DE2342462A1

DE2342462A1 - Cyclische verbindungen

Info

Publication number: DE2342462A1
Application number: DE19732342462
Authority: DE
Inventors: Albert Eduard Dr Fischli; Michael Josef Dr Klaus; Hans Johann Dr Mayer; Alexander Eduard Dr Wick
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-08-28
Filing date: 1973-08-22
Publication date: 1974-03-14
Also published as: CH585163A5; GB1439542A; BE804053A; JPS4956963A; AT336561B; ATA742773A; FR2224455A1; NL7311023A; FR2224455B1

Description

^PA1ENIAN 2 2. Aug. 1971

RAN 4303/2

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Cyclische Verbindungen

. Die vorliegende Erfindung betrifft neue bicyclische Verbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel

CH₂OH

worin R¹ Wasserstoff oder den Säurerest einer optisch aktiven oder inaktiven aromatischen oder aliphatischen Dicarbonsäure, einer optisch aktiven aliphatischen oder araliphatischen Monocarbonsäure_t einer optisch aktiven Sulfonsäure, oder einer optisch aktiven Carbaminsäure darstellt.

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Beispiele von Säuren, von denen sich der Rest Brableitet, sind mono- oder bicyclische aromatische Dicarbonsäuren wie Phthalsäure, Isophthalsäure und Terephthalsäure; gesättigte aliphatische Dicarbonsäuren, wie Oxalsäure oder Bernsteinsäure; und ungesättigte aliphatische Dicarbonsäuren, wie Fumarsäure. Beispiele optisch aktiver Monocarbonsäuren sind aliphatische, araliphatische oder aromatische Mono- oder Dicarbonsäuren, wie D- oder L-Weinsäure, Menthoxyessigsäure oder Aetiocholensäure. Als Beispiel optisch aktiver Sulfonsäuren sei Camphersulfonsäure genannt. Reste optisch aktiver Carbaminsäuren sind beispielsweise Dehydroabietylcarbamoyl und Isobomylaminocarbamoyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Anhydridgruppierung von 5,6-Dimethyl-bicyclo[2.2.l] hept-5-en-2-endo-3-endo-dicarbonsäureanhydrid reduktiv öffnet, gewünschtenfalls eine Hydroxygruppe des so erhaltenen 5,6-Dimethylbicyclo [2.2.1]hept-5-en-2-endo-3-endo-dimethanols mit einer einen Säurerest R^liefernden Verbindung verestert und gewünschtenfalls ein dabei erhaltenes Diastereomerenpaar trennt oder ein dabei erhaltenes Racemat spaltet.

Die reduktive Oeffnung der Anhydridgruppierung kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid; oder mit Diboran; oder auch mit Alkalimetallen, z.B. mit Natrium oder Lithium in Ammoniak erfolgen. Die Reduktion kann je nach Art des Reduktionsmittels und der Reaktionsbedingungen direkt oder stufenweise, d.h., über das Lacton oder das Hydroxycarboxylat, erfolgen.

Die anschliessende Veresterung des so erhaltenen Diols kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durch Umsetzung

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mit der berechneten Menge eines reaktionsfähigen Säurederivats, z.B. einem Säureanhydrid oder -halogenid bewerkstelligt werden. Zur Herstellung von Carbaminsäureestern können auch Isocyanate, wie Menthylisocyanat oder Phenäthylaminisocyanat eingesetzt werden, Carbaminsäureester können auch durch Umsetzung des Diols mit der äquimolaren Menge Phosgen und nachfolgende Reaktion des Chlorkohlensäureesters mit einem Amin, z.B. Isobornylamin, hergestellt werden. .

Wenn man das Diol mit einer optisch aktiven Säure bzw. einem reaktiven Derivat davon oder einem optisch aktiven Isocyanat verestert, erhält man den Halbester als Diastereomerenpaar, das in an sich bekannter Weise, z.B. durch Kristallisation oder chromatographische Methoden getrennt werden kann. Wird bei der Veresterung eine nicht optisch aktive Dicarbonsäure eingesetzt, erhält man den Halbester als Racemat, welches in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der freien Carboxylgruppe mit optisch aktiven Basen in ein Diastereomerenpaar überführt werden kann, das dann mit physikalischen Methoden getrennt werden kann. Aus hierbei erhaltenen nicht gewünschten Diastereomeren kann durch Verseifung das Diol regeneriert werden.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Verbindung der Formel

ÖH
deren Enantioiaer

XVa

CH₂0-benzyl

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- JSftt -

-fr

der Formel

O-benzyl

und des Racemats aus Verbindungen der Formel I sowie die dabei anfallenden neuen Verbindungen der Formeln III bis XIV und XVI bis XXV in racemisoher oder optisch

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aktiver Form. Die Verbindungen XV und XVa können aus den Verbindungen I erfind ungsgenäs s auf zwei Wegen erhalten werden. Das eine Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel

CFx₂OH

Ib

CILX)R²

C.

in der R den Säurerest einer optisch aktiven oder inaktiven aromatischen oder aliphatischen Dicarbonsäure, einer optisch aktiven aliphatischen oder araliphatischen Monocarbonsäure, einer optisch aktiven SuIfonsäure, oder einer optisch aktiven Carbaminsäure darstellt, zu einer Verbindung der Formel

III

CH₂0R^c

oxydiert, die Verbindung der Formel III entweder in das Enolacetat der Formel

CHOCOCH-

CH₂OR

IV

überführt und das Enolacetat der Formel IV zum Aldehyd der Formel

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CHO

verseift, oder die Verbindung der Formel III durch Erhitzen mit einem sekundärem Amin z.B. Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Din-butyl-amin direkt in den Aldehyd der Formel V überführt;

den Aldehyd der Formel V zum Alkohol der Formel

CH^OH

C.

VI

CH₂OR

reduziert, den Alkohol der Formel VI in den Tetrahydropyranylather der Formel

CH OTHP

VII

überführt, die Estergruppe in der Verbindung der Formel VII verseift, die Alkoholgruppe in der so erhaltenen Verbindung der Formel

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CH₂OTHP

CH₂OH

VIII

mit einem reaktiven Derivat einer SulfonsLlure der formel R UH in der R nieder-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl darstellt, zu einer Verbindung der Formel.

CH₂OTHP

IX

verestert, die Verbindung der Formel IX mit Natriumcyanid in Dimethy1sulfoxid zu einer Verbindung der Formel

CH₂OTHP

CH₂CN

umsetzt, die Aethergruppe der Verbindung der Formel X abspaltet, die so erhaltene Verbindung der Formel

CH₂OH'

CH₀CN 409811/T149

XI

in den Benzyläther der Formel

CH_o0-benzyl

C.

XII

überführt, die Verbindung der Formel XII der Ozonspaltung unterwirft und das Ozonid reduktiv aufarbeitet, die so er- *haltene Verbindung der Formel

XIII

COCH.

CH₂0-benzyl

oder deren ßacemat

mit Trifluorperessigsäure und Dinatriumhydr ogenphos phat in Methylenchlorid behandelt und die so erhaltene Verbindung der Formel

OCOCfL .3

XIV

OCOCf-L

CH₂0-benzyl

oder deren Racemat

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durch Behandlung mit alkoholischer Kalilauge in eine Verbindung der Formel XV oder deren Racemat überführt.

Die Oxydation einer Verbindung der Formel Ib kann z.B. nach Pfitzner-Moffattmittels Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Phosphorsäure und Dicyclohexylcarbodiimid oder mit Pyridin~SO, durchgeführt werden. Eine in der Verbindung Ib enthaltene freie Carboxylgruppe wird vor der Oxydation zweckmässig in einen Ester Übergeführt. Die Enolacetylierung der Verbindung der Formel III kann durch Behandlung, mit Acetanhydrid und Natriümaoetat bei 155° (Reaktionszeit etwa 3 Stunden) bewerkstelligt werden. Die Verbindung IV kann durch Behandlung mit Piperidin in Methanol während 1,5 Stunden bei 70° zum Aldehyd V verseift werden.

Die Reduktion des Aldehyds V zum Alkohol VI kann mit Natriumborhydrid in Methanol durchgeführt werden. Aus dem Alkohol VX kann durch Behandlung mit Dihydropyran in Gegenwart einer katalytischen Menge Säure der Tetrahydropyranyläther VII erhalten werden, der mit methanolischer Kalilauge zum Alkohol VIII verseift werden kann. Durch Reaktion mit einem entsprechenden Sulfonylchiorid kann der Alkohol VIII in den Sulfonsäureester IX Übergeführt werden, aus dem durch

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14-stündiges Erhitzen mit Natriumcyanid in Dirnethylsulfoxid auf 100° das llitril X erhalten werden kann. Die Abspaltung der Tetrahydropyranyläthergruppe kann in methanolischer Lösung in an sich bekannter Weise mittels Säuren erfolgen. Aus dem Alkohol XI kann durch Behandlung mit Benzylchlorid in Dimethoxyäthan in Gegenwart von Natriumhydrid bei 80° der Benzyläther XII hergestellt werden. Die Ozonisierung des Benzyläthers kann in an sich bekannter Weise, z.B. in Essigester, vorgenommen werden. Die Aufbereitung des Ozonide kann mittels Palladium-Kohle-Katalysatoren und Wasserstoff oder mittels Dimethyl-Sulfid durchgeführt werden. Durch Umsetzung des Cyclopentanderivats XIII mit Trifluorperessigsäure ir. Gegenwart von sek. Eatriumphosphät in Kethylenchlorid bei Raumtemperatur kann das Diacetat XIV erhalten werden, das mit methanolischer Kalilauge zur Verbindung XV verseift werden kann.

Das andere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen XV aus den Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel

Ib

in der R den Säurerest einer optisch aktiven oder inaktiven aromatischen oder aliphatischen Dicarbonsäure, einer optisch aktiven aliphatischen oder araliphatischen Mono carbonsäure, einer optisch aktiven Sulfonsäure, oder einer optisch aktiven Carbaminsäure darstellt, in eine Verbindung der Formel

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XVI

in der R einen Sulfonyloxyrest einer organischen Sulfonsäure oder Chlor, Brom oder

2
Jod darstellt und R die oMge Bedeutung hat,

überführt , die Gruppe R in der Verbindung der Formel XVI gegen die Nitrilgruppe austauscht , die so erhaltene Verbindung der Formel

¹CH CN

XVII

CH₂OR²

durch Behandlung mit Alkali

in daa lacton

XVIII

überführt, das Lacton XVIII mit einem primären oder sekundären Amin zu einer Verbindung der Formel

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•/Λ

CH₀-OO-IJ ²

XIX

CH₂OH

Ej β

in der R und R Wasserstoff oder einzeln oder gemeinsam einen Kohlenwasserstoffrest, der Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann , darsteIlen,

umsetzt, die Verbindung der Formel XIX zu einer Verbindung der Formel

XX

CHO

oxydiert , die Verbindung der Formel XX durch Erwärmen mit einem sekundären Amin in eine Verbindung der Formel

CHO

/ 2

XXI

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umlagert , die Verbindung der Formel XXI zu einer
Verbindung der Formel

CH₂OH

XXII

reduziert, , die Verbindung der Formel XXII in den Benzyläther der Formel

CH₂0-benzyl

R⁶ .

XXIII

überführt, die Verbindung der Formel XXIII durch Ozonolyse
in eine Verbindung der Formel

COGH-. _

^{3 5}

^VR

XXIV

COCH,

'CHgO-benzyl

oder deren Racemat überfuhrt, die Verbindung der Formel XXIV mit · Trifluorperessigsaure und Dinatriumhydrogenphosphat
in Methylenchlorid behandelt und die so erhaltene" Verbindung der Formel

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OCOCH

XXY

OCOCH-.

CII_o0-benzyl

oder deren Raceinat

durch Behandlung mit alkoholischer Alkalihydroxidlösung in eine Verbindung der Formel

XVa

OH 2~
oder deren Racemat
überführt.

Die Reaktionen, die Gegenstand der Erfindung sind, sind in den nachstehenden Formelschemata zusammengestellt.

Die vorliegende Erfindung eröffnet einen neuen, technisch vorteilhaften Zugang zu der Verbindungsklasse der Prostaglandine. Die Ueberführung der Verbindung XVa in Prostaglandine ist bekannt (vgl. J. Am. Chen. Soc. ^l, 5675: .92, 397; 91, 1490-1). In analoger Weise kann XV in das Enantiomer von Prostaglandin F„ übergeführt werden.

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Die Umwandlung der Hydroxygruppe in einer Verbindung I"b in die Gruppe R kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Unisetzung der Verbindung Ib mit einem SuIfonsäurehalogenid bzw. einem Phosphorhalogenid erfolgen. Beispiele von Sulfonyloxyresten sind Meayloxy, Tosyloxy und Brosyloxy (p-Bromphenylsulfonyloxy). Der anschliessende Austausch der Gruppe R gegen die Nitrilgruppe kann durch Behandlung der Verbindung XVI mit einem Alkali- oder Erdalkalicyanid, wie Natriumcyanid in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid durchgeführt werden. Eine so erhaltene Verbindung XVII kann z.B. mit wässrigalkoholischer Kalilauge in das Lacton XVIII überführt werden. In der nächsten Reaktionsstufe kommen als Amine insbesondere cyclische oder acyclische sekundäre Amine, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Di-n-butylamin in Betracht. Die Oxydation einer Verbindung XIX zum Aldehyd XX kann vorteilhaft nach Pfitzner-Moffatt oder mit Pyridin-SO,, durchgeführt werden. Als sekundäre Amine für die Umlagerung einer Verbindung XX in eine Verbindung XXI können die oben im Zusammenhang mit der Stufe XVIII-^XIX genannten eingesetzt werden. Die Umlagerung wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Benzol, bei Temperaturen von 50-120° durchgeführt. Für die Reduktion der Aldehydgruppen in einer Verbindung XXI kommen insbesondere komplexe Metallhydride, z.B. NaBH₄, LiBH₄, LiAUI₄ und Redal (NaH₂Al (OC₂H₅OCH₃)₂) in Betracht.

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. (ID

CH₂OH

(la) ^CH2°^H

(III)

HO

CH₂OH

(Ib) ^CH2^0R

(IV)

CHO

(V)

CH₂OTHP

(VII) CH₂OR²

CH₂OH

(VI) CH₂OR

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CH₂OTHP

(VIII) CH₂OH (IX) ^CH2^0R

CH₂OH

CH₂OTHP

(XI) CH₂CN

(X) CH₂CN

COCH

CHgO-benzyl

(XII) CH₂CN

CH₂CN

(XIII)

CH₂0-benzyl

OCOCEL

(XV)

CHgO-benzyl

.CH₂CN

(XIV)

OCOCH

CH₂0-benzyl

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CH₂OH

(Ib)

CH₂OR²

(XVI) CH₂OR¹"

(XVIII)

CH^CN

CH₀OR (XVII) ²

.2

(XIX)

(XX)

CHO

CH₂OH

CHO

CH₀CO-N

Ni⁶

(XXII)

(XXI)

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CHpO-benzyl

(XXIII)

COCH _R5

(XXIV)

CH₂0-benzyl

COCH.

,/ .(XVa)

OH

■HgO-benzyl

"OCOCH.,

d5

(XXV)

CHJD-benzyl

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Beispiel 1

12,7 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 600 ml absolutem Aether suspendiert. Nach Abkühlung auf 0⁰C wurde unter Rühren eine Lösung von 40,5 g 5,6-Dimethylbicyclo [2.2.1]hept-5-en-2-endo, 3-endo-dicarbonsäureanhydrid in 220 ml absolutem Aether langsam zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur weitergerUhrt. Unter Kühlung mit einem

Eisbad liess man eine Mischung von 150 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser zutropfen, goss die Reaktionslösung danach auf Eis/verdünnte Salzsäure und rührte noch 1 Stunde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, 2 mal mit Aether gewaschen und die vereinigten Aetherlösungen 1 mal mit Wasser, Natrium bicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 30 g 5*6-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-endo, 3-endo dimethanol, das nach Umkristallisation aus Essigester bei 1O6-1O7°C schmolz.
IH: 3320, 3236, 1011 Cm^-1CfCSt in KBr)

Beispiel 2

5,4 g 5,6-Dimethyl-bicyelof2.2.1]hept-5-en-2-endo, 3-endo-dimethanol wurdei in 50 ml Pyridin gelöst, 4,8 g fein gepulvertes Phthalsäureanhydrid zugegeben und die Reaktionsmischung anschliessend 4 Stunden auf 100° erhitzt. Nach dem Erkalten goss man die Lösung auf Eis/Salzsäure und extrahierte mehrmals mit Essigester. Die nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Kristallmasse wurde in einer Lösung von 4 g Soda in 200 ml Wasser gelöst und 3 mal mit Essigester extrahiert. Aus der organischen Phase konnte nach dem Eindampfen 1,4 g Ausgangsprodukt zurückgewonnen werden. Die

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wässrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende kristalline Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und gab 4»5 g [3"-endo-(Hydroxymethyl)-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl]methylhydrogenphthalat. Fp: 206-208⁰C. IR: 3374 2668 1723 cm"¹ (fest in KBr).

Beispiel 3

1,0g 5»6-Dimethyl-bicyclo[2.2.l]hept-5-en-2-endo, 3-endodimethanol wurden in 250 ml absolutem Toluol gelöst und mit Eis auf 0-2⁰C abgekühlt. In die kalte Lösung liess man anschliessend 544 mg Phosgen gelöst in 10 ml kaltem, absolutem Toluol eintropfen. Das Reaktionsgemisch wurde darauf eine Stunde mit externer Eiskühlung unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde mit 11,2 g trockenem Natriumcarbonat versetzt und eine weitere halbe Stunde mit Eis gekühlt und unter Stickstoff gerührt. Anschliessend gab man 1,01 g natürliches ([α]-η = -42,9° [c = 0,963/FeInSPrIt]) exp-Bornylamin zu und rührte eine weitere Stunde unter Eiskühlung und darauf zwei Stunden bei Raumtemperatur kräftig durch. Nach dem Abfiltrieren der festen Bestandteile wurde mit 0,1 N wässriger Salzsäure versetzt und mit Essigester das Produkt aus dem Reaktionsgemisch extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und dem

Entfernen der Lösungsmittel erhielt man das di-(3-endo-Hydroxymethyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-5-endo-yl)-methyl-(lR)-2-exo-bornan-carbamat als Diastereomerengemisch, farbloses Öel, [a]^² = -25° (c = 1 in Feinsprit).

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Beispiel 4

60 g des gemäss Beispiel J5 erhaltenen Diastereomerengemisches wurden in 166 ml Essigester gelöst und l6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Aus der Lösung kristall!- sierten 24,7 S Kristalle ,die eine Drehung von [oc]^ = -31*2° (c = 1 in Peinsprit) zeigten. Die so erhaltenen Kristalle wurden nochmals mit 155 ml'Essigester umkristalli-

22 siert, wobei man 9*2 g Kristalle mit einer Drehung von [α]_β -

-40,6° (c = 1 in Feinsprit) erhielt. Eine weitere Kristallisation aus 4^ ml Essigester lieferte' 6,1 g Kristallisat mit einer Drehung von -56,2° (c = 1 in Feinsprit). Weitere Kristallisationen veränderten die Drehung nicht mehr. Das so erhaltene Produkt zeigte einen Schmelzpunkt von 157-158°C.

Beispiel 5

1 g der bei der Racematspaltung von Beispiel 4 erhaltenen Mutterlaugen wurde mit 25O g Kaiiumhydroxid in 1,6 1 Aethanol und 1,4 1 Wasser gelöst und l6 Stunden unter Stickstoff zum RUckflussieden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und dreimal mit 2 1 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde zur Entfernung des Isobornylamins mit 4 Litern IN Salzsäure extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation wurde 5,6-Dimethyl-(bicyclo[2,2,l] hept-5-en-2-endo,3-endo-dimethanol erhalten. Schmelzpunkt IO6-IO7⁰ (aus Essigester.)

Beispiel 6

100 mg [(lR)-3-Endo-hydroxymethyl-5>6-dimethyl-5-nor~ bornen-2-endo-yljmethyl (lR)-2-exo-bornancarbamat (erhalten gemäss Beispiel 4) wurden in 1 ml absolutem Benzol und 1 ml Über Calciumhydrid destilliertem Dimethylsulfoxid gelöst.

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Anschliessend wurde die Lösung mit 0,0224 ml Pyridin (als 10j6-ige Lösung in absolutem Benzol) 0,0106 ml Trifluoressigsäüre (als 10^-ige Lösung in absolutem Benzol) und 172 ing Dicyclohexylcarbodiimid in der angegebenen Reihenfolge versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wurde mit Essigester ver~ dünnt und filtriert. Die organische Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagelsäule und überschüssigem Dicyclohexylcarbodiimid befreit. Kristallisation des Produktes aus Hexan lieferte reines [(lR)-3~endo-Formyl-5*6-dimethyl-5-norbornen-2~endo-yl]-methyl(IR) -jj-exo-bornancarbamat. Schmelzpunkt 139-141° [^a]p² = -20,5° (c = 1 in Feinsprit).

Beispiel 7

1 g [(lR)-3-endo~Formyl-5»6~dimethyl-5-norbörnen-2~endoyl]methyl(IR)-2-exo-bornancarbamat wurden in 3 ml absolutem Acetanhydrid gelöst und mit 100 mg Natriumacetat (wasserfrei) 2 Stunden unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt. Die erhaltene wässrige Suspension wurde mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert. Man erhielt [(lR)-3-.Acetoxymethylen-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl]methyl(IR)-2-exo-bornancarbamat, [ct]^² = +16° (c = 1 in Feinsprit).

Beispiel 8

40 mg [ (lR)->-endo-Formyl-5,6-dimethyl-5-norborne.n-2-endo-yl]methyl(IR)-2-exo-bornancarbamat wurden in 4 ml absolutem Benzol gelöst. Die Lösung wurde mit 3,3 mg Pyridiniumacetat versetzt und 2 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss

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erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit Aether verdünnt und mit 20 ml IN Schwefelsäure 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Hexan lieferte [(lR)-3-exo-Formyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-3-endo-yl]methyl (IR)-2-

22 exo-bornancarbamat. Schmelzpunkt 72-75°* f^aJn ⁼ ~60° (c = 1 in Feinsprit).

Beispiel 9

650 mg { (lR)-3--Acetoxymethylen-5,6-dimethyl-5-norborne.n-2-endo-yl]methyl(lR)-2-exo-bornancarbamat wurden in 6,5 ml absolutem Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Ο,174 ml Piperidin versetzt und 1,5 Stunden unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand in Aether aufgenommen und mit 100 ml IN Schwefelsäure 20 Minuten bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisierte aus Hexan und lieferte f(lR)-3-exo-Formyl-5j6-dimethyl~5-norbornen-2-endo~yl] (lR)-2-exo-bornancarbamat, Schmelzpunkt 72-73°, [a]^²= -60° (o = 1 in Feinsprit).

Beispiel 10

2,8 g [(lR)-3-exo-Formyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl]methyl(lR)-2-exo-bornancarbamat wurden in 33 ml absolutem Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde mit 1,48 g Natriumborhydrid versetzt und 1 Stunde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter EiskUhlung durch Zusatz von 3N Essigsäure zersetzt und anschliessend mit Natriumbicarbonat abgepuffert. Die Lösung wurde mit Essigester extrahiert, der organische Extrakt über

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Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt [(lR)-3-exo-Hydroxymethyl-5,6-dimethyl-5-norbornon-2-endo~yl]methyl(lR)-2-exo-bornancarbamat, ί^α3™ = -52°, (ο β 0,51 in Peinsprit).

Beispiel 11

Eine Lösung von 866 mg ■[ (lR)-j5-exo*-Hy dr oxy me thy 1-5,6-dimethyl-5~norb ornen-2-endo-yl]methyl (lR)-2-exo-bornanoarbamat in 23 ml Methylenchlorid wurde mit 2,26 ml Dihydropyran und 0,02 ml Trifluoressigsäure 5*5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhielt öliges r(lR)-5,6-Dimethyl-3-exo/[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methy3/ 5-norborn en-2-endo-yl/methyl(IR)-2-exobornanoarbamatj [a]_ = -37°, (c = 0,466 in Feinsprit).

Beispiel 12

Eine Lösung von 783 mg £(lR)-5,6-Dimethyl-3-exo/[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/ methyl(5-norbornen-2-endo~yΉ methyl (lR)-2-exo-bornancarbamat, 19,8 g Kaliumhydroxid, 17*5 ml Aethanol und 15 ml Wasser wurde unter Stickstoff 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit wässriger Natriumdihydrogenphosphatlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde öliges (lR)-5,6-dimethyl-3-exo/-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl/5-norbcrnen-2-endo-methanol erhalten.

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Beispiel 13

Eine Lösung von 318,5 rag (lR)-5,6-Dimethyl-3-exo;[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ]methy]i-5-norbornen -2-ondo-methanol in 3 ml absolutem Pyridin vmrde bei 0° mit 0,12 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerlihrt. Das Reaktionsgemisoh wurde dann mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, Über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhielt öliges L(IR)-5* 6-Dimethyl-3-exo/[teirahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methy]/5-norborrai .~2-endo-yl]-niethyl-methansulfonat. [α]-. = -22° (c = 0,83 in Feinsprit).

Beispiel l4

Eine Lösung von 500 mg [(lR)-3-endo-Hydroxymethyl-5,6-dirnethyl-5-norbornen-2-endo-yl] (lR)-2-exo-bornancarbamat in 2 ml Methylenchlorid wurden bei 0° mit 1,12 ml absolutem Pyridin und 0,21 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur unter Stickstoff gerlihrt. Danach wurde, das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit kalter IN Phosphorsäure und wässripjer Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung vmrde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt[(IR)-5,6~Dimethyl-3-endo Methylsulfonyl)oxy]methyl/ 5-norbornin-

22 2-endo-yl] methyl(lR)-2-exo-bornaneärbamat, [a]_ß = -17°* (o = 0,83 Feinsprit).

0 9 8 1 1 / 1 U 9

Beispiel 3 5

In eine Suspension von 30,6 g Natriumcyanid in 62,5 nil DimethyIsulfoxid (über Calciumhydrid destilliert) wurde bei 90⁰C langsam IJ,9 g[(lR)-5>6-Dimethyl-3-endo/[ methylsulfonyl) oxy !methyl/5-norbornen-2-endo-yl]~me thy 1 (IR)-2-exo-bornancarbamat in 13²J- ml Dimethylsulfoxid getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei 90° unter Stickstoff kräftig gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Essigester und wenig V/asser gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (zuletzt im Hochvakuum bei 60°). Man erhielt rohes [ (lR)-j5-endo-cyanomethyl-5,6-dimethyl-5-norbornen.-2-endo-yl] methyl (lR)-2-exo-bornancarbamat als gelbes dickflüssiges OeI. Nach Reinigung an einer Silicagel-

22 säule wurde ein Produkt mit einer Drehung von [α]_β = +9° (c β 0,118 in Feinsprit) erhalten.

Beispiel 16

Eine Lösung von 7*7 g [(lR)-3-endo-Cyanomethyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl]methyl(lR)-2-exo-bornancarbamat und 233 6 Kaliumhydroxid in 153 ml Alkohol und 153 nil Wasser wurde 16 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionslösung zweimal mit Aether extrahiert. Die wässrige Lösung wurde unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit viel Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde an Silicagel chromatographiert und aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt (IS)-3-endo-Hydroxymethyl-5,6-dimethyl-5-norborn£a-2-endo-essigsäurelacton, Schmelzpunkt 71-73° U3ρ = -11*1° (c = O,54l in Feinsprit).

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Beispiel 17

Eine Lösung von 1 g (lS)-3-endo-Hydroxymethyl-5,6-dimethyl-S-norbornen-^-endo-essigsäurelacton in ^h ml Pyrrolidin oder 2 l/2 Stunden am Rückfluss unter Stickstoff gekocht. Das überschüssige Pyrrolidin wurde abgedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung abgetrennt, mit IN Phosphorsäure extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende farblose OeI wurde aus Essigester/Hexan kristallisiert. Man erhielt l-[[ (IS)-3-endo-Hydroxymethyl-5,6-dimethyl-5-norbornen -2-endo~yl] acetylj pyrrolidin, Schmelzpunkt 7^-76°, [a]^² = -18° (c = 0,102 in Methylenchlorid).

Beispiel 18

2*9 g 1-[[ (lS)-3-endo-Hydroxymethyl-5,6-dimethyl-5-norborn.en-2-endo-yl] acetylj pyrrolidin wurden in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxid (über Calciumhydrid destilliert) gelöst und anschliessend mit 1,2 ml Pyridin, 726 mg kristallisierter Phosphorsäure (H-PO^, 100^) und 31,5 g N-Cyclohexyl N'-{2-(N-methyl-morpholinio)äthyl3carbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden kräftig gerührt, anschliessend mit Essigester verdünnt und dreimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus N-Hexan kristallisiert. Man erhielt 1-/[(IS)-2-endo-Formyl~5,6-dimethy1-5-norbornen -2-endo-yl] acetylj pyrrolidin, Schmelzpunkt 73-75° [oc]H = -12° (c = 0,102 in Methylenchlorid).

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23A2A62 -rl·

Beispiel 19

Eine Lösung von 500 mg l-/"[ (lS)-3-endo-Formyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl]acety lj pyrrolidin in 5 ml absolutem Benzol wurde mit 137*5 mg Pyperidinium-acetat versetzt und 6 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, mit Essigester verdünnt und mit IN Schwefelsäure bei 0° 30 Minuten kräftig gerührt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert und lieferte 1-[[(1S)-3-exo-Formyl-5 * 6-dimethyl-5-norbornei.-2-endo-yl ] acetylj pyrrolidin, Schmelzpunkt 102-104°, [a]p = +63° (c = 0,1 in Methylenchlorid).

Beispiel 20

Eine Lösung von 1,14 g 1- [[ (lS)-3-exo-Pormyl-5,6-dimethyl-5-norbornen.-2-endo-ylJ acetylj pyrrolidin in 13j 5 nil absolutem Isopropanol wurde mit 605 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit 3N Essigsäure zur Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels versetzt. Die saure Lösung wurde mit Essigester versetzt und mit Natriumbicarbonat auf pH 7 abgepuffert. Die wässrige Phase wurde mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1- [[ (lS)-3-exo-Hydroxymethyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl]acetyl]pyrrolidin als farbloses viskoses OeI. [a]^² = -24° (c = 0,063 In Methylenchlorid).

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Beispiel 21

Eine Lösung von 71^*3 mg 1-| [ (3.S)-3-exo-Hydroxymethyl-5*6~dimethyl-5-norbornen-2-endo~yl]acetyl] pyrrolidin in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde mit 3 ml destilliertem Benzylchlorid und 535 mg Natriumhydrid (50^-ige Oeldispersion) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter Stickstoff zum Ruckfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit wässriger Natriumhydrogenphosphatlö'sung versetzt und mehrere Male mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das überschüssige Benzylchlorid wurde am Hochvakuum entfernt. Das so erhaltene rohe 1-[[(lS)-3-exo-Benzyloxymethyl-5j6-dimethyl-5-norbornsn-2-endo-yl]acetyl]pyrrolidin wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Synthesestufe eingesetzt. Ein für Analysenzwecke durch Chromatographie an Silicagel gereinigtes Präparat zeigte eine Drehung von [<*3_D = +J54° (c = 0,066 in Methylenchlorid).

Beispiel 22

Eine Lösung von 300 mg l-[[(lS)-3-exo-Benzyloxymethyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-y.ll acetyl] pyrrolidin in 20 ml Methylenchlorid wurde bei -78° mit 41 mg Ozon behandelt. Die schwach blaue Lösung wurde sofort kräftig mit Argon gespült und anschliessend bei -78° mit 2 ml Dirnethylsulfid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei -10° und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei 40° erhielt man rohes 1-f[(1R,2R,3R,5S)-2-Benzyloxymethyl-3,5-diacetyl-cyclopentyl]acetyl]pyrrolidin das in dieser Form weiter verarbeitet wurde. [<*]" = + 12° (c = 0,08 in Methylenchlorid).

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Beispiel 23

Eine Lösung von 327 mg 1- [[ (lR,2R,3R,5S)-2-Benzyloxymethyl-^S-diacetyl-cyclopentyl3 acetyl] pyrrolidin in 13 ml Methylenchlorid wurde mit 12,1 g Wasserfreiem Dinatriumhydrogenphosphat bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Zu der erhaltenen Suspension wurde unter EiskUhlung eine Lösung von Trifluorperessigsäure in Methylenchlorid getropft. Das Reagenz wurde wie folgt hergestellt:

0,56 ml 90^-iges Wasserstoffperoxid wurde mit 10,5 ml Methylenchlorid versetzt und auf 0° gekühlt. Zu diesem Zweiphasen-Gemisch wurde in der Kälte langsam 3*58 ml Tri~ fluoressigsäure-anhydrid getropft. Danach wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

Nachdem das Reagenz vollständig zugesetzt worden war, wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser, Natriumbicarbonat und Methylenchlorid versetzt und geschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende ölige (lS,3R,4S,5R)-4-Benzyloxymethyl-5-l(l-pyrrolidinyl-carbonyl)-methyl]-l,3-cyclopentylen-diacetat wurde direkt weiter verarbeitet. Zu Analysenzwecken wurde das Präparat an Silicagel gereinigt. [cc]^² = -1° ( c = 0,066 in Methylenchlorid).

Beispiel 24

Eine J-jösung von 227 mg (lS,3R,4s,5R)-4-Benzyloxymethyl-5-[(l-pyrrolidinyl-carbonyl)methyl]-l,3-cyclopentylen-acetat und 6,2 g Kaliumhydroxid in 15,5 ml Methanol wurde mit 12 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoff l6 Stunden

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zum Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt und mit wenig Aether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit IN Phosphorsäure unter EiskUhlung auf pH 1 gestellt und mehrmals mit viel Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde 2 Stunden am Wasserabscheider mit Benzol gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man öliges (;5aR,2S,5R,6aS)-4-Benzyloxymethyl-hexahydro-5-hydroxy-2H-cyelopenta[b]furan-2-on das direkt weiter verarbeitet wurde. Ein Analysenpräparat wurde durch Chromatographie an Silicagel erhalten. [a]_D = -2° (c = 0,06 in Methylenchlorid).

Beispiel 25

a) Zu einer Lösung von 6 g (3~endo-Hydroxymethyl~5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl}fflethylhydrogenphthalat in 200 ml Methanol wird in der Kälte eine alkoholische Diazomethan-Lösung zugegeben bis die gelbe Farbe beständig ist. Nach kurzem Stehen wird das Lösungsmittel abgezogen und man erhält in quantitativer Ausbeute den Methylester des Hydrogenphthalats als farbloses OeI. IR: 3526, 1731, 744 cm"¹ (flüssig).

b) 5,6 g (3-endo-Hydroxymethyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl)raethyl-methylphthalat werden in 48 ml DMSO gelöst. Unter Rühren gibt man 0,8 g kristallisierte Phosphorsäure und 10 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzu. Die Temperatur soll dabei nicht über 25⁰C steigen. Nach kurzer Zeit beginnt die Ausscheidung von kristallinem Dicyclohexylharnstoff. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur, giesst anschliessend auf Eis/Wasser, verdünnt mit Aether und filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase einmal mit Aether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen fünfaal mit Wasser gewaschen. Man trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein. Das so erhaltene OeI wird zur vollständigen Ab-

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23A2462

trennung des Harnstoffes an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Essigester = 9:1 als laufmittel chromatographiert. Man erhält (5-endo-Formyl-5»6-dimethyl-5-nor'bornen-2-endo-yl) methyl-methylphthalat. IR: 2748, 1602 cm"¹ (flüssig).

Beispiel 26

5,6 g(3-endo-Formyl--5,6-dimethyl-5-norbornen-2~endo-yl)-methyl-methylphthalat werden in 9 ml Acetanhydrid gelöst. Nach Zugabe von 0,7 g wasserfreiem Natriumacetat erhitzt man 2 Stunden unter Argon auf 155⁰G. Die abgekühlte Lösung giesst man auf Eis/Wasser, extrahiert zweimal mit Essigester, wäscht mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein. Nach Chromatographie (Kieselgel, Aether) erhält man (5-Acetoxymethylen-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl)methyl~methylphthalat. IR: 1750, 1733, 746 cm"¹ (flüssig).

Beispiel 27

6»5 g (3-Acetoxymethylen-5,6-diraethyl-5-norbornen~2-endoyl-methyl)-methylphthalat werden in 65 ml Methanol gelöst, 1,5 g Piperidin hinzugefügt und 1,5 Stunden unter Argon am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende OeI in 400 ml Aether gelöst, mit 650 ml ⁿ'10 H^SO, versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase einmal mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen . Phasen mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Na₂SO. und Eindampfen erhält man (3-exo-IOrmyl-5»6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl)--methyl-methylphthalat als braunes OeI, das durch Chromatographie (Kieselgel, Aether) gereinigt wird.
IR: 2722, 1730, 747 cm"¹ (flüssig).

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Beispiel 28

9,4 β 0-endo-Formyl-5,6-dinethyl-5-norbornen-2-endo-yl)-methyl-methylphthalat werden in 190 nl abs. Benzol gelöst. Nach Zugabe von 2 g Piperidinacetat wird die Reaktionsmischung 5 Stunden unter Argon am Rückfluss erhitzt. Man verdünnt die Lösung mit 100 ml Aether und rührt nach Zugabe von 900 nl

/lO HpSO- bei Raumtemperatur noch 1 Stunde. Die organische Schicht wird abgetrennt," die wässrige Phase dreimal mit Aether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit Bicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kan erhält [3-exo-Formyl--5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl]methylmethylphthalat als schwach gelbes OeI, das durch Chromatographie (Kieselgel, Aether/Hcxan = 4:1) gereinigt wird. IR: 2722, 1750, 747 cm""¹ (flüssig).

Beispiel 29

505 mg Natriumborhydrid werden in 50 ml Methanol gelöst. Unter Eiskühlung tropft man eine Lösung von 10,3 g [3-exo-Pormyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl]methyl-methylphthalat in 100 ml Methanol dazu und lässt 4 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren. Durch Zugabe von Wasser bei O⁰C wird das überschüssige NaBH. hydrolysiert und die Lösung dreimal mit Essigester extrahiert, einmal mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält [3-exo-(Hyd.roxyraethyl)-5,6-diraethyl-5-norbomen-2-endo-yl]methylmethylphthalat als farbloses OeI, das durch Chromatographie (Zieselgel, Aether/Hexan = 4il) gereinigt werden kann. IR: 3528, 1729, 744 cm"¹ (flüssig).

Beispiel 30

3,3 g [3-exo-(Hydroxymethyl)-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl]methyl-methylphthalat werden in.50 ml abs. Aether gelöst

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und bei Raumtemperatur 1,6 g Dihydropyran und einige mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach kurzem Rühren lässt man das Reaktionsgemisch unter Feuchtigkeitsausschluss über Nacht stehen. Man gibt in die Lösung einige KOH-Plätzchen, schüttelt gut um, dekantiert ab und dampft ein. Das so erhaltene ölige 5,6-Dimethyl-3-exo-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)~oxymethyl]-5-norbornen-2-endo-yl-methyl-methylphthalat kann ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt werden.
IR: 1731, 1077, 746 cm"¹ (flüssig).

Beispiel 31

12,7 g 5,6-Dimethyl-3-exo-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxymethyl]-5-norbornen-2-endo-yl-methy1-methylphthalat werden in 100 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 11 g KOH in 50 ml Wasser und 50 ml Methanol zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur dampft man die Hauptmenge des Alkohols ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrmals mit Essigester. Die organische Phase wird mit gesättiger Kochsalz-Lösung gewaschen und mit NapSO./KpCO« getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man öliges 5,6-Dimethyl-3~exo-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxymethyl-5-norbornen-2-endo-methanol. IR: 3448, 1665, 1062, 1028 cm"¹ (flüssig).

Beispiel 32

29,3 g 5,6-Dimethyl-3-exo-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxymethyl-5-norbornen-2-endo-methanol werden in 325 ml abs. Pyridin gelöst. Bei O⁰C tropft man unter Rühren langsam 18,4 g Methansulfochlorid dazu und rührt noch 6 Stunden bei der gleichen Temperatur. Danach giesst man auf Eis, extrahiert dreimal mit 200 ml Aether, wäscht die organische Phase zweimal mit gesättigter Kochsalz-Lösung, trocknet mit Na_?S0, und dampft ein. Das so erhaltene OeI wird durch eine kurze Kieselgel-Säule

4 0 9 8 11/114 9 BAD ORIGINAL

.μ-

(abs. Aether) filtriert.und liefert 5,6-Dimethyl-3-exo-(tetrahydro-2H-pyran-2~yl)-oxymethyl-5-norbornen-2-endo-yl-methyl- methansulfonat.

IR: 1357, 1179, 1028 cm""¹ (flüssig).

Beispiel 55

10,5 g gut getrocknetes Natriumcyanid werden unter leichtem Erwärmen in 185 nil abs. Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 60⁰C tropft man langsam unter kräftigem Rühren eine Lösung von 15,0 g 5,6-Dimethyl-3-exo-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxamethyl-5-norbornen-2-endo-yl-methyl-methansulfonat in 75 ml abs. DMSO hinzu. Man erwärmt anschließend auf 90⁰C und rührt bei dieser Temperatur 16 Stunden. Nach dem Abkühlen giesst man auf Eis und extrahiert dreimal mit je 200 ml Aether. Die organische Phase wird fünfmal mit je 100 ml H₂O gewaschen, mit Na₂SO, getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges 5,6-Dimethyl-3-exo-(tetrahydropyran-2-yl)-oxymethyl-5-norbornen-2-endoacetonitril, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. IR: 2248, 1037 cm"¹ (flüssig).

Beispiel 34

11,5 g 5,6-Dimethyl-3-exo-(tetrahydropyran-2-yl)oxymethyl-5-norbornen-2-endo-acetonitril werden in 50 ml Methanol gelöst und 14 ml 3n HCl hinzugefügt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, erhitzt noch 2 Stunden am Rückfluss, extrahiert mehrmals mit Essigester, wäscht mit verdünnter Bicarbonat-Lösung, trocknet und dampft ein. Nach Chromatographie am Kieselgel (Aether/Hexan = 4:1) erhält man öliges 3-exo-(Hydroxymethyl)-5,6-dimethyl~5-norbornen-2-endo-acetonitril. IR: 3446, 2248, 1052 cm"¹ (flüssig).

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Beispiel 35

6,8 g 55/Siges Natriumhydrid (durch 3maliges Waschen mit abs. Monoglym von anhaftendem Mineralöl befreit) werden in 100 ml abs. Monoglym suspendiert' und 7,6 g 3-exo~(Hydroxymethyl)-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-acetonitril in 50 ml Monoylyen zugegeben. Man lässt bei Raumtemperatur 15 Minuten rühren und tropft anochliessend eine Lösung von 18,8 g Benzylchlorid in 30 ml Monoglym hinzu. Nach 3-stündigem Erhitzen auf 90⁰C versetzt man in der Kälte mit 50 ml Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet und dampft ein. Nach ChroEiatographie an Kieselgel (Aether/Hexan = 4:1) erhält man öliges 3-exo-(Benzy1-oxy)methyl-5,ö-dimethyl-^-norbornen-^-endo-acetonitril. IR: 2246, 1496, 1097, 737, 696 cm""¹ (flüssig).

Beispiel 36

1,0 g 3-exo-(Benzyloxy)methyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-acetonitril werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und bei -70⁰C ozonisiert. Jodausscheidung in einer hinter das Reaktionsgefäss geschalteten Waschflasche mit lO'jSiger Kalium j odid-Stärke-Lösung zeigt das finde der Reaktion an..Das überschüssige Ozon wird im Argon-Strom entfernt. Bei -20⁰G gibt man 5 ml Dimethylsulfid hinzu, lässt je 1 Stunde bei -20⁰C und bei O⁰C rühren und dampft ein. Man erhält öliges 3a,5oc-Diacetyl~2ß-benzyloxymethyl-la-cyclopentanacetonitril, das ohne weitere Reinigung direkt der Baeyer-Villiger-Oxidation unterworfen wird. IR: 2248, 1713, 1106, 743 cm*"¹ (flüssig).

Beispiel 37

6,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden bei O⁰C unter Rühren langsam zu einer Mischung von 1,04 ml 90?oigem Wasserstoffperoxid in 20 ml Methylenchlorid zugetropft. Danach lässt man noch 10 Minuten bei Raumtemperatur weiterrühren. Diese

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lösung von Trifluorperessigsäure tropft man unter kräftigem Rühren zu einer Suspension von 11,2 g Dinatriumhydrogenphosphat, 600 mg 3ct,5ct-Diacetyl-2ß-benzyloxymethyl-la-cyclopentanacetonitril und 30 ml Kethylenchlorid. Die Tropfgeschwindigkeit der Persäure wird so reguliert, dass das Reaktionsgemisch leicht am Rückfluss siedet. Nach 2 Stunden filtriert man ab, wäscht gut mit Methylenchlorid aus und dampft ein. Mach Chromatographie an Kieselgel (Aether) erhält man öliges 4,4-Benzyloxymethyl-5a-cyanome thyl-lct, 3ct-cyclopentylen-diacetat. IR: 2250, 1740, 1240, 742 cm"¹ (flüssig).

Beispiel 3B

250 mg 4,4-Benzyloxymethyl-5a-cyanomethyl-la,3a-cyclopentylen-diacetat werden in 10 ml Methanol gelöst, mit einer Mischung von 620 mg KOH in je 5 ml Methanol und V/asser versetzt und über Nacht am Rückfluss gekocht. Die alkalische Lösung wird einmal mit Aether extrahiert, anschliessend bei O⁰C mit 2n Η,ΡΟ, angesäuert und nach Sättigung mit festem Kochsalz fünfmal mit Essigester extrahiert. Man trocknet mit Na₂SO, und dampft ein. Um die Lactonisierung zu vervollständigen, löst man das erhaltene OeI in 50 ml abs. Benzol, kocht 2 Stunden am Rückfluss und destilliert das Lösungsmittel ab. Mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Essigester) erhält man (3aH, 6aH)-4a-Benzyloxymethyl-hexahydro-5ß-hydroxy-2H-cyclopentab-furan-2-on als farbloses OeI.
IR: 3454, 1773, 1100, 743, 700 cm"¹ (flüssig).

Beispiel 39

20 g 5,6-Dimethyl-bicyclo[2.2.l]hept-5-en-2-endo,3-endodimethanol werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und 55,6 ml abs. Pyridin hinzugefügt. Unter Rühren tropft man bei O⁰C langsam eine Lösung von 9,03 g Acetylchlorid in 16 ml abs. Benzol hinzu.und lässt noch 2 Stunden weiterrühren. Danach giesst man

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auf Eis/3n HCl, extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht einmal mit verdünnter Soda-Lösung, trocknet mit Na₂BO. und dampft ein. Man erhält ein öliges Gemisch (25,6 g) aus Monoacetat, Diaeetat und Ausgangsprodukt, das durch einmaliges Chromatographieren (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 9:1) leicht in die einzelnen Komponenten aufgetrennt werden kann. Die Ausbeute an Monoacetat beträgt 11,5 g. Das Diacetat wird mit methanolischer KOH zum Aiisgangsprodukt verseift.
IR: 3456, 1741, 1667 cm"¹ (flüssig).

Beispiel 40

8,5 g (5-endo-(Hydroxymethyl)-5,6-d:ünethyl-5-norbornen~2-endo~yl)^aethylacetat werden in einem Gemisch von je 45 ml Essigester und abs. Dimethylsulfoxid gelöst. Bei Raumtemperatur gibt man unter Rühren 3,6 g Pyridiniumtrifluoracetat und 25,4 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzu. Die Temperatur muss dabei durch Kühlung mit einem Eisbad auf Raumtemperatur gehalten werden. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man auf Eis/ V/asser, verdünnt mit 100 ml Aether und filtriert den ausgefallenen Dicyclohexy!harnstoff ab. Man trennt die ätherische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase einmal mit Aether, vereinigt die organischen Phasen, wäscht fünfmal mit Wasser, trocknet mit Na_?S0. und dampft ein. Durch Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 9:1) kann der restliche Dicyclohexylharnstoff abgetrennt werden. Man erhält (3-endo-Formyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl)methylacetat. IR: 2744, 2720, 1745, 1720 cm""¹ (flüssig).

Beispiel 41

7,5 g (3-endo-Pormyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl )-methylacetat werden in 150 ml abs. Benzol gelöst. Man gibt 4,9 g Piperidinacetat zu und kocht über Nacht am Rückfluss

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unter Argon. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit 140 ml Aether und 750 ml ^q^^a ^un<^ ^r^^ir^ 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschliessend wird die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit Aether extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen einmal mit 50 ml verdünnter Bicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie (Kieselgel, Methylenclilorid/Essigester = 9:1) erhält man öliges (3-exo-Formy 1-5» 6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yI)-methylacetat.
IR: 2714, 1742, 1720 cm"¹ (flüssig).

Beispiel 42

2,0 g Natriumborhydrid werden in 150 ml Methanol gelöst. Bei O⁰C tropft man eine lösung von 52,2 g 3-exo-Formyl~5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-yl-methylacetat in 200 ml Methanol dazu. Durch tropfenweise Zugabe von In HpSO. wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches bei 7 gehalten. Nach 1 Stunde zerstört man das überschüssige Borhydrid mit einigen ml H_?0, extrahiert mehrmals mit Aether/Essigester, trocknet mit Na^SO. und dampft das Lösungsmittel ab. Nach Chromatographie (Kieselgel, Aether/Hexan = 4:1) erhält man öliges(3-exo-Hydroxymethy1-5»6-dimethyl-5-norbornen-2-endo-y l)-ine thy lace tat. IR: 3440, 1743, 1056, 1032 cm"¹ (flüssig).

Beispiel 45

26 g (3-exo-Hydroxymethyl-5,6-dimethyl-5-norbornen-2-endoy3)-methylacetat werden in 100 ml abs. Aether gelöst und 19,2 g Dihydropyran hinzugefügt. Nach Zugabe von einigen mg p-Toluolsulfonsäure rührt man 10 Minuten und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man neutralisiert mit einigen Plätzchen festem KOH, dekantiert ab und dampft ein. Man erhält[5,6-Dimethy1-3-exo-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxymethyl-5-norbornen-2-endo-y lime thylacetat.

4098 11/1H9

Beispiel 44

35,8 g[5,6-Dimethyl-3-exo--(.tetrahydro--2H~pyran-2-.yl)-oxymethyl-5-nor"bornen-2-endo-yl]-niethylacetat werden in 150 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 32 g EOH in 150 ml V/asser und 100 ml Methanol zugegeben. Nach 6~stündigem Rühren bei Raumtemperatur dampft man das Methanol ab, extrahiert dreimal mit.Essigester, trocknet mit Na₂SO. und dampft ein. Man erhält 33»7 g eines farblosen OeIs, das durch Chromatographie (Kieselgel, abs. Aether) gereinigt wird. Man erhält 5,6-Dimethyl-2-endo-hydroxymethyl-3-exo-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxymethyl-5-norbornen.
IR: 3448, 1665, 1062, 1028 cm"¹ (flüssig).

4,0 9 8 1 1 / 1 U 9

Claims

Patentansprüche

rV Verfahren zui- Herstellung von blcyclinchen Verbindungen der Formel

¹CH₂OH

worin ^Wasserstoff oder den Säurerest einer optisch aktiven oder inaktiven aromatischen oder aliphatischen Dicarbonsäure, einer optisch aktiven aliphatischen oder araliphatischen Monocarbonsäure, einer optisch aktiven Sulfonsäure oder einer optisch aktiven Carbaminsäure darstellt,

dadurch gekennzeichnet, dass man die Anhydridgruppierung von 5,6-Dimethylbicyclo [2.2. l] -hept-S-en-^-endo-^-endo-dicarbonsäureanhydrid reduktiv öffnet, gewünschtenfalls eine Hydroxygruppe des so erhaltenen 5*o-Dirnethylbicyclo[2.2.l] hept-5-en-2-endo~;5-endo-dimethanols mit einer einen Säurerest R liefernden Verbindung verestert und gewUnschtenfalls ein dabei erhaltenes Diastereomerenpaar trennt oder ein dabei erhaltenes Racemat spaltet.

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Anhydrid mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.

3. Verfahren nach den AnsprUchon 1 und 2, dadurch ge-

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kennzeichnet, dass man das erhaltene Diol mit der äquimolaren Menge einer aromatischen oder aliphatischen Dicarbonsäure verestert.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen diastereomeren Halbester verseift und das so erhaltene Diol erneut der Veresterung und Diastereomerentrennung bzw. Racematspaltung unterwirft.

5 . ilaceiiiische oder optisch, aktive Verbindungen der Formel

worin R¹ Viasserstoff oder den Säurerest einer aromatischen oder aliphatischen Dicarbonsäure, einer optisch aktiven aliphatischen oder araliphatischen Monocarbonsäure, einer optisch aktiven Sulfonsäure oder einer optisch aktiven Carbaminsäure darstellt.

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