DE1543496A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsaeureamiden - Google Patents

Description

Or. Walter Beil " TZ. Sep. Alfred Hoeppener

Dr. Hans Joarfiim Wolff . Dr. Hans Chr. BeÜ 1543496

Rechtsanwälte Frankfurt a. M. - Höchst AdelonstraS« 58 - TeL 3136 49

Unsere Nr. 13 103

Centre National de la Recherche Seientifique, Paris / Jrankreioh

Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsäureamiden

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von p-Nitro»- phenoxyessigsäure-, p-Methylphenoxyessigsäure-, p-Acetylphenoxyessigsäure-, p-Hydroxyphenoxyessigsäure-, p-lthoxyphenoxyessig- _; säure-, p-n-Butoxyphenoxyessigsäure-, m,m^r-Dimethoxyphenoxyessigsäure-, o-Methoxyphenoxyessigsäure-, m~Methoxyphenoxyesäigsäure-, p-Chlorphenoxyessigsäure-, o-Hydroxy-p-chlorphenoxyessigsäure« oder o-Methoxy-p-chlorphenoxyessigsäure-, ß-diäthylaminoäthyl·- amid deren Säureadditionssalze, insbesondere die Chlorhydrate der sechs ersteren und der achten, sowie deren quaternäre Ammoniumverbindungen, insbesondere das Jodmethylat, Jodäthylat und Bromäthylat des N-(p-Diäthylaminoäthyl)-p-chlorphenoxyacetamids.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 4

909831/1390 _SAD OR1G>NAU

in der H^ ein Wasserstoff atom, eine Methoxy- oder Hydroxylgrup- pe, R₂ ein Wassers to ff atom oder eine Methoxygruppe, E- ein Wasser» stoff- oder Chloratom, eine Nitro-, Methyl-Acetyl-Hydroxy-, ithoxy- oder n-Butoxygruppe und H. ein Wasserstoff atom oder eine Methoxygruppe bedeuten, werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Vorzugsweise durch Behandlung des jeweiligen Phenoxyeseigsäurealkylesters, insbesondere des Äthylesters mit äquimolaren Mengen ß-Diäthylaminoäthylamin in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, das den sich bildenden Alkohol azeotrop aufzunehmen vermag, wobei das Verfahren bei Siedetemperatur des Verdünnungsmittels durchgeführt wird. Die so erhaltenen basischen Amide werden unter verringertem Druck destilliert oder in ihre Salze übergeführt, insbesondere in ihre Chlorhydrate, Diese letzteren können durch Umkristallisation in wasserfreiem Isopropanol gereinigt werden.

Man erhält die quatemären Ammoniumsalze des Diäthylaminoäthylamids der para-Chlorphenoxyessigsaure dadurch, dass man letztere . mit einem Überschuss an Alkylhalogenid in Aceton bei Raumtemperatur behandelt.

en Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herateilung der typisch Basen, Salze und quatemären Verbindungen,

Beispiel 1

Para-Butoxyphenoxyessigsäure diäthylaminoäthylamid (V_erbindung Nr. 6 oder TS 1142)

110 g Hydrochinon in 600 ecm Aceton werden mit 82 g N-Butylbromid behandelt und 48 Stunden in Gegenwart von 69 g Kaliumcarbonat unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser aufgenommen, in Benzin extrahiert,- das lösungsmittel wird abgestrippt, und schliesslich wird destilliert. Man erhält Butoxy-4-phenol in

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58#iger Ausbeute« (Siedepunkt = 165°0/2 mm)» Durch Umsetzung von Natrium Butoxy~4-phenolat mit Chloressigsäureäthylester in Äthanol unter Rückfluss erhält man Butqxy-4-phenoxyessigsäureätliylester in 67#iger Ausbeute (Siedepunkt = 2O5°C/25 mm). Dieses wird 6 Stunden unter Rückfluss mit Diäthylaminoäthylamin in theoa«< retischer Menge in Gegenwart von Toluol erhitzt. Man erhält das , Diäthylaminoäthylamid der para-Butoxyphenoxyessigsäure in 59$iger Ausbeute (Siedepunkt » 2O4-2O5°C/O,1 mm), das man mit Chlorwasserstoff gas in Äther in das Chlorhydrat überführt. Nach Umkristallisation in wasserfreiem Isopropanol liegt der Schmelzpunkt bei 1O4-1O5°0. Das Produkt ist in Wasser löslich und er- ί gibt eine schwach saure Lösung (pH-Wert =6),

Beispiel 2 ^l

p-Nitrophenoxyessigsäure diäthylaminoäthylamid (Nr. 1 oder 1162) und dessen Chlorhydrat.

Nach vorstehendem Beispiel stellt man den p-Nitrophenoxyessigsäureäthylester unter Verwendung von p-Nitrophenol (handelsüblich) und Chloressigsäureäthylester als Ausgangsmaterial her. Ausbeute: 67S^, Nach Umkristallisation in Äthylalkohol liegt der

Schmelzpunkt bei 75°C_# i

21 g dieses Esters werden 6 Stunden mit 12g Diäthylaminoäthylamin unter Rückfluss erhitzt} das sich bildende baeische Amid^ wird abgetrennt. Nach Umkristallisation in Cyclohexan liegt der Schmelzpunkt bei 70⁰C; die Ausbeute beträgt 72$. Die Base wird in Äther durch Chlorwasserstoffgas in das Chlorhydrat übergeführt.

Beispiel 3

o-Methoxy-p—chlorphenoxyessigsäure diäthylaminoäthylamid (Nr.14 oder 1161).

—O rip— OU-im—On„— L

9 O 9 8 3 1 / 1 3 9 U BAD ORIGINAL

Methoxy-2~chlor-4-phenol wurde aus Chlor-4-pyrocatecliol als Ausgangsmaterial hergestellt, 48 g Chlor~4-pyrocatechol in 9o ecm Nitrobenzol wurden mit 46,2 g Methylsulfat bei einer Temperatur von 40 C behandelt. Der pH-Wert wurde zwischen 8,2 und 9 durch Zugabe von.20$iger Natronlauge gehaltene

Nach zwei Stunden wird mit verdünnter HpSO. angesäuert und mit Äther extrahiert» Das gebildete Monomethylderivat wird in 20$iger Natronlauge aufgenommen. Nach Ansäuern der alkalischen Lösung . wird das Methoxy-2--chlor-4-phenol ernaut mit Äther extrahiert und anschliesseiid unter verringert em|Druck destilliert» Die Ausbeute beträgt 90$. Siedepunkt = 12O°C/13 mm.

Den Methoxy-2-chlor~4-phenoxyessigsäureäthylester erhält man wie in vorstehendem Beispiel in"52$iger Ausbeute (Siedepunkt = 1O5-11O°C/O,4 mm). 6,5 g dieses Äthylesters werden mit 3,3 g Diäthylaminoäthylamin unter Rückfluss erhitzt. Das gebildete basische Amid wird abgetrennt und unter verringertem Druck destilliert. Siedepunkt = 198°C/0,25 mm; Ausbeute = 48$.

Beispiel 4

Jodmethylat des para-Chlorphenoxyessigsäure diäthylaminoäthylamids (Nr. 10 oder 1153)·

0-CH₂-CO-NH-CH₂-CH₂-N(C₂H₅)₂, JCH-

6 g in 8 ecm wasserfreiem Aceton gelösten basischen Amids werden mit 3 g Methyljodid behandelt. Nach 24 Stunden trennt man in 87/^iger Ausbeute das Jodmethylat des para-Chlorphenoxyessigsäure diäthylaminoäthylamids ab, das-nach Umkristallisation in Isopropanol bei 132⁰C schmilzt.

Nach dem gleichen Verfahren lassen sich die anderen νβΓΐ)ϊ^μη2βη (Basen, Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumderivate) herstellen, die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt werden, in der auch die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 zu finden sind;

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SAV ORIGINAL

—. 5 —

die Verbindungen sind durch die Bedeutung von R der allgemeinen Formel

gekennzeichnet«

Hr.

1 (1162) O₀N 2 (1159) H,C 3 (1136) H-C-CO 4 (1158) HO 5 (1137) H₅C₂-O

6 (1142)

Säure oder
Alkylhalos-enid

HCl

-id-

-id-

-id-

Schmelz- Siede-

-TV

7 (1122)

Η,σο

Η,ΟΟ

8 (1087)

OCH

9-(1089)

H₅CO

-id—

HCl

punk t, ⁰C

180

109

146'

102¹

-id- 131

105

105

punkt, ^DC

211°/0_s4 mm

-id- 113

9 831/1390 _ßAD ORIGINAL

10 (1153) Gl

11 (1154) -id-12 (1155) -id-

13 (1160) Cl

Säure oder Alkylhalogenid

ICH,

IC₂H₅
Br

C.

Schmelzpunkt,

132⁽ 164

178

Siedepunkt,

14 (1161) Cl

OCH,

198%),25 mm-

Durch pharraakologische Versuche wurde festgestellt, dass diese Verbindungen je nach ihrer vorherrschenden Wirkung in die "beiden nachfolgenden Klassen eingeteilt v/erden können: '

a) die einen weisen eine lokalanästhetis'che Wirkung auf, während

b) die anderen sich durch ihre analgetische sowie entzündungshemmende Wirkung auszeichnen» . _:

Die hierbei erhaltenen Ergebnisse werden in der nachfolgenden : Tabelle aufgeführt.

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	- γ -	Lokal- . anästhe- aie,Wir kungs dauer	Analgie (prozen tuale Ver ringerung d.Schmerz reaktionen	1543496
■ · ■ · ι Verbindung κ\ ■■■■ - i;	Toxizität Anti- ID 50 reeer- Verabreichungs pin- i.v. p.o. wirkung	0	60$	Entzündungs hemmende Wirk (prozentuale Verringerung d.künstlich hervorgerufen Odems
1 (1162)	140-210 1220-1250 +	0	0	61$
2 (1159)	1050	0	38$	35$
3 (1136)	1500	0	8$	5$
: A (ii58)	3500	25 Min.	30$	30$
5 (1137)	2500	60 Min.	20$	20$
6 (1142)	120-124 615-700 +	0	3$	0$
7 (1122)	1250 +		3fo	0
8 (1087)	1250 ++	0	0	14$
9 (1089)	400 . +	0	7$	10$
10 (1153)	900	0	34$	7$
11 (1154)	3000	0	51$	0
12 (1155)	1000	0	0	0
13 (1160)	1100	50 Min.	4295	35$
14 (1161)	750		23$

Alle Verbindungen wurden einer pharmakologischen Untersuchung unterzogen, deren Hauptpunkte wie folgt waren:

1) Bestimmung ihrer Toxizität,

2) Untersuchung ihrer lokalanästhetischen Wirkung.

3) Untersuchung ihrer analgeti3chen und entzündungshemmenden Wirkung. ·

4) Untersuchung ihrer Antireserpin-Wirkung beim Kaninchen.

Die Verbindungen 6 (oder 1142) und 14 (oder 1161) sind besonders wirksam als anästhetische Mittel.

Ein toxikologischer Versuch mit TS 1142 wurde bei der Maus durchgeführt» Die in Gruppen von je 10 eingeteilten Tiere erhielten die inWasser gelöste Substanz im Verhältnis von 0,5 ecm pro 20 g

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Körpergewicht verabreicht. Each Verabreichung oder Injektion wurden die Tiere 24 Stunden beobachtet,und die LD 50 wurde nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon berechnet.

Die Ergebnisse waren in einer der Versuchsreihen wie folgt:

Intravenöse Verabreichung Subkutane . " Orale ".

Bei täglicher subkutaner Verabreichung in einer Menge von 100 mg/kg (i%ige Konsentration) und 50 mg/kg (0,5$ige Konzentration) zeigte die Verbindung Nr. 1142 keinerlei toxische Wirkung, sowohl hinsichtlich der Verträglichkeit' durch d_as Gewebe als auch hinsichtlich dee i¹ llgemeinaustarides der Tiere.

Die Oberflächenlokalanästhesie wird, nach dem Versuch von Rfegnier (Hornhaut des Kaninchens), durch die nachfolgenden Wirkungsdar* - r gekennzeichnet:

ED 50	= 124	mg/kg
If	= 218	mg/kg
ti	= 615	mg/kg

Konzentration der wässrigen Lösung 1142	vn Q	,1 * Min.	0 40	,2 io Min.	0 40	,5 * "Min.	1 60	io Min
Procain	0		0		VJl	Il	15	M
XyIocain	0		0		—		30	Il

Diese bemerkenswerte Wirkung ist von keinerlei lokaler Heizung begleitet.

Die Infiltrationsanästhesie (Dauer äes Ausbleibens von Zitterreflexen der Haut auf dem Rücken eines rasierten Meerschweinchens bei einer alle 5 Minuten angewandten Stimulierung anstelle einer intrakutanen Injektion der Versuchssubstanz) wird, im Vergleich zu derjenigen des -i-'rocain, durch die Werte der nachfolgenden Tabelle gekennzeichnet«

Wirkungsdauer (llinuten)

Konzentration der

wässrigen Lösung 1 io 0,5 $

Procain · 25 25

1142 70 65 _n

9 0 9 8 3 1/13 9 0 QAD ORIGINAL

~ ⁹ ~ 15Λ3Λ96

Die lokale Verträglichkeit wurde in der nachfolgenden Weise untersucht: die Versuchsprodnkte, die Intrakutan in die Bauchhaut eines enthaarten Kaninchens injiziert wurden, verursachten bei ihrer Wirkung hinsichtlich des Kapillarwiderstands eine mehr oder weniger bedeutende Filtration des Evans-Blau, das 40 Minuten später auf intravenösem Wege in einer Menge von 5 ocm/kg einer 1$igen wässrigen Lösung injiziert wurde. Die Verbindung 1142 erwies sich in aufeinanderfolgenden Konzentrationen von 0>1'/£, 0,2 io, /,5/° und "\fo als wenig angreifend und wurde 24 Stunden danach gut vertragene

Eine Untersuchung des Antagonismus im Bezug auf a_as Reserpin hat ergeben, dass die Verbindung 1142 keine besondere antidepressive Wirkung auf das lervensystem gusubt* Desgleichen wurde keine ausgesprochene entzündungshemmende noch kardiovaskuläre Wirkung festgestellte

Bei Verabreichung auf oralem Wege an die Maus, und zwar 30 Minuten vor der Bssigaäureinjektion (Versuch nach Koster) wies die Verbindung 1142 ab einer Dosis von 50 mg/kg eine antiviszerale Wirkung auf, die sie von don klassischen Lokalanästhetika unterscheidet» Das Procain sowie Xylocain bewirken bei Dosen von 100 mg/kg keinerlei Verringerung der abdominalen Schmerzen, während man nach Verabreichung der Verbindimg 1142 eine 20$ige Hemmung feststellt.

Die Verbindung 1.4 (oder 1161), d.h„ o-Methoxy-p-chlorphenoxyessigsäure-diäthylaminoäthylamid, vest eine leichte Soxizität (LD 50 = 750 mg/kg; arale Verabreichung an die Maus") bei einer Lokalanästhe sie auf, wobei ihre Wirkung gleich derjenigen der Verbindung 1142 ist (bei einer I^igen Konzentration in Wasser--bewirkt sie eine lokalanästhesie, die länger als ?G MiiTiten anrlaiiert, was durch einen Versuch nach !Signier ermittelt 'vurj'e), i'erner v/eist sie eine starke analgeticehe Wirkung auf, da sis in einer Dosis von 50 ^?:.g/kg (orale Verabreichung, Versuch nach Koster} die Schinerzreaktionen um 42/& verringert, während unter den gleichen üe-T-uia-ua^sn 300 ag/kg Acetylsalicylsäure zur Erzielung der glei-

SCi9831/13ÖÜ BAD ORIGINAL

ID	It	50	=	210
ti		=* 1	520
	220

chen Ergebnisse erforderlich sind.

Von den Verbindungen mit überwiegend analgetischer und entzündungshemmender Wirkung ist besonders die Verbindung 1 (oder 1162) oder das p-Nitrophenoxyessigsäurediäthylaminoäthylamid hervorzuheben.

Die Toxizitätsversuchsergebnisse bei der Maus in einer Reihe von Versuchen .waren wie folgt:

Intravenöse Verabreichung Subkutane Orale

Die Versuchsergebnisse der antiviszeralen und anaigetischen Eigenschaften der Verbindung 1162 waren wie folgt:

a) Versuch nach Kcsi:er mit Essigsäure (orale Verabreichung)

Dosis, mg/kg Analgie, $

1162 50 60$

Acetylsalicylsäure 300 44$

Noramidopyrin 200 48$

Phenylbutazon 500 43$

Die Wirung der Verbindung 1162 ist etwa sechsfach stärker als diejenige des Aspirin und die 20fache Menge der Verbindung 1162 bewirkt die gleiche 13)50 wie ein drittel der Acetyl salicyl säure.

b) Heizplatten-Versuch nach Eddy (Wärmestimulierung auf den Pfotenoberflächen der Maus) und Wännestimulierung am Schwanz der Maus.

Prozentuale Analgie

250 mg/kg p.Oe 500 mg/kg p.o.

Erwärmen des Erwärmen des

Heizplatte Schwanzes Heizplatte Schwanzes

22$ 34$ 32$ 69$

Bei diesem Versuch ist die analgetische Wirkung der Acetylsalicylsäure in den angegebenen Dosen gleich Null.

909831/1390 _R._ _Λο

^ßAD ORIGINAL

Die Ergebnisse zur Ermittlung der entzündungshemmenden Wirkung der Verbindung 1162 werden nachstehend aufgeführt.

a) Durch Kaolin bei der Maus hervorgerufenes Ödem.

Regression des Kaolin-Ödems 100 mg/kg 200 mg/kg 375 mg/kg 500 mg/kg

1162 0 13Ji - SH

Phenylbutazon - - 33$ -

Acetylsalieylsäure G 0 - "6$

Dae Phenylbutazon ist veigleiclisweise nur in subletaler Dosi? wir*ksam.

b) Verbrennung an den Hinterpfoten der Maus

Regression des Verbrennung3-Ödems 375 mg/kg p.p. 750 mg/kg p.o.

1162 48 $> 41 ί>

Phenylbutazon 45 % -

Die Verbindung 1162 wies weder eine lokalanästhetische noch eine kardiovaskuläre Wirkung auf j ihre depressive ¥irkung auf das Nervensystem ist schwach.

Die Verbindungen 1142 und 1161 (siehe-vorstehende Tabelle) lassen sich als Lokalanästhetika, insbesondere in Verbindung mit den üblichen Trägerstoffen, beispielsweise in Pona von wässrigen 0,5#igen Lösungen, verwenden.

Die Verbindung 1162 lässt sich als analgetiscäes und entzündungshemmendes Mittel, insbesondere in Verbindung nit den Trägerstoffen für die verschiedensten Verabreicliungsmethoden, verwenden.

Gegebenenfalls, insbesondere wenn eine Löslichkeit in Wasser erwünscht ist, kann das jeweilige Chlorhydrat durch jedes andere Säureadiitioiissalz ersetzt werden, das pharmazeutisch verträglich ist 5 ebenso können das Jodmethylat_f Jodäthylat oder Eromäthylat

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durch eine beliebige andere quaternäre Verbindung ersetzt werden, wie dies auch bei den basischen Verbindungen, ausser denjenigen, die in quaternäre D_er±vate übergeführt wurden, der Fall sein kann·

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE?

   1, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit anästhetischer, analgetischer oder entzündungshemmender «'irkun^·, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sieh bekannter Weise p-IIitro· phenoxyessigsäure, p-Methylphenoxyessigsäure, p-Acetylphencxyessigsäure, p-HydroxyphenoxyessigsäLire, p-iithoxyphenoxyessigsäure, p-n-Butoxyphenoxyessigsäure, m,m'-Dirnethyloxyphenoxyessigsäure, o-Methoxyphenoxyessigsäure» m-.-ethoxypiienoxyesuigsau- ref p~Chlorphenoxyessigsäure, o-Hydroxy—p-chlorphenoxyeosi^jsäiire oder o-IIethoxy-p-chlorphenoxyessigFjuiire in ihr j -i3iäth,ylaminoäthylamid überführt.

   2, Verfahren nach Anspruch 1, d- flurcn gekemizsicraiet, d::.ss man einen Alkylester, insbesondere den Äthylester, einer Säure mit äquimolaren Mengen des (j-Diäthylaminoäth2/l?miKG i*i ^ö^e- v;art eines Verdünnungsmittels, d-.s den sicL bildenden Alko.hcl azeotrop auf sunehr-.en vermag, bei der Siedetenp· rt,t:*r des mittels umsetzt.

   3. Verfahren n-ch Anspruch 1 oder 2, d-^iirah gekeim ze lehnet, dass man als Däure p-Butox^rphenoxye^sigsäure, o—..ethcxy-p-chlcr p}ienoxyessigsäure oder p-iTitrophenoxyessigsäure vorv/en-iGt,

   4. Verfahren n?.oh Anspruch 1 oder 2, dadurch irozs-nnseicniist, daps πεπ die basischen Amide in S-.-.lce., .ir.snesor/lare in Cü-ilorhydrat e, übe rf iLirt.

   5. Verfah_*eu n^.oh Anspruch 1 oder 2, dadurch galiar.ns dass man die basischen Amide quaternisiürt.

   Piir Centre l*abionc.l de la Recherche

   Scientifique, xaris / Jr^nkr-jich

   Rechtsanwalt „„,„....,

   909831/1390 BAD ORIGINAL