoxims
Ib hydrolysiertg das eine neue erfindungegemässe Verbindung ist.
-
Wenn man die Hydrolyse der Verbindung Vb mit HO1 vor der Stu-
fe
B durchführt, da= erhält man 2-Aaetyl-phenothiazinpropionitril IlIbe das ebenfalls
eine neue erfindungegemäaae Verbindung ist" Bei-der Durchführung
des erfindungegemännen
Verfahrens kann man als eekundäres Produkt eine geringe Menge den Sulfoxyde der
Pormel
icollerang worin X wie vorstehend definiert ist.
| Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende ]Irfindungt |
| ohne ihre Amendung und ihren Rahmen zu beaobränken. In
die- |
| nen Beispielen sind die ßchmelzpunkte der beeti=ten Verbin- |
| dungen im Kotlerblook und ihre Infrarotepektren in Perkin- |
| M.mer-Spektrophotoneter gemessen* |
| 1>henoth-iazin-12=Mrgipi.onitril Wla |
| Man arbeitet gewäne der von N.1. Smith@
J4 Org. Chem. |
| 1129 (1950), beschriebenen Methode. |
| 20 « (091 Kol) Phenothiazin IIa werden unter starkem
Rührön |
| und bei einer bei 000 gehaltenen Temperatur mit der
theore- |
| tisch sehntaohen Menge Acrylnltril auspendiert. Die Reaktion |
| wird durch Einführung von 095 ml einer 40%igen metbanolischen |
| lösung von Benzyltrinethylammoniumhydroxyd (Triton B)
So- |
| startet» Man beobachtet eine Temperatursteigerung der Mischung* |
| Di-.e-Texperatur wird dann so geregeltg dase,mn während
1 1/2 |
| Stunden RUokfluns erhält* |
| Nach Entfernung den überschüssigen Aorylnitrile wird
das ge- |
| bildete Nitril aus Aooton kristallisierte |
| Parbloao Nadeln, P. 15900 |
| Ausbeutet 75 % |
| Intramtepektrums Nitrilb»de bei 2260 om71 |
| Dmiamlal 2' |
| 25p2 g (Oel X01) ]PhOmthiasin-ID-Propionitril Maj Verbin- |
| dung den Beispiele lg, werden in 300 al
absoluten Alkohol nus- |
| pendiert" Mm arbeitet in einer Glaeapparatur unter Stiok- |
| etoffatmoophäreg unter mechanischem RUhren und KUhlen,? |
| Zu der so erhaltenen Suspeneion fügt man bei Raumtemperatur |
| eine alkoholleahe 10aung von Hydroxylamin (NH2 - OB)#
herge- |
| stellt aus 21 g (093 Nol) Hydroxylaminhydrochlorid (das
sind |
| 200 % Überschuse) in 150 al abeolutem Alkohol
und aus 6,9 9 g |
| Natrium unter Entfernung des gebildeten Na01 vor der Einfüh- |
| rung der Rydroxylaminlösung in die Buspension den Nitrils Illa. |
| Nach der Zugabe der Hydroxylaminlösung wird die Temperatur |
| der Viechung 70 Stunden bei 500C gehalten* |
| Durch Konzentrieren der Renktionslösung erhält man das rohe |
| Amidoxim und reinigt es durch überfUhrung in das Hydrochlorid |
| vom P, 132-13400. |
| Die Amidoxim-]Nwe wird aus Chloroform kristallisiert. |
| l'arblöse Nadeln aus Iaetonf 7. 122o0 |
| Ausbeutez 65 % |
| duLize .£Z 015H15x31)8 (285936) |
| berechnet: 0 63913 H 5930 N 14972 0 5961 8
11*24 % |
| getundent 63909 5932 1496.2 5082 11914 |
| Infrarotepektrum; Banden bei 3460 em-1 |
| N-ON); 3360 cm |
| (N - H ... H);- 1660 oä-1 (-0 » X). |
| Bej.aj21ei-2 |
| ÄthZlehketal des 2-AoetZl-Phenothiazin-10-Mo2onitrils
Vb |
| und 2-Aoetyl-phenothiazin-10-]2ro12ionitril IIIb |
| a) Mm stellt zunächst gemäne der von Je Schmitt et coll.9 |
| Bull. Soa. Chim. Prance 11-129 1474 (1957)9 beschriebenen
Ar- |
| beitsweiae aus dem 2-Aoetyl-phenothiazin IIb das Äthylen,- |
| ketal des 2-Aoetyl-phenothiazine IVb her. |
| Die erhaltene Verbindung hat als rohe Pormel
016H,5N02s |
| (28505)9 P- 120'OCg, aus Methanol.gelbe Prismen. |
| b) Auf neue erfindungegemäsoe Weise führt mm bei der
unter |
| a) erhaltenen Verbind ung die Einführung der Cyanoäthylgruppe |
| durch: |
| 2895 g (091 Mol) Dioxolan IIb werden unter starkem Rühren
und |
| Uhlen auf OOC mit der 10-fachen theoretischen Menge
Acryl- |
| nitril auspendiert. Die Reaktion wird durch EintWirung von |
| 0,5-ml einer 40%Igen methanolinahen.lbaung von Benzyltrimethyl- |
| amonluzahydroxyd (Triton B) gestartet.-Die Reaktionamischung |
| wird l'I/2 Stunden unter Rffokflune gehalten. Nach Entfernung |
| den überschüseigen Acrylnitrils wird das gebildete Nitril durch |
| Kristallisieren aus Aoeton gereinigt, Parbloee KrIetalle |
| 7. 137-13800. |
| Anal#Lfig.Ig 019H1O2O2S (338e43) |
| berechnet: 0 67943 H 5136 N 8927 0 9,45 S 9947
% |
| gefunden: 67v38 5v46 8920 9960 9950 |
| Das so erhaltene Äthylenketal def3-2-Acetyl-Phenothiazin-10- |
| propionitrile Vb ist eine neue erfindungegemässe Verbindung. |
| Wenn mm die Athylenketaltorm durch Behandlung der Verbindung |
| Vb mit Ohlorwasserotoffnäure zerstört, erhält man-2-Aoetyl- |
| phenothiasin--10-propionitril IIIbl,,7. 94001, gelb-grunliche |
| Kristalle aus Eseigeäureäthylenter. |
| kaä,ynms c17H14N2 os (294938) |
| berechnet sg 69t36 ff 4979 N 9151 0 5943
3 10989 % |
| gefundens 69927 4,62 9942 5962 11901 |
| 12101plal A |
| 3398 g (091 Mol) den In Beispiel 3 erhaltenen
Ilthylenketals |
| von 2-Aootyl-phonothiardn-10-propionitril Vb worden
In |
| 300 al absolutem AUohol auspendiert. Xen arbeitet In
einer |
| ,Glanapparatur unter Sticketoffatmosphäre und unter mecheniaohen |
| Rühren und Kühlen. |
| Zu der so erhaltenen Suspension, fügt am bei Rmmmtemperatur |
| eine wie in Beispiel 2 hergestellte alkeholiaohe Lösung von |
| Hydroxylamin (NR2OH), wobei mm das gebildete Na01 vor
der |
| Einführung der Hydroxylminlt$eung In die Suapension
den Ni- |
| trils Vb entfernt. |
| Nach Zugabe der Hydroxylaminlösung wird die Mischung auf |
| 5090 gebracht und diese Temperatur,
50 Stunden beibehalten* |
| Durch Konzentrieren der Reaktionslösung erhält.man das Amid- |
| oxim in Porm den Athylenketale in 2-Stellung Vlb. |
| Xan zerstört die Athylenketalform durch Behandlung der
Vor- |
| bindung VIb mit Hgl. Xan erhält wo dan gewUnaohte Midoxim
lb |
| in Porm den Monohydroahloridei hollgelbe Mnotalle,
P. 20200 |
| (Zorn.) (Inopropanol). |
| Das Produkt 'in Porn der Bus wlxd -in Form orangegelber
Prismen |
| erhalten# 7. 17400 (Aoeton); Ausbeutei 48 |
| Awanet c17H17N3023 (32705) |
| berechnetz 0 -62937 ff 51,23 X 12u83' 0 9w77 3 9t,77
% |
| gefundent 62029 5,40 12973 .9960 9j65 |
| Infrarotspektrum: Benden bei 3460 eW" (N -
OH); 3320 und |
| 1 --1 |
| 3160 odm (N - H **OH); 1660 cm (-0
= N). |
| Man isoliert in dieser Arbeitentute als sekundären Produkt |
| ,ebenfalls etwa 5 % den S-Oxyde von 2-Aoetyl-phenothiazin-10- |
| propioneaidoxim VIIb. |
| Analyees 017H17N 3 0 3 0 |
| berechnetz 0 59946 H 499 0 13v97 N 12923 S
9931 % |
| gefundenz 59933 4,.87 14911 12909 9941 |
| LeisEiel 6 |
| 2-Chlo£:Menothiazin-10-iprögonitril IIIe- |
| Diese Verbindung stellt man, ausgehend von 2-Ohlor-phenothia- |
| zin Mop gemäea der In dem US-Patent 2 919 271 beschriebenen |
| Arbeitsweise her. Die Arbeitsweise ist ganz identisch mit der |
| Herstellung des Nitrils in Bei epie'l 1" |
| Mio erhaltene Verbindung besitzt einen Schkelzpunkt von |
| .elepla, 7 |
| Io |
| 3199 g (091 Mol) den Nitrils von Beispiel
6 Mo worden |
| in 300 ml absoluten Alkohol a»pendiert« Xen.arbeitet
in |
| einer Glasapperatur unter Stickstoffatmosphäre und unter |
| mechanischem RUhren und Kühlim, |
| Zu der so erhaltenen Buspension fUgt mm bei Rmmtemperatur |
| eine alkohollsohe lönung von Hydroxylamix (NH.OS), die wie |
| In Belepie12 hergestellt wurde und bei der das gebildete |
| Na01 vor der IginfUhrung der Hydroxylaminlösurg In die
Sue- |
| pension den Nitrile Mo entfemt wurde. |
| Nach Zugabe der Hydroxyleain1.Baung wird die Mischung'auf |
| 5A gebracht und diese Temperatur 70-Stunden beibehalten. |
| Durch Konzentrieren der Renktionslöaung erhält am das
rohe |
| Midozing das mm durch ÜberfUhrung in das Nydrochlorid
rei- |
| nigt, IP. 140-14200. |
| Die Amidoxim-Base wird aus Aaeton kristallinterte |
| ]Farblose Prismen 7, 1360C |
| Ausbeutet 55 % |
| beriiobäe*$ 0 56v33 X 49,41 W-131,13 0 5900 S lopoo
Cillgio % |
| getundenfe, 56,16 4962 13931 5911 9r84
10996 |
| Das Infrarotspektrum der Verbindung ist in der beigefügten |
| Zeichnung wiedergegeben. Man beobachtet Banden bei '3460
omm' |
| (N - OH); 3350 0271 (N - H ;.. H);
1660 cm71 (-0 m N). |
| Beimpatl 8 |
| 2-Nelh2M-,phenothiazin-10=Mrovionitril IIId |
| Diese Verbindung stellt manp ausgehend von 2-Methoxy-pheno- |
| thiasin IN gemäse der in dem US-Patent 2 919 271 beschrie- |
| benen Arbeitsweise her. Die Arbeitsweise ist ganz identisch |
| mit der Herstellung den Nitrils in Beispiel 1. |
| Die erhaltene Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von |
| 13100 (Aoeton). |
| amiegtel 9 |
| 2-MetboM=j&enothiasin-10-pro'vionmidozim Id |
| 2892 g (091 Mol) den Nitrile von Beispiel
8 IIM werden in |
| 300 ml absolutem Alkohol.auspendiert» Km arbeitet in
einer |
| Glanapparstur unter Stickstoftatmoophäre und unter mecheni- |
| echem Rühren und Kühlen. |
| zu- der ob erhaltenen Bu%»naion fügt mm bei Raumtemperatur |
| eine alkoholische lötiung von Nydroxylmln (IN20H)p
die wie |
| In Beispiel 2 hergestellt wurde und bei der das gebildete |
| Na01 vor der Einführung der Hydroxwlaminlöoung in die Bus- |
| pension den Nitrile Md entfernt wurde. |
| Nach Zugabe der Hydroxylaminlönung wird dle Machung
auf |
| 50 0 gebracht und diese Temperatur 30 Stunden
beibehalten. |
| -Du:iah Konzentrieren der Reaktionslösung erhält
mm das rohe. |
| Amidoximp das man durch ÜberfUhrung in das Hydrochlorid rei- |
| nigt, |
| Die kddoxi»-Bane wird aus Äther krietalliniert; |
| farblose Prinzen; 7. 118-120 0 0; Ausbeutet
70 |
| Ma:rus a16H17'g302s (315934) |
| berechnet: 0 60,94 H 5943 N 13932 0 10914
S 10v14 % |
| gefundens 60988 5955 13920 10931 9995 |
| Intrarotopektrum: Banden bei 3450 Od'i (19 - 011); 3360
und |
| 3200 oa71 (x - N ... H); 1660 cm71
(_C M )0* |
| phßeam12siecher -zeit |
| Es wurde eine besondere Untersuchung der vier
Phonothiazizi- |
| propionamidoxiine-den Beispiele 2 ( 2 - X den
Beiapiels 4 |
| (2 # COCH, des Beispiele 7 2
- 01 und des Beispiele 9 |
| (2 - OCH3) der vorliegenden Erfindung durchge M rt.
Die Unter- |
| auchung-naeht die paychotropen und Antihiatamin-Eigenschatten,» |
| die analgetiochen, kardiovankulären und antihypertensiven |
| Eigenschaften offensichtlich. |
| Verwendete Methoden |
| Die Produkte werden auf intravenbaer Weg(I.V.) an Mäuse mit |
| einem GewIcht von etwa 20 g verabreichti ausgenommen
bei der |
| Untersuchung der kataleptigenen Aktivität bei der Ratte, wo |
| intraperitoneale Verabreichung erfolgte. |
| Die Produkte wurden in physiologischer löaung durch das Mini- |
| mum an Zitronensäure oder In Chlorwasserstoffsäure löslich |
| gemacht, wobei die erhaltenen lösungen einen pH-1.Yert zwischen |
| 2 und 3 aufweisen. |
| Entsprechende Mengen an Chlorwasserstoff- oder Zitronensäure |
| werden zu physiologieoher*gegebgn" um die den Kontrollmäusen |
| Injizierten sauren Lösungen zu liefern. |
| Zn-tereu£Lw.Z den Lerhalt£a |
| Die Verbindungen worden Gruppen von 3 Zäunen injiziertio
wobei |
| die verwendeten Dosen fortschreitend 2- oder 3-fach variiert |
| wurden (5, 109 309 609 100 mg/kg Körpergewicht),
Die Unter- |
| auohung ermöglicht einerseits die Beurteilung der Reaktion |
| der Tiereg indem mm systematisch 26 Eigenschaften prüft,
die |
| möglichst objektiv gemäso der untersuchten Reaktion von
0 bis 8 |
| oder von 4 bin 8 eingestuft sind" und andererseits die
an- |
| nähernde Beatimmung der DM 50. |
| Die Dosen" bei denen ein gegebener Effekt erscheintg werden |
| notiert (beispielsweise t 0 bei 309,4bei 60, +
bei 30-... etco)t |
| Die Ergebnisse eind folgende. |
| Die Toxizität der Verbindungen ist befriedigend. |
| Die DI 50 der Verbindungen der Beispiele 2, 4 und
7 beträgt |
| etwa 80 mg/kg-, die Verbindung des Beispiele
9 ist weniger |
| to±isch, seine DL 50 liegt oberhalb 100 mg/kg, |
| Das Verhalten der Tiere wird mit den 4 Derivaten sehr verändert; |
| die Wirkung zeigt sich bei 1/3.der DL 50 bei den Verbindungen |
| der Beispiele 2 und 4; bei den Verbindungen der Beispiele
7 |
| und 9 ist nie bereite bei 1/10 oder weniger der
DL 50 deutliche |
| Mm stellt eine Verringerung der epontwen Aktivität»
der |
| Ataxie (gespreizte Pfoten)v eine Verringerung des abdominalen |
| Tonung eine Verringerung der Anklemmerkraft, eine Ptone der |
| Afflenlider und eine Beseitigung des Aurikulärreflozen
fest. |
| Darüber hinaus erfolgt bei der Verbindung den Beispiele 4 |
| in erhöhten Dosen Katalepsie und Passivität. |
| Malen*-T2ste (Teale de trif Zu |
| Die Versuche werden ohne Ausnahme bei Gruppenvon
10 männlichen |
| Ratten durohgefUhrt, wobei die injizierten Dosen mehr
oder |
| weniger grosse Bruchteile der DI 50 darstellen. |
| Die Resultate sind ausgedelekt durch den rrozenteatz an Tiereng |
| die in Abhängigkeit von der Zeit reagieren, Sie werden wie |
| folgt eingentuftz |
| o m zeigt keine Reaktion |
| + m zeigt zweifelhafte Reaktion |
| + m zeigt positive Reaktion |
| Die durchgefUhrten Vereuche sind folgende: |
| a) Rota-Rod- oder Drehatab-Test, angeregt von GRO;;S- |
| (TRIPOD W Poyohotropie Druge. Milant Bleevier
19579 |
| 136 und TRIPOD (J)9.9TUD-PR (A), MEIr"R (R) Arch.
int. :Pharma- |
| oodyn, 19579 1129 319). |
| Kam"-Test, beaohrieben von BOISSIMt st oollo Modioina, |
| Rjq»r,9 19609 Bund 39 irr, 1, aig |
| 0) Zieh-Test# beschrieben von ilMoU und goMtyoj;313R
j. alin. |
| Mcp* Zoyohopath 1956, 179 25.37, |
| ,d) Potenzierung der Aktivität von Barbituraten, wobei
als |
| Barbitumt Neadonal oder Phenthiobarbital verwendet wird, |
| das auf intraperitonealem Weg (I.IP.) in Dosen zwischen
40 |
| und 50 »&/kg InJiziert wird, |
| 0) Potensierung oder Antagonismus gegenUber gardiasolwirkun- |
| 30 bis 45 Minuten npoh der Verabreichung den
untersuchten |
| Produkte wird Gardiazol auf intravondnem Weg (I.V.)
in einer |
| nicht tödlichen Dosis (30 bis 45 mg/kg).'NGi,. Untersuchung
der |
| Potehnierung oder In einer tödlichen Dosis nahe 100
% (60 mg/kg)v |
| wenn mm eine antagonistieche *irkung aufzeigen will, verab- |
| reicht. |
| Zusann ngefaest weisen die vier untersuchten Derivate eine |
| deutliche Aktivität bei den Rota-Rod-, Zieh- und Imin Tante |
| auf. Sie potenzieren mehr oder weniger stark die Wirkung von |
| Pentothal. ledig'lioh die Verbindung den Beispiele
9 antagoni- |
siert Cardiasol,
In aobwacher Weise* Die Verbindungen der
Beispiele 4 und
9 weinen eine interessante Wirkung auf die Potensierung der
Narkose auf, zumätzliche a) Aktographie Die Xethode besteht daring die Anzahl von
Durchgängen eines Tieres unter zwei senkrechten Lichtetrahlen zu registrieren. Isolierte
Mäuse oder Gruppen von zwei Muaen werden in Aktivitätekäfige vom
Typ DE'73
(photoelektrische Akti meter ArEIM) nach I.V.-Injizierung der untersuchten Produkte
eingeführt.
x= miset die Aktivität nach
5 Minuten,
10 Rinuten
und
15 Minuten. Kan drUokt die Resultate in dem Prozentsatz der Steigerung
oder der Verringerung der Aktivität gegenüber den Kontrollproben aus.
-
Die Verbindungen der Beispiele 7 und 9 bewirken eine
Aktivitäteverringerungt besonders deutlich bei Verbindungen des Beispiele
7. Dagegen steigert die Verbindung des Beispiele 4 bei der verwendeten Dosis
die Aktivität verhältnismäaeig bescheiden,
b) Antiamphetaminaktivität
oder Potenzlerung den
Diese Aktivitäten worden durch Aktographie bestimt.
Mäuse erbalten auf eubkutanen Weg D-Amphetaaintartrat in einer Dosis von
10 w«/kg. Zu gleicher Zeit verabreioht man auf intravenönem Weg den
behandelten Tieren das untersuchte Präparat oder den Kontrolltieren das laaungelnittel,-Die
Aktivität der Mäuse
wird mit dem Aktineter nach 5 Minuten,
10 Minuten, 15 Minuten gemessen, wobei die Injektion 15 oder
30 Minuten vor der Zeit 0 der Messung erfolgt ist.
-
Xan drUckt die Resultate als Prozentsatz der Steigerung oder VerringerÜng
der Aktivität gegenüber den Kontrollproben aus. Mm beobachtet, dane die Antiamphetaminwirkung
bei den'Verbindungen der Beispiele 49 7 und 9 positiv Ist und dasa
sie bei der Verbindung des'Beiapiels 4 sehr deutlich ist.
-
o) Probe der Lochplatte J.R. BOISUER und P. SI1I0N9 Arch. int. Pharmacodynv
1964, 147, Nr. 3-4, Seite 372.
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Die untersuchten Verbindungen der Beispiele 4t, 7 und
9 weinen bei den Loobplattentent eine deutliche Aktivität auf.
d)
Kataleiptigene AMI:vität 4T,R. BOISSUR und 29 BLION9 Therapie 1963, IVIII9
1257-1277. Die vier Produkte wurden auf intraperitonealem Weg in drei verschiedenen
Dosen verabreichtt 20 mg/kgo 40 mg/kgo- 60 mg/kg. Sie riefen kein Natalepeie-]Phänomen
hervor, sondern lediglich mehr oder weniger ausgeprägte Ataxie, Zwei mit Tementil
(Prochlorpreme in) In einer Dosis von 20 W kg behandelte Kontrolltiere
wurden schnell kataleptineb.
-
Ein* Zunamentaanung der Untersuchungen der piByihotropen gi-.genschaften
ergibtg daes die untersuchten vier Derivate als. Deprebeoren den Zentralnervensynteme
zu gelten haben, wie das Verhalten anzeigt, Die annähernde DI 50 liegt etwa
bei 80 mg/kgp jedoch liegt die DI 50 der Verbindung des Beispiele
9 oberhalb-100 ng/kg.
-
Die Rota-Rod-p Kamin- und Zieh-Tests zeigeng daso diese Derivat«
an Reuroleptika herenkommeng was noch durch ihre potenzierende Aktivität
bei Barbituraten, die Verringerung der spontanon Aktivität (Lochplattententg Aktographie),
den Antagonismm gegenüber Amphotwin und einen geringen Antagonismus den Pantet-kasole
bei bestimmten Verbindungen bestätigt wird, Die-
se Verbindungen sind jedoch
bei den verwendeten Dosen nicht kataleptigen.
| un2buaemagehm 2a tr |
| i»i Isolierte» aatt«-Zwölftimerdwmi mm arbeitet in |
| einer Vome von 10 ml. |
| Die verbindungen der Beispiele 29 7 und 9 wurden untersucht, |
| Mio charakteristische Kontraktur-Aktivit4t ist bei'der
Vor- |
| bindung den Beispiele 2 0, existiert jedoch bei
den beiden |
| anderen untersuchten Verbindungen, Demgegenüber Uben
die drei |
| Produkte eine antagonistisohe Aktivität gegenüber Acotyl- |
| oholin-Stfakten aus. |
| ktivitb_bel inolie |
| -ajd oWisch |
| äne£Iua&MZ der ren |
| &Ate -. --ZAM |
| Das verwendete Organ ist die von der Ratte Isolierte Samen- |
| bl«eg die in Looke-Unger-Plüseigkeit von 380
lebendig ge- |
| halten wurde. Die Kontraktur den Organs wird durch Adr
enalin |
| (lanung von 10 hervorgerufeng das alle
6 Minuten 40 Bekun- |
| den lang damit In Berührung gebracht wird, Xan untersucht die |
| durch die zu testenden ]Produkte hervorgerufene Inhibierung |
| auf di ene Kontraktur. |
| Zwei Verbindungen (Beispiel 9'und 7) besitzen eine nicht
vor- |
| naohläneigbare adrenolytioche Aktivität (Inhibierung von |
20 bis
80 %) bei Konzeatrationen zwischen
5 10 -7
und
5 0 10-8 Die Effekte der Verbindung
den Beispiele
4 sind
bei 10-6 #fenig klar. Irac& 'fanehen verschwindet die adrenolytische Aktivität
nicht, sondern sie intenalviert sich. Die adrenolytische Aktivität dieser Substanzen
ist also andauernd. Untersuchung-der Antihistaainaktivitäte. bei Meerschweinchen-Krumadarn;
mm arbeitet In einer Wanne von
10 ml.
-
Die naohstehende Tabelle fasat die Produktkonzentrationen zuaamm die
50 % der Nistaminettekte inhibleren,
| Verbindung den nugentrationg die 50 % der |
| Beispiele Higtmineffgkte inhibiert |
| 2 5 - jr8 bis 2 » 10-7 |
| 4 5 - 10-6 bis 10-5 |
| 7 Cr6 bis 2 - IC-6 |
| 9 5 0 10-7 bis 10-6 |
Die Verbindung den Beispiele 2 besitzt also eine interessante Antihistaminaktivität"
während die drei anderen Produkte weni-&er aktiv sind. Un#'"ersuchUM der Antiparkinson-Aktivität
durch den Tremorin-Tent Kan arbeitet mit Gruppen von
5 )Mug«" Indem
man versucht, aehr objektiv zu seing beatimmt Man die Verringerung einerseite
des
Tremore und anderereeite der Speichelebeonderung und deti-Tränenfluseea, wie sie
durch Tremorin (1,4-Dipyrrolidino-2-butin) hervorgerufen werden Die Produkte wurden
auf Intravenösem Weg verabreicht, und zwar
30 blinuten vor der introperitonealen
Injektion des Tremorins in einer Dosis von
30 mg/kgr Man beatimmt einerseits
die Zeit des Auftretens der Symptome@ andererseits mit Hilfe einer Bewertung durch
Kreuzog die Intensität den Tremorn und der Speichel-
und Augennekretionen.
Die Verbindungen der Beispiele 4 und
9 verschaffen,einen bestimmten Schutzeffekt.
-
Untersuchung- der- analgetiechen Aktivliät Sie wurde bei Mäusen
gemäus den Test mit Phenyle.binan von SIEGMUND (Proe. Soe. Exp. Biol. ged.
1957, Seite 729)
und gemäne dem Helzplattentent von JAGOB und BILOZOVSKI
(Arch* Irrt. Pherreaodyn, 1961, 131, Seite 296) bestimmt. Test mit
Phenylebinons Bei den vier untersuchten Produkten ist der Schutz praktisch vollständig
bei Dosen von 20 und 5 mg/kg 1.V, Er verschwindet
fast
völlig bei einer Dosis von 2 mg/kg, mit Ausnahme der Verbindung den Beispiele
7, die eich diesbezüglich als die aktivste der vier Produkte erweist.
Bei dieser Dosis von 2 mg/kg verschaffen die bereite bekannten Phenothiazinderivate
Plegiellg Nozinen und Largaotil noch einen völligen Schutz gegen Schmerz" während
Phenergan bei dieser Dosis bereite nicht mehr aktiver ist und Morphin noch eine
maximale Aktivität besitzt,# Reigplattentestz Die bei diesem Test recht bescheidene
Aktivität wird bei einer Dosis von 5 mglkg I.,V# bei den Verbindungen der
Beispiele 7 und 9 sehr bedeutend, bleibt jedoch bei der Verbindung
den Beispiele 2 verhältniemganig wenig intensiv" Die maximale Wirkung der Verbindung
des Beiepiele 7 tritt später aufg scheint jedoch schnell abzunehmen, während
die etwas weniger starke Aktivität der Verbindung des Beispiels 4 viel langnamer
abflaut -
Untersuchung der kardiovatikulären Aktivität
beim
betäubten normoteneiven flund Die Wirkung wurde bei dem mit einer Dosis
von 100 mg/kg Ohloraloee betäubten Hund untersucht. Man miast den Arteriendruck
#
daa E.K#G. und den NierenVolunen oder*die Atmung, Man regintriert
die auf die naobetehen» den Stioxilierung6ii folgenden Reaktionent Okklunion
der H81 seeblegeder wäbrend 10 Sekunden Druck auf die Augäpfel während 20
Sekunden Stimulierung des zentralen Nervue vogue während 10 Sekunden durch
rechteckige Signale (Breite 5 m Sekunde, Prequent 50/Sekundeg Spannung 20
Volt) Stimulierung des peripheren Nervue vegua.durch dieselben Signale (Spannung
20 Volt, Dauer 3 Sekunden) Injektion von Adrenalins 2 bis 5 pg/kg
Injektion von Noradrenalins 2 bin 295 pgAg Injektion von Aoetyleholins
10 jug/kg Injektion von Serotonins 20 bis 30)Udkg Diene Versuche werden
noch Intravenöseit Injektion der untersuchten Produkte aufgenommen, Man verzeichnet
ebenfalls die
Reaktionen, die der Verabreichung der Verbindung folgen. Jeden
der drei untersuchten Produkte (Verbindungen der Beispiele 4# 7 und
9) wurde nur bei einen einzigen Hund untersucht* Zur Untersuchung wurde eine
Donie von 2 mgflkg aungewählt
# wobei diese Doain einige Male während
där Dauer der Untersuchung eingesteüt wurde,% Die Ergebnisse dieser Untersuchungen
waren folgendet Bei den drei Verbindungen wurd den Blektrokardiogram nach
einer Injektion von 2 mglkg nicht geetört. Die Teneionewirkungen des Adrenaline
und den Noradrenaline wurden leicht abgeschwächt.
-
Bei der Verbindung den Beispiels 4 und der des Beispiele
9
wurde im Moment der Injektion eine leichte vorübergehende Hypotennion festgestellt,
Aus den gesamten Untersuchungen ergibt nicht deas die Verbindung des Beispiele 4
eine bestimmte periphere eympathikolytische Aktivität und jene des Beiepiels
9 eine leichte periphere eympathlkolytische Aktivität mit einer geringen
zentralen Komponente aufweiat.
-
Unterauchu#g der-autibypprtenstven Aktivität
bei der Ratte
bei Renalbypertennion mit Kollodium Um hypertoniech4 Ratten zu
erhalten, verwendet man die X*-thode von Page 2.W.9 VATTON ff.8- und OODER
2. (Awerican J. Obstetr. Gynecol. 19419 Q4lg Seite 53) zur Schaffung
einer
Perinephritie mit Kollodium.
-
Die Verbindungen der Beispiele 2v 7 und 9 wurden auf
oralem Weg in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht, und zwar auspendiert
in einer Lösung von 5 % gummtarableum In der physiologischen Lösung, Die
Verbindung den Beispiele 4 wurde ebenfalle in Porm der Suspeneion vernbreichtg jedoch
auf intraperitonealem Weg, Man verwendete drei Gruppen zu 5 Rattenz eine
Gruppe von hypertoniechen Kantrollratteng eine Gruppeg die aubkutan ein Antihypertensionnmittelg
5 mg/kg Guanethidin, erhielt, eine Gruppeg die das zu untersuchende
P.rodukt in einer Dosie erhielt@ die meistens 1/10 der bei der Maus Intravenös
erhaltenen DL50 darstellte. Zur Erleichterung der Vergleiche eind die Reaultete
auf
folgende Weise ausgedrücktz Zunächst berechnet man bei 5 Hatten
das Mittel der mittleren und maximalen Drucke bei jeder Vereuchereibeg dann bringt
man die Anfangedrucke auf einen gemeinsamen Wert
und korrigiert
die in der Zeit danach beobachteten Änderungen. Die Nrgebnieee sind in der beigefUgten
Tabelle wiedergegeben. Schlieaalich9 als dritteng berücksichtigt mang daso
der Druck der Kontrolltiere während der ganzen Untersuchung konstant und gleich
100 % bleibt und man berechnet noch der Behandlung die Änderungen in Prozent
in Abhängigkeit von der Zeit, was die Durchführung eines Gesamtvergleiche bezüglich
der Aktivität der untersuchten Produkte em8glicht, Wenn man als Wirkungsbeginn
eine Verringerung den mittleren oder maximalen Druckc von mindentenn 10 "fi
annimmt, stellt man* fest$ daes die Verbindung des Beispiele 7 Inaktiv ist,
die Verbindung des Beispiels 9 kein Interesse benitz;" da nie geringe und
vor allem inkonstante Druckzenkungen grgibtp dann die Verbindung den Beiepiele 4
eine verhältniumfiseig deutliche aber kurze Drucksenkung erzeugt, daan die Verbindung
dee Beinpielo 2 rine mit der vorntehenden Verbindung identische Aktivität beeitzt,
danz jedoch Itter der mittlere und mar.Iniale Druck mehr fortschreitend ilikuder
annteigeng
wobei naob 24 Stunden noch eine leichte Aktivität anbalt.
-
AllgemeineRrgebnisse der phersekolWeaben UnterW9bung Die vier
untereuchten Derivate erweisen nieb als Depreneoren den Zentralnervonsystene. Sie
kommen an Neuroleptike heran@ sind jedoch nicht kateleptigen.
-
Andererseits stellt man eine starke Antihietaminwirkung der Verbindung
den Beispiele 2 (bei den anderen drei Verbindungen weniger starke Aktivität) und
bei den Verbindungen der Beispiele 4 und 9 eine Antitremorinaktivität, die
für eine Antiparkinsonaktivität charakteristisch Ist, feet, Die anticholinergische
Aktivität der erfindungegendasen Verbindungen Ist schwach.
-
Bei der Isolierten Samenblane der Ratten wurde bei den Verbindungen
der Beispiele 49 7 und 9 eine bestimmte adrenolytische Aktivität festgestellt,
Sie erscheint sehr prolonglert# Durch den Phenylchinontent und den Reizplattentent
wurde bei den vier untersuchten Produkten eine starke analgetische Ak-Mdt aufgezeigt,
wobei die Verbindung des BeiapIels 7 die
aktivete und jene
den Beispiele 2 die am wenigsten aktive tot.
-
Diene Aktivität tat jedoch geringer als jene der bekannten homologen
11henothierine# Nach Untersuchung der kardioveekulären Aktivität beim Bund und in
Anbetracht der geringen Zahl der durchgefübrten Versuche sollte ee scheinen, dane
die drei untersuchten Produkte, wie die bekannten Phonothiarine, zentral-lytische
Mittel und peripher-adrenolytische Mittel eind# Eine antihypertensive Aktivität
besteht bei den Verbindungen der Beiapiele 4 und 2. Sie ist bei der Verbindung des
Beispiele 4 von kurzer Dauer# J'edoch von verlängerter Dauer bei der Verbindung
den Beispiele 2-