DE2002840C3

DE2002840C3 - Neue 233-trisubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane

Info

Publication number: DE2002840C3
Application number: DE2002840A
Authority: DE
Inventors: Paul Stanley Lansdale Anderson; Franklin Moore Ambler Robinson
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-01-23
Filing date: 1970-01-22
Publication date: 1980-04-10
Also published as: CH534165A; FR2034485A1; DE2002840A1; NL7000166A; GB1261693A; FR2034485B1; DE2002840B2; US3700734A; BR6914877D0

Description

Das am meisten verbreitete Arzneimittel zur Schmerzbekämpfung ist immer noch Morphin. Dieser Wirkstoff zeigt jedoch starke Nebenwirkungen. Die längere Verwendung von Morphin führt im allgemeinen zu einer physiologischen und psychologischen Abhängigkeit Außerdem übt es eine depressive Wirkung auf die Atmung aus. Man hat beständig und mit großem Kostenaufwand nach einem Analgclikum gesucht, das ebenso wirksam wie Morphin ist, aber dessen schädliche Nebenwirkungen π'chi aufweist. Viele Analgetika, die dem Morphinmodcli verwandt sine!, wurden synthetisiert und beschrieben. Am bekanntesten ist Pcthidin. Im Gegensalz zu ursprünglichen Annahircn stellte es sich heraus, daß Pcthidin eine gefährliche Suchtbcrciischafi hervorruft. Eine weitere Gruppe von synthetischen Analgetika sind die Benzomorphane. Das bekannteste Mitglied dieser Gruppe ist Phcna/ocin, das aber ähnlich wie Morphin ebenfalls in gefährlicher Weise süchtig macht.

Aufgabe der Erfindung ist es, schmerzstillend wirkende Arzneistoffe mit möglichst geringen Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen.

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.

Bevorzugte Nicdrigalkylrcstc für R sind Methyl. Äthyl, Propyl und isopropyl. Besonders bevorzugt sind Methyl und Äthyl. Beispiele für Cyclonicdrigalkyl sind Cyclopropyl und Cyclobutyl. Besonders bevorzugt ist Cyclopropyl. Beispiele für Nicdrigalkcnylcyclonicdrigalkyl sind Mcthylcncyclopropyl, Mcthylcncyclobutyl und S-Vinylcyclopcniyl. Besonders bevorzugt ist Mcthylcncyclopropyl.

Bevorzugte Reste für Rjsind Methyl und Äthyl.

Bevorzugte Nicdrigalkylrcstc für Ri sind Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl.

Unter den Gegenstand der Erfindung fallen auch die geometrischen Isomeren, in denen die beiden Substilucntcn Ri und Ri entweder in eis- oder Inins-Beziehung zueinander stehen.

jedes der beiden vorgenannten Isomeren kann in seine optischen Isomeren [dcxtro ( + ) und lävo (-)] weiter aufgetrennt werden, indem die diastcrcoisomcrcn Sal/.c mit optisch aktiven Säuren [d (+) oder I (-) ] hergestellt werden. Diese Sal/.c lassen sich nach herkömmlichen Verfahren, wie durch Fraktionierte Kristallisation, trennen. Somit sind auch die einzelnen optischen Isomeren, d.h. die rcchtsdrehendcn ( + ) wie auch die linksdrehenden ( — ) Isomeren, Gegenstand der Erfindung.
Nachstehend werden Verfahren zur Herstellung der

r> Verbindungen der Erfindung anhand des im Anspruch 2 angegebenen Reaktionsschemas, in dem X vorzugsweise Bromid oder Iodid bedeutet, näher erläutert:

Zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel IV wird das 2,4-disubstituierte Pyridin vorziigs-

H) weise in einem potorcn Lösungsmittel, wie Aceton. Äther oder Äthanol, mit einem Mcthylhalogenid. vorzugsweise Methylbromid oder Methyljodid. behandelt. Die Umsetzung des 2.4-disubstiiuiertcn 1-Mcthylpyridiniumhalogenids der allgemeinen Formel IV mit

r. dem p-Methoxybenzylmagnesiumchlorid in einem ätherischen Medium kann bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Rückflußlcmpcralurcn. vorgenommen werden. Die Reduktion des dabei erhaltenen Dihydropyridinderivats der allgemeinen Formel V wird

in vorzugsweise in wäßrigem Methanol bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise zwischen 0 und 35"C. durchgeführt.

Gemäß der zweiten Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird die

■π Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Natriiimborhydrid zur Verbindung der allgemeinen Formel Vl hydriert, die wiederum in das quaternäre p-Mcthoxybcnzylchlorid der allgemeinen Formel VII umgewandelt wird. Dieses quaternäre Salz wird mit Phcnylliihium

-.ο einer Stevens-Umlagerung in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläthcr, unterzogen.

D'c erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird mit 48prozcntigcr Bromwasscrsioffsiiure. vorzugsweise bei der Rückflußlcmpenittir. zum ge-

M wünschten 2-Mclhyl-3,5-disubsli(.-2'-hydroxy-b.7-bcnzomorphan der allgemeinen Formel lllcyclisicrt.

Eine bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III besteht darin, daß man

(1) das 2,4-cJisubsiiiiiierie Pyridin der allgemeinen Formel IX mit Mclhylchlorid oder Mclhyljodid behandelt,

(2) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel tv> IV mit Natriumborhydrid reduziert.

(3) die gebildete quaternäre Verbindung der allgemeinen Formel Vl mit p-Mcthoxybcnzylmagncsiumchlorid umsetzt,

(4) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V'l mit Phenyllithium umlagert und

(5) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit 48prozentiger Bromwasserstoffsäure behandelt.

Zur Herstellung eines 2,5-disubstit,-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans der allgemeinen Formel II wird das 3,5-disubstit.-2'-Hydroxy-2-methy!-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel III mit Essigsäureanhydrid in in der 2'-Stellung acyliert und die acylierte Verbindung mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, auf erhöhte Temperatur erhitzt, wodurch die 2-Methylgruppe durch eine Cyanogruppe ersetzt π wird. Dann werden die Cyano- und Acetylgruppen durch Hydrolyse in einer verdünnten Säurelösung entfernt.

Zur Herstellung der 23,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I wird ein :>() 3,5-disubstii.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel I! vorzugsweise mit 2 Äquivalenten eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel RCOX, wobei X Chlorid oder Bromid bedeutet und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie Pyridin oder Triäthylamin, zum entsprechenden 3,5-disubstit.-2'-Acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorphan umgesetzt. Die Reduktion dieses Derivats, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ergibt die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Isolation der gewünschten Endprodukte aus den entsprechenden Reaktionslösungen oder Reaktionsge- r, mischen wird nach üblichen Verfahren vorgenommen.

Als Salze der Verbindungen der Erfindung kommen insbesondere nichttoxische, pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren in Frage. Beispiele für entsprechende anorganische Säuren sind Chlorwasserstoff- und w Schwefelsäure und für organische Säuren Essigsäure und Maleinsäure. Die Salze werden hergestellt, indem man die entsprechende Base mit etwa I Äquivalent der Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Alkohol, oder in wäßriger Lösung umsetzt. .,-,

Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2,4-disubstituierten Pyridine sind bekannt.

Gemäß den einzelnen Verfahrensweisen lassen sich jeweils die rechtsdrehenden ( + ) und linksdrehenden (-). optisch isomeren Formen herstellen. Beispielsweise können die isomeren Formen des 3,5-disubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans der allgemeinen Formel Il für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden. Diese isomeren Verbindungen können nach bekannten Methoden unter Verwendurig eines Spaltungsmittels, wie Kampfersulfonsiiure, Weinsäure und Dibenzoylweinsäure, hergestellt werden, um die(-) lävo- und (+)dextro-lsomeren zu bilden. Jedes optische Isomere des 3,5-disubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans kann als Ausgangsprodukt in den einzelnen Beispielen verwendet werden und führt zu ( + ) dextro- oder (—) lävo-2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphanen. Andererseits können auch die racemischen 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan-Endprodukte selbst nach einer Arbeitsweise, die der oben beschriebenen ähnlich ist, gespalten werden.

Die Verbindurpen der Erfindung erweisen sich bei einem modifizierten Randall Selitto-Test, der auf eine wertvolle analgetischc Aktivität schließen läßt, als gut wirksam. Die Verbindungen der Erfindung zeigen keine oder nur geringe narkotische Antagonisten-Wjrksamkeit. Dies ist von Vorteil, da im aligemeinen eine hohe Antagonisten-Wirksamkeit von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist.

Die Verbindungen der Erfindung werden oral oder subkutan, vorzugsweise als wäßrige Lösung des Hydrochloride, in Dosen von 0,001 bis etwa 18 mg/kg pro Tag verabreicht.

Nachstehend sind die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung im Vergleich mit dem bekannten Analgetikum Morphin zusammengestellt.

Zur Untersuchung der schmerzstillenden Wirkung wird der Rattenpfotenödemtest herangezogen. Außerdem werden auch die bei schmerzstillenden Mitteln häufig auftretenden hypnotischen und depressiven Nebenwirkungen festgestellt.

Schmerzstillende Wirkung

Der Rattenpfotenödemtest wird auf übliche Weise durchgeführt. Es werden Ratten vom Sprague-Dawley-Stimm mit einem Körpergewicht von 60 bis 90 g verwendet. Ein eine Entzündung hervorrufendes Mittel wird in den Fußballen der Tiere injiziert. Nach 2 Stunden werden die zu untersuchenden Verbindungen in unterschiedlichen Dosen subkutan verabfolgt. Der Schmerzversuch wird 30 Minuten nach dieser Verabfolgung durchgeführt. Unmittelbar vor dem Versuch werden die Tiere auf eine flache Oberfläche gebracht und auf Anzeichen von Retropulsion und Kreisbewegung untersucht. Sodann wird die Schmerzschwelle bestimmt, indem man Druck an die entzündete Pfote anlegt und an einem Quecksilbermanometer den Druck abliest, bei dem die Tiere erstmals hörbare Schmerzlaute von sich geben. Dabei wird der Druck mit einer Geschwindigkeit von 10 mm Hg pro Sekunde gesteigert. Für jeden Versuch wird der Mittelwert aus 6 Ratten bestimmt.

Vorher wird die Tauglichkeit der Tiere jeweils mit einem Kontrollversuch festgestellt.

Hypnotische und depressive Nebenwirkungen

Die Tiere werden auf Anzeichen von Hypnose untersucht. Dabei werden die Einzeltiere jeweils mit 0.1 oder 2 bewertet. 0 bedeutet keine Hypnoseerscheinungen. Die Bewertung 1 bedeutet, daß das Tier mindestens 5 Sekunden ohne Bewegung auf der Hand bleibt, sich aber bei einsetzendem Lärm bewegt. Tiere mit der Bewertung 2 behalten auch bei einsehendem Lärm ihre Stellung bei. Die Bewertung für cüe Hypnose wird jeweils für eine ganze Versuchsgruppe angegeben, so daß die stärkste Hypnoseerscheinung den Wert 12 erhält.

Bei der L'ntersuchung auf depressive Nebenwirkungen werden die Tiere beobachtet und mit 0 oder I bewertet. Der größtmögliche Depressionszustand einer Gruppe von Versuchstieren beträgt somit 6. Ein depressiver Zustand bei der Ratte macht sich durch eine unnormal langsame Atmung, blasse Färbung der Ohren, entzündete Pfoten und eine verminderte lokomotorische Aktivität (mangelnde Neugier, wenn man die Tiere auf den Käfig setzt) bemerkbar.

Rrgcbnissc: O ■

N R, R,

R.<	R,	R,	Dosis	Schmerz- sthwelle bei	llypno-.	Depres sion	030 215/37
			mg/kg	mm Hg
CH₁	cn,	Methyl	IK	99	0	(I
			2	98	0	0
CH,	cn,	Äthyl	18	79	0	0
			2	16	0	0
CH,	CII,	l'ropyl	18	47	0	0
			2	15	0	0
Il	cn,	Methyl	IS	99	0	(ι
			2	28	0	2
CII,	CII,	Methyl	18	99	0	0
			2	98	0	0
CIh	CH,	Methyl	18	99	0	0
			2	35	0	0
CII-	CII,	Methyl	18	89	0	0
			2	29	0	0
(II,Λ (H	, CII,	Methyl	18	99	0	0
			2	60	0	0
C'ii, Ji	Ci i,	Aiiiνϊ	1 O		0	0
			2	13	0	0
CH,	CH,	Methyl	18	99	0	0
				98	0	0
CH,	c_:ii?	Methyl	18	99	6	0
			2	85	3	0
CH,	CH-	Methyl	18	99	0	0
			2	65	0	0
CHj	C₄Ho	Methyl	18	99	6	0
			2	59	3	0
Morphin			4	82 90	6 6	4 6
				99	4	6
				85	6	4
			2,6	78	4	6
				76	4	6
			1.3	25	3	3

Die vorstehenden Versuche lassen nach allgemeiner Praxis Rückschlüsse auf die analgetische Wirkung beim Menschen zu.

Rs zeigt sich, daß die Verbindungen der Ilrfindung eine im Durchschnitt mindestens mil Morphin gleichwertige analgetische Wirkung aufweisen, wobei aber die hypnotischen und/oder depressiven Nebenwirkungen v-'-sentlich geringer als bei Morphin sind.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen bei den untersuchten Dosen keinerlei toxische Wirkungen. Angesichts der Tatsache, dall die Verbindungen bereits in einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht eine erhebliche schmerzstillende Wirkung zeigen und hei einer Verabfolgiing der fast zehnmal so hohen Dosis von 18 mg/kg noch keine Anzeichen von Toxi/itiit festzustellen ist. ist ein sicherer Dosisspielraum gegeben. ohnediiU toxische Wirkungen /u besorgen sind.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

I) e i s ρ i e I I

2.") Dimethyl 2' hydroys i iilhyl-6.7-benzomorphan :i) l.4-Dimelhyl-2 älhylpyridiniumjodid

In 200 ml Aceton werden b^r> g 2-Älhyl-4-methvlpyri din vom Kp. 102 bis 108 CVHi Torr und 85 g Melhyljodid gelöst. Heim Stehenlassen bei IO C setzt eine spontane Reaktion ein. Das kristalline Salz trennt <ich im Verlauf son 2 Stunden ab. 105g Salz werden durch Saugfiltration gesammelt und mit Aceton ^waschen. Durch Umkristallisieren aus 350 ml Isopropanol erhält man 97 g Salz vom F-". 144 bis 146 C. ■·

b) l.4Dimcthyl-2älhyl-l-(p-melhoxybenzyl)-

l,2.3,b-tctrahydropyridiniumehlorid

15g l.4-F)imcthyl-2-äthylpyridiniumjodid werden in J(H) ml Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Rühren und Kühlen mit F.is portionsweise mit Ib g Nalriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann Jmal mit je 100 ml Diälhyläther extrahiert. Die vereinigten [Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und destilliert. Man erhält 23 g eine. Gemisches aus isomeren Tctrahydropyridincn vom Kp. 105 bis 118"C/125 Torr, das in 150 ml Aceton gelöst und mit 25 g p-Methoxybcn/ylchlorid versetzt wird. Die sich beim Stehenlassen der Lösung abscheidenden Kristalle werden abgcnutscht und mit Aceton gewaschen. Man erhält 37,5 g l,4-Dimethyl-2-äthyl-1-(p-mcthoxybenzyl)-l^.b-tetrahydropyridiniumchlorid.

c) 1,4-Diniethyl-2-äthyl-b-(p-methoxybcnzyl)-

1.2,3,6-tctrahydropyridin

35 g 1.4-Dimcthyl-2-äthyl-1-(p-methoxybcnzyl)-

1,2,3.6-tetrahydropyridiniumchlorid werden mit 400 ml Diäthyläther aufgeschlämmt und unter Stickstoff möglichst rasch mit 170 ml einer 2,07 n-Phcnyllithium-Lösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und 2mal mit je 200 ml 25prozentiger Chlorwasscrstoffsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Ammoniak basisch gemacht und 3mal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man crhiilf 29 g eines öligen Produktes. Durch Destillation des Konzentrats erhält man 24 g 1.4-Dimeihyl-2-äihyl-6-(p-methoxybenzyl)-l,2,3,b-tctrahydropyridin als hellgelbes Öl vom Kp. 135 bis l4<rC70.06Torr.

d) 2,5-Dimelhyl-2'-hydroxy-3-äthyl-6.7-bcnzomorphan

2i g l,4-Dimelhyl-2-älhyl-6-(p-methoxybenzyl)-

1.2.3.6-telrahydropyridin werden in 180 ml 48prozentiger Bromwassersloffsäiire gelöst und 24 Stunden auf 142 C" erhitzt. Diese Lösung wiril auf eine Mischung aus l-is und 180 nil konzentriertem wäßrigem Ammoniak gegossen und 2mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlusiing wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Man erhält b.5 g einer kristallinen Verbindung, die aus 7(1 ml hciUoni Älh:in>il nnik rkl:illisii'rl wird Aus ili'r eiskalten Ä;hanollösung erhält man 3.7 g 2.5-Dimelhy! J-äthyl ·? -hydroxybj-benzoniorphan vom I'. 199 bis 201 C.

Beispiel 2

2. J-Di met hy I- 5- η -butyl -2' hydroxy ■
b,7 benzomorphan

a) l.2-l)imcihyl-4-n-butylpyridiniiimjodid

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 40 g Nairiumamid in 650 ml flüssigem Ammoniak werden rasch 9Jg(I Moljy-Picolin zugeiropfl. Das Rühren wiril 20 Minuten lang forlgesetzt. Anschließend werden 78.5 g (I Mol) I-Chlorpropan mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, daß ein leichtes Sieden unter Rückfluß aufrechterhalten wird. Man läßt das Ammoniak verdampfen und behandelt den Rückstand mit 200 ml Wasser. Das wäßrige Gemisch wird Jmal mit je 200 ml Diälhyläther extrahiert. Die vereinigten Lxlrakte werden über Mg.SO« getrocknet und filtriert. Das l'ilirat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Destillation erhält man «3 g 4-Eliilylpyridin vom Kp. ι IO bis 130 "C/15 Torr.

Line gerührte Lösung von I Mol Methyllithiiim in 300 ml Diälhylälher und 500 ml Hexan wird durch rasches Zutropfen mti 135g (I Mol) 4-n-Hutylpyridin. gelöst in 100 ml Hexan, versetzt. Der Diäthyläther wird abdcstilliert. Die llcxanlösung wird 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das abgekühlte Rcakiionsgemisch wird auf F.is gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das FMlrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Destillation mit einer 50.8-cm-Vigrciix-Kolonne erhält man 52 g 2-Mcthyl-4-nbulylpyridin vom Kp. lJb'C/93

I orr.

F.inc Lösung von 30.2 g (0,202 Mol) 2-Methyl-4-n-biitylpyridin und 32 g Mcthyljodid (lOprozeniiger Überschuß) in 150 ml Aceton wird mehrere Stunden in einem Eisbad gekühlt, bis die Kristallisation des Mcthyljodids vollständig /u sein scheint. Die Kristalle werden abgenutschl, mit wenig kaltem Aceton gewaschen und sodann aus heißem Aceton umkristallisicrt. Man erhält 46 g l,2-Dimethyl-4-n-butylpyridiniumjodid vom F.

II 3.5 bis 114,5" C.

b) 1,2-Dimethyl-4-n-butyl-l-(p-methoxybcn/.yl)-
!,2,3.6-teirahydropyndiniumchlorid

Eine gerührte, eiskalte Lösung von 35,4 g (0.122 Mol) 1,2-Dimethyl-4-n-buty!pyridiniumjodid in 200 ml 50pro-

zentigem wäßrigem Methanol wird tropfenweise mil einer Lösung von 6 g Natriumborhydrid in 75 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Sodann wird das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt »nd 4mal mit je 100 ml Diäthyläthcr extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Destillation des Konzentrats erhält man 13,1 g l,2-Dimethyl-4-n-butyl-l.2.3.6-tetrahydropyridin vom Kp. 91 bis 94°CV10 Torr.

I ine Losung von 14 g(0.08 Mol) l.2-l)imelhyl-4-n-butyl-l.2.J.6-tclrahydropyridin und 12,9 g (0,08 Mol) p-Methoxybenzylchlorid in 150 ml Aceton wird 3 Stunden lang auf Rüekfltißtemperalur erwiirmt und sodann abgekühlt und unter vermiiulertem Druck eingedampft. Man erhält l.2-Dimcthyl-4-n-buiyl-l-(p-ιιιι·| hiixyht'n/yI)-1.7 i h-li>lr;ihyilr(inyri<liniiimchlfiriil

c) l^-Dimethyl^-n-huiyl-b-p-methoxybenzyll.2.3.b-letrahydropyridin

0.08 Mol l,2-Diniethyl-4-n-bulyl-l-(p-methoxyhen /yl)- I^J.b-telrahydropyridiniumchlorid werden in 500 ml wasserfreiem Diiithyläihcr anfgcschlämmt und sodann mit 137 ml 2.18 η einer Lösung von Phenyllithiiim in einem Gemisch aus Benzol und Diäthvlälher (70 : 30) vcrsel/t. Das Reaklionsgeniisch wird 3 Stunden iiiif Rückflußicmpcralur erwärmt, gerührt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Siiureexirakl wird mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und 2mal mit je 200 ml Diälhyläthcr extrahiert. Die vereinigten Ätherexlrakle werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird destilliert. Man erhält 19g 1.2-Dimethyl-4 n-butyl-b-pmethoxybenzyl-l,2.3.bteirahydropyridin vom Kp. 145 bis l53"C70.4Torr.

d) 2.3-Dimethyl-5-n-buty 1-2' hydroxyb.7-ben/()iiiorphan

Eine Lösung von 18 g (0,0bi Mol) 1.2-Dimethyl-4-nbiityl-b-p-mcthoxybenzyl-UJ.b-tetrahydropyridin in 200 ml 48prozentigem wäßrigem Bromwasserstoff wird 24 Stunden auf I45"C erwärmt, abgekühlt und auf 200 g His gegossen. Sodann wird konzentriertes wäßriges Ammoniak so lange zugesetzt, bis die Lösung basisch reagiert. Das Gemisch wird 3mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Kxirakte werden mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltricrl. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Aus einer Acctonlösung des Rückstandes scheidet sich beim Abkühlen ein Produkt ab. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1.7 g 2.3-Dimcthyl-5-n-butyl-2-hydroxy-b,7-bcnzomorphan vom F. 230 bis 231 "C.

Beispiel 3

2,3-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxyb.7-bcnzomorphan

a) 1.2-Dimelhyl-4-n-propylpyridiniumjodid

Eine Lösung von 1 Mol Mcthyllithium in 500 ml Diäthyläther wird unter Rühren tropfenweise rasch mit einer Lösung von 12Ig (I Mol) I-Propylpyridin in 100 ml Diäthylätlwr versetzt. Der Äther wird unter gleichzeitiger Zugabe von Benzol abdestillieri. Die erhaltene Benzollösung wird 8 Stunden gerührt und auf ι Ktiekflußtcmperatur erwärmt. Das gekühlte Reaktions gemisch wird auf Eis gegos.^.i. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO₄ getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmiitels wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Dcstilla-

id tion des Konzentrats erhall man 71 g 2-Methyl-4-n-propylpyridin vom Kp. 12b bis 127"CV100 Torr.

Fine Lösung von b7.5 g (0.5 Mol) 2-Methyl-4-n-propylpyridin und 85 g (0.05 Mol) Mcthyljodid in 200 ml Aceton wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und

ι Ι ilann in einem l.isbad abgekühlt, bis Kristallisation eintritt. Das Salz wird ahfiliriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 138 g des gewünschten Pvridiniunimelhjodids vom F. 84 bis 8b'C

b) l.2-Dimethyl-4-n-propyl-l-(p-melhoxybenzyl)-1.2. j.h-ietrahydropyridiniumchlorid

Fine L(ISUiIg von 20 g NaBHi in 100 ml 0.01-in NaOII wird tropfenweise zu einer gerührten eiskalten Lösung von 7b g (0,5 Mol) l,2-Dinielhyl-4-n-propylpvndimuii*-

_'■> jodid in 400 ml 50prozentigem wäßrigem Methanol gegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml ISprozenligeni wäßrigem KiCOi verdünnt und 3mnl mit je 200 ml Diäihyläihcr

in extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das l'illral wird unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Destillation erhält man 2b g L2-Dimethyl-4-npropyl-l.2.3.b-tetrahydropyridin vom Kp. 132 bis

r, 135¹¹CVSOToIT.

Eine Lösung von 200 ml Aceton und 30.b g (0.2 Mol) 1.2-Dimethyl 4-η-propy 1-1.2.3.6-1 etrahydropyridin und 31,2 g(0.2 Mol) p-Melhoxybenzylchlorid wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt, sodann abgekühlt und unter

in vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält l.2Dimethyl-4n-propyl-l-(p-methoxvbeii/yl)-I^J.blelralivdropyridiniiimchlorid.

c) l.2-Dimelhyl-4-n-propyl-b-p-meth(ixybenzyl-I ^J.b-telrahydropyridin

Eine Aufschlämmung von 0.2 Mol l.2-Dimethyl-4-npropyl-l-p-methoxybenzyl-l^J.b-tetrahydropyridiniunichlorid in 200 ml Diäthylälher wird zu 200 ml einer 2.18-m-l.ösung von Phenyllithium in einem Gemisch aus

,Ii Benzol und Diäthyläther (70 : 30) gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und gerührt, sodann abgekühlt und auf Eis gegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt und mit wäßriger Säure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit konzentriertem.

r. wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und 3mai mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält einen flüssigen Rückstand. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 23 g 1,2-Dimel-

wi hyl^-n-propyl-b-p-mcthoxybcnzyl-I^J.b-ictrahydropyridin vom Kp. 130 bis I35"C/O,1 Torr.

d) 2.3-Dimethyl-5 n-propyl-2'-hydroxy-6.7-bcnzomorphan

hi Eine Lösung von 17 g l.2-Dimcthyl-4-n-propyl-b-pinethoxybenzyi-i,2,3,6-tetrahydropyridin in 170 ml 48prozentigem wäßrigem Bromwasserstoff wird 24 Stunden auf 145°C erhitzt, sodann abgekühlt und auf Eis

gegossen. Die Lösung wird mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und 2mal mit je JOO πι! Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über VIgSO₄ getrocknet, fillrieii und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst. Beim Abkühlen der Acetonlösung scheiden sich 2.8 g Produkt ab. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,9 g 2,3-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6.7-benzomorphan vom F. 208 bis 210"C.

Beispiel 4 3-Äthyl-5-methyl-2'-hyclroxy-6,7-ben/omorphan

Eine Lösung von 7 g 2,5-Dimethyl-3-äthyl-2'-hydro xy-6,7-benzomorphan in 7 ml Essigsäureanhydrid wird 40 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Sodann wird die Lösung abgekühlt, auf Eis gegossen, 5 Minuten c I *■»!■» r*ncrf*\ iccpn ι in/1 Ii ι or ti 11 f mit ^Onrovpn 11 troin <* ι k L".i I.

tem. wäßrigem Kaliumhydroxid basisch gemacht. Anschließend wird rasch Jmal mit je 100 ml Diäthyliithcr extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform aufgenommen und innerhalb I Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 3.2 g Bromcyan in 30 ml Chloroform getropft. Die I .ösiing wird dann 3 Stunden unter Rückfluß gerührt und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml 6prozentiger Chlorwasscrstoffsäure gelöst und 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst, filtriert und mehrere Stunden abgekühlt. Aus dem Filtrat scheiden sich 2.5 g kristallines 3-Äthyl-5-methyl-2'-hvdroxy-6.7-ben/.onlorphan vom F. 240"C ab.

Beispiel 5 2-Cyclopropylmcthyl-3-äthyl-5-methyl■

Ein Gemisch aus 1.5 g (0.0067 Mol) 3-Äthyl-5-mcthyl-2'-hydroxy-6.7-benzomorphan. 1.67 g (0.016 Mol) Cyclopropylcarbonylchlorid. 1.62 g (0,016 Mol) Triethylamin und 65 ml Methylenchlorid wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in 250 ml Diäthyläther aufgenommen und jeweils mit 50 ml 5prozentiger wäßriger Chlorwasserstoffsäure, Wasser. 5prozentigem. wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther gelöst, tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Diäthyläther gegeben. Die organische Aufschlämmung wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und gerührt und ί hierauf abgekühlt und tropfenweise mit 3 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird filtriert. Der Rückstand wird gründlich mit frischem Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Aceton gelöst. Das nach ilfm i" Filtrieren der Lösung erhaltene Filtrat wird gekühlt. Es scheiden sich 510 mg Produkt ab. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aceton (1 : I) erhält man 380 mg Produkt vom F. 189 bis 192°C.

ι '> B c i s ρ i e I 6

(- )-2-Meihylencyclopropylmethyl-3,5-dimcihyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan

f-'inp I ösiintT von 9 Π α t \.1 S-Oimplhvt-9'-hvrIrnvv-

-'" 6,7-bcnzomorphan, 2,4 g Mcthylcncyclopropancarbonsäurcctilorid und 2.4 g Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid wird 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt und gerührt. Sodann wird das Reaklionsgemiseh mit 250 ml Diäthyläther verdünnt und mit 100 ml 5prozentiger

-¹' wäßriger Chlorwasserstoffsäure. 100 ml Wasser. 100 ml 5prozentigcm wäßrigem Ammoniak und 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther

i" aufgenommen. Die Ätherlösung wird tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 1.1 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Diäthyläther gegeben. Nach 6stündigem Rühren und Erhitzen auf die Rückflußtemperatur werden 2.2 ml Wasser tropfenweise zugegeben.

i> Die organischen Salze werden abgenutscht und gründlich mit frischem Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf 100 ml eingeengt und 2mal mit je 25 ml eines Gemisches aus 7 ml konzentrierter Chlorwasscrstoffsäure und 143 ml Wasser cxtra-

i" liiert. Die vereinigten Extrakte werden mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und 3mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, nitriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Methanol gelöst und mit

4"> 2 ml 48prozcntiger äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Man erhält 1.6 g Produkt, das in 10 ml heißem Isopropanol gelöst und sodann mit 25 ml Essigsäureäthylester

"in versetzt wird. Beim Abkühlen erhält man IJ
kristallines Hydrochlorid. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Essigsäurcäthylcster erhält man 1.0 g kristallines (-)-2-Mcthylencyclopropylmethy!-3.5-dimethy!-2'-hydroxy-6.7-benzomorpnan vom F. 235 bis 251⁰C.

Claims

Patentansprüche;

]. 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzQmorphane der allgemeinen Formel

NR,

HO

in der bedeuten: R₂ Wasserstoff oder -CH₂R. wobei R Wasserstoff,

10

Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl oder Niedrigal-

kenyl-cycloniedrigalkyl ist, Rj Niedrigalkyl und Rs Niedrigalkyl und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach folgendem Reaktionsschema, in dem X Halogenid bedeutet und R, R₂. R3 und R5 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch I haben.

/Nl-CH₃

(Vl)

(VII)

J N dl,

(VIII)

I N CM,K

N CII.,

IK)

κ*

ein 2,4 disubsliluicrtes Pyridin der allgemeinen Formel IX in einem Lösungsmittel mil einem <r> Methylhalogenid behandeil.

das erhaltene 2,4-disubstiluicrtc I Mclhylpyridini iimhalogenid der allgemeinen Formel IV mit (III)

p-Methoxybcn/ylmugncsiumchlorid in einem ätherischen Medium umsetzt,

das gebildete Dihydropyridinderival der allgemeinen Formel V in einem wäßrigen oder alkoholischen Medium bei niedrigen Temperaturen mit Natrium-

borhyclrid zur Verbindung der allgemeinen Formel VIII reduziert oder

die Verbindung der allgemeinen Formel IV reduziert,

das gebildete quaternäre Derivat der allgemeinen Formel Vl mit einem p-Methoxybenzylhalogenid behandelt,

die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Phenyllithium zur Verbindung der allgemeinen Formel VIII umlagert, in die Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit Bromwasserstoffsäure behandelt,
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IU in der2'-Ste|Iung mit Essigsäureanhydrid acyliert, die erhaltene Verbindung mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel erhitzt und anschließend die Cyano- und Acetylgruppen hydrolysiert und

gegebenenfalls das gebildete 3,5-disubstituierte 2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan mit einem Säurehalogenid umsetzt und das gebildete 2-Acy1-2'-ncyloxyderivat reduziert
3. Arzneipräparate mit analgetischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.