DE2803236C2 - Verfahren zur Herstellung von Cholesterin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Cholesterin-Derivaten

Info

Publication number
DE2803236C2
DE2803236C2 DE2803236A DE2803236A DE2803236C2 DE 2803236 C2 DE2803236 C2 DE 2803236C2 DE 2803236 A DE2803236 A DE 2803236A DE 2803236 A DE2803236 A DE 2803236A DE 2803236 C2 DE2803236 C2 DE 2803236C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
diborane
borohydride
epoxy
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2803236A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2803236A1 (de
Inventor
Robert Angelo Passaic N.J. Micheli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2803236A1 publication Critical patent/DE2803236A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2803236C2 publication Critical patent/DE2803236C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

worin R Methyl oder p-Tolyl und Z Wasserstoff oder Hydroxy ist, und der 3<*-Epimeren davon, durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
(Π)
OSO2R
worin R und Z die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il mit Diboran in einem Äther zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO
OSO2R
worin R und Z die obige Bedeutung haben, und der 3«-Epimt;ren davon umsetzt und
b) die so erhaltene Verbindung mit Diboran in einem Äther in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von lit-Hydroxy-cholestcrin-Derivaten der allgemeinen Formel
HO H
OSO2R
worin R Methyl oder p-Tolyl und Z Wasserstoff oder Hydroxy ist, und von den 3A-Epimeren davon nach dem vorstehenden Patentanspruch. Diese Verbindungen können zur Herstellung von !«-Hydroxy-cholecalciferolen, insbesondere von ΐΛ-Hydroxy-cholecalciferol und latfS-Dihydroxycholecalciferol verwendet werden.
Die interessanten biologischen Eigenschaften der l«-Hydroxy-cholecalciferole haben dazu geführt, daß zahlreiche Verfahren zur Herstellung dieser Derivate über ΐΛ-Hydroxycholesterine entwickelt wurden. In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf B. PeIc und E Kodicek, J. Chem. Soc. (C) 1624 (1970): M. Morisaki, et al, Chem. Pharm. Bull. (Japan) 21, 1853 (1973); J. J. RubioLightbourn, Chem. Pharm. Bull (Japan) 21. 1854 (1973); D.H.R. Barton et al, J. Am. Chem. Soc, 95,2748 (1973) and D.H.R. Barton et al, J.CS. Chem. Comm. 203 (1974) hingewiesen. In der US-PS 38 87 545 ist eine neue Synthese von lA-Hydroxy-cholesterin-Derivaten ausgehend von dem Epoxyketon der Formel II (siehe Reaktionsschema) beschrieben. Diese Synthese besteht darin, daß man das Epoxyd II zum Hydroxyketon IV unter reduzierenden Bedingungen aufspaltet, letzteres zum Diol I reduziert und dieses durch Abspaltung des Sulfonyloxyrestes in das lar-Hydroxy-cholesterin-Derivat V überführt Die Tatsache, daß man bei der Aufspaltung des Epoxyketons II zum /i-Keto-Alkohol IV das schwer erhältliche und gefährliche Aluminiumamalgam verwenden muß und daß der erhaltene ß-Keto-Alkohol IV sehr unbeständig ist, hat dazu geführt, daß man die in der besagten US-Patentschrift beschriebene Synthese allenfalls im Laboratorium, jedoch kaum in größeren Anlagen, wie Pilot-Anlagen, verwenden kann. Somit würde eine Synthese von lÄ-Hydroxy-choIesterincn, die die Verwendung von Aluminiumamalgam und die Bildung des labilen/?-Ketoalkuhols IV vermeidet, einen deutlichen Fortschritt in der I !crstcllung der bv-Hydroxy-cholesterine den letzten Vorläufern der ΐΛ-Hydroxy-cholccalciferole, darstellen.
Bei der im Laboratorium durchgeführten, in den Beispielen 9— 11 der US-PS 38 87 545 beschriebenen Überführung des l(*,2*-Epoxy-6/?-methylsulfonyIoxy-5*-choiestan-25-oI-3-ons in das lA^S-Dihydroxycholesterin beträgt die Ausbeute an letzterem 60%.
Wird hingegen diese Oberführung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren im Kilogramm-Maßstab durchgeführt, so beträgt die Ausbeute an 1«,25-Dihydroxycholesterin 71%.
Reaktionsschema
CHj
CH3
CH3
OSOjR
(Π)
HO
CH3
CH
HO
(V)
O)
In den Formeln bezeichnet eine ausgezogene Linie ( ) eine Bindung zu einem Substituenten in ^-Stellung
(d. h. oberhalb der Molekülebene) eine unterbrochene Linie ( ) eine Bindung zu einem Substituenten in
«-Stellung (d. h. unterhalb der Molekülebene). Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf die Synthese von racemischen oder optisch aktiven Verbindungen Anwendung finden. Optisch aktive Verbindungen können durch Spaltung von Racematen nach in der Steroidchemie an sich bekannten Techniken erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der ΐΛ-Hydroxy-cholesterin-Derivaten der Formel I und der 3A-Epimeren davon ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3 CH3
O H
OSO2R
worin R und Z die obige Bedeutung haben, mit Diboran in einem Äther zu einer Verbindung der allgemeiner. Formel
HO H
b)
OSO2R
worin R und Z die obige Bedeutung haben, und der 3*-Epimeren davon umsetzt und
die so erhaltene Verbindung mit Diboran in einem Äther in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids
umsetzt.
Die Reduktion a) wird zweckmäßigerweise in 1,2-Dimethoxyäthan, Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa —30 bis etwa +30° C, vorzugsweise bei etwa O0C durchgeführt. Das Mengenverhältnis der Reaktanten ist nicht sehr kritisch, sofern die theoretische Menge des Reduktionsmittels verwendet wird. Jedoch werden vorzugsweise etwa 1 —8, insbesondere 4 Äquivalente Diboran pro Äquivalent Keton II verwendet. Vorzugsweise wird Diboran-Tetrahydrofuran als Reduktionsmittel verwendet
Die Aufspaltung von Stufe b) wird mit Diboran in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid, in einem Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bewerkstelligt. Bei dieser Reaktion ist die Temperatur nicht sehr kritisch. Jedoch wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa —30 bis etwa +300C, insbesondere bei etwa 0°C gearbeitet. Das Mengenverhältnis zwischen dem Epoxyalkohol HI und den Reduktionsmitteln, Diboran und Alkalimetallborhydrid, ist nicht sehr kritisch, sofern man zumindest die theoretische Menge Diboran und eine katalytische Menge Alkalimetallborhydrid verwendet. Vorzugsweise verwendet man 1 —8, insbesondere 4 Äquivalente Diboran pro Äquivalent Epoxyalkohol III und 1 —10, insbesondere 4 Äquivalente Alkalimetallborhydrid pro Äquivalent Epoxyalkohol III. Vorzugsweise verwendet man Diboran-Tetrahydrofuran und Lithiumborhydrid als Reduktionsmittel.
Obschon man das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der l«-Hydroxy-cholestan-3-olen der Formel I und der 3r*-Epimeren davon stufenweise durchführen kann, ist es insbesondere in kommerziellem Maßstab vorteilhaft, dieses Verfahren ohne Isolierung des Epoxyalkohol-Zwischenprodukts III, d. h. im Eintopf-Verfahren, durchzuführen.
Die l*-Hydroxy-cholestan-3-oIe der Formel I und die 3ar-Epimere davon können z. B. nach dem in der US-PS 38 87 545 beschriebenen Verfahren durch Abspaltung des Sulfonyloxyrestes mit einer Suspension von Lithiumcarbonat in Dimethylformamid in ΐΛ-Hydroxy-cholesterine V übergeführt werden. Letztere können z. B. nach dem in D.H.R. Barton et al. J. Am. Chem. Soc. 95,2748 (1973) und der US-PS 39 93 675 beschriebenen Verfahren in die Metaboliten von Vitamin Dj lrt-Hydroxy-cholecalciferol und 1 A^S-Dihydroxycholecalciferol übergeführt werden.
B e i s ρ i e 1 1
Zu 157 ml eines im Eisbad abgekühlten lM-Diboran-Tetrahydrofuran-Komplexes, (nicht mit Natriumborhydrid stabilisiert) wird unter Rühren unter einer Stickstoffuimosphäre während 25 Minuten eine Lösung von 20,0g (0,392 Mol) lA-2/»-Epoxy-6/i'-methylsulfonyloxy-5rt-cholestan-25-ol-3-on in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung etwa 25 Minuten gerührt. Dem im Eisbad gekühlten Reaktionsgemisch wird vorsichtig Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann im Vakuum bei einer Badtemperatur von 35°C eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser (1 : 1) verteilt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats erhält man lA,2*-Epoxy-25-hydroxy-6/i>-methylsulfonyloxy-5«-cholestan-3-ol in Form eines weißen Schaums.
Beispiel 2
Zu einem im Eisbad gekühlten Gemisch von 157 ml eines 1M-Diboran-Tetrahydrofuran-Komplexes (nicht mit Natriumborhydrid stabilisiert) und 3,4 g (0,155 Mol) Lithiumborhydrid wird unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20,0 g (0,392 Mol) lA^it-Epoxy^S-hydroxy-o^-methylsulfonyloxy-Sa-cholestan-3-ol in 100ml Tetrahydrofuran während 25 Minuten getropft. Die Suspension wird etwa 6 Stunden bei 00C gerührt und dann über Nacht im Kühlschrank bei 3°C gehalten. Dem im Eisbad gekühlten Reaktionsgemisch ic werden vorsichtig 200 ml Wasser zugegeben. Der trüben Lösung werden zusätzliche 200 ml Wasser zugefügt, die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrockent und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats erhält man 22 g l^S-Dihydroxy-ö/i'-methylsulfonyloxy-Sar-cholestan-S-ol in Form eines weißen Schaums.
Beispiel 3
Zu 157 ml eines im Eisbad abgekühlten IM Diboran-Tetrahydrofuran-Komplexes (nicht mit Natriumborhydrid stabilisiert) wird während 25 Minuten unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20,0 g (0392 Mol) l«,2*-Epoxy-6/i>-methylsulfonyloxy-5«-cholestan-25-ol-3-on in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 25 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden unter Rühren in einer Portion 3,40 g (0,155 Mol) Lithiumborhydrid zugesetzt. Die Suspension wird etwa 6 Stunden im Eisbad gerührt und dann über Nacht im Kühlschrank bei 3°C gehalten. Dem im Eisbad gekühlten Reaktionsgemisch werden vorischtig 200 ml Wasser gegeben. Der trüben Lösung werden 200 ml Wasser gegeben, die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 22 g !«^S-Dihydroxy-ö/i-methylsulfonyloxy-SÄ-cholestan-S-ol in Form eines weißen Schaums.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von ΐΛ-Hydroxycholesterinen der allgemeinen Formel CH3 CH3
    CH3' HO
    HO
    (D
    OSO2R
DE2803236A 1977-01-26 1978-01-25 Verfahren zur Herstellung von Cholesterin-Derivaten Expired DE2803236C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/762,604 US4098801A (en) 1977-01-26 1977-01-26 Synthesis of 1α-hydroxylated derivatives of cholesterol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2803236A1 DE2803236A1 (de) 1978-07-27
DE2803236C2 true DE2803236C2 (de) 1984-06-28

Family

ID=25065548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2803236A Expired DE2803236C2 (de) 1977-01-26 1978-01-25 Verfahren zur Herstellung von Cholesterin-Derivaten

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4098801A (de)
JP (1) JPS5392755A (de)
AT (1) AT357278B (de)
BE (1) BE863284A (de)
CH (1) CH629505A5 (de)
DE (1) DE2803236C2 (de)
FR (1) FR2378798A1 (de)
GB (1) GB1595165A (de)
NL (1) NL7800086A (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6039278B2 (ja) * 1977-05-23 1985-09-05 中外製薬株式会社 ステロイド誘導体
US4226787A (en) * 1978-07-26 1980-10-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
US4229358A (en) * 1978-07-26 1980-10-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
US4225525A (en) * 1979-02-08 1980-09-30 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 metabolite derivatives
US4634692A (en) * 1981-08-28 1987-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of 1α,25-dihydroxy-24R-fluorocholecalciferol and 1α,25-dihydroxy-24S-fluorocholecalciferol

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3901928A (en) * 1973-01-10 1975-08-26 Robert Henry Hesse 1' ,3' -dihydroxy steroid-5-enes method of preparing same and their use for preparing 1' -hydroxy-25-hydrogen vitamin d compounds
US3887545A (en) * 1973-11-12 1975-06-03 Hoffmann La Roche Synthesis of 1{60 -hydroxylated cholesterol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATA55178A (de) 1979-11-15
US4098801A (en) 1978-07-04
JPS5392755A (en) 1978-08-15
AT357278B (de) 1980-06-25
CH629505A5 (de) 1982-04-30
FR2378798B1 (de) 1982-07-09
JPS5517038B2 (de) 1980-05-08
NL7800086A (nl) 1978-07-28
DE2803236A1 (de) 1978-07-27
BE863284A (fr) 1978-07-25
FR2378798A1 (fr) 1978-08-25
GB1595165A (en) 1981-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2453648C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1&amp;alpha;-Hydroxycholesterinen sowie 1&amp;alpha;,2&amp;alpha;-Epoxy-6&amp;beta; sulfonyloxyderivate des 5&amp;alpha;-Cholestan-3-ons als Zwischenprodukte
DE2546715A1 (de) Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von 1alpha-hydroxyprovitamin d tief 3
DE2803236C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cholesterin-Derivaten
EP0107806B1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydrochinonderivaten sowie von d-alpha-Tocopherol
DE2539116C2 (de) &amp;omega;-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2447978C2 (de) Verfahren zur Herstellung einer Tropan-Verbindung
DE1668369A1 (de) Verfahren zum Herstellen von 17alpha-(3&#39;-Hydroxypropyl)-4-androsten-3ss,17ss-diol
DE2257533A1 (de) Gesamtsynthese von prostaglandin e tief 1
DE2150146C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxyessigsäureäthylester
EP0252363B1 (de) 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen Herstellung und Verwendung zur Synthese von Tetramsäure
DE3639583C2 (de)
DE69616811T2 (de) Synthese von hydroxysulfonen und verwandten verbindungen
DE10019291C2 (de) 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2328131A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von prostaglandin-f tief 2alpha und seinen analogen
DE2129652A1 (de) 5,9-Dioxodecansaeuren und ihre Herstellung
DE2246867A1 (de) Tetrahydroxy-bicyclo- eckige klammer auf 3.3.0 eckige klammer zu -octane
CH659472A5 (de) Epoxycarbacyclinderivate, ihre herstellung und verwendung.
EP0023663B1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer sauerstoffhaltiger Heterocyclen
CH635057A5 (de) Verfahren zur herstellung von tricycloheptan-6-onen.
DE19900073A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Alkalialkoholaten höherer Alkohole
DE3411242A1 (de) Alkylchlorsulfat-zwischenverbindungen und verfahren zu deren herstellung
EP0195196B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Isocyanato-2,3-dehydrocarbon-säureestern
DE69113749T2 (de) Verfahren zur Herstellung von einem substituierten Inden.
DE2166797C2 (de) Optisch aktive tricyclische Lactonaldehyde und Verfahren zu deren Herstellung
DE2342462A1 (de) Cyclische verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee