CH629505A5

CH629505A5 - Verfahren zur herstellung von cholesterin-derivaten.

Info

Publication number: CH629505A5
Application number: CH1464977A
Authority: CH
Inventors: Robert Angelo Micheli
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-01-26
Filing date: 1977-11-30
Publication date: 1982-04-30
Also published as: US4098801A; DE2803236A1; JPS5392755A; JPS5517038B2; FR2378798B1; NL7800086A; DE2803236C2; BE863284A; GB1595165A; AT357278B; FR2378798A1; ATA55178A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von la-Hydroxy-cholesterin-Derivaten der allgemeinen Formel

CH

HO

HO'

worin R niederes Alkyl oder Aryl und Z Wasserstoff oder Hydroxy ist, und von den 3a-Epimeren davon. Diese Verbindungen können zur Herstellung von 1 a-Hydroxy-cholecal-ciferolen, insbesondere von la-Hydroxy-cholecalciferol und la,25-Dihydroxy-cholecalciferol verwendet werden.

Die interessanten biologischen Eigenschaften der la-Hydroxy-cholecalciferole haben dazu geführt, dass zahlreiche Verfahren zur Herstellung dieser Derivate über la-Hydroxy-cholesterine entwickelt wurden. In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf B. Pelc und E. Kodicek, J. Chem. Soc. (C) 1624 (1970); M. Morisaki, et al., Chem. Pharm. Bull. (Japan) 21,1853 (1973); J.J. RubioLightbourn, Chem. Pharm. Bull (Japan) 21,1854 (1973); D.H.R. Barton et al., J. Am. Chem. Soc. 95,2748

(1973) and D.H.R. Barton et al., J.C.S. Chem. Comm. 203

(1974) hingewiesen. In der US Patentschrift No. 3.887.545 ist eine neue Synthese von la-Hydroxy-cholesterin-Derivaten ausgehend von dem Epoxyketon der Formel II (siehe Reaktionsschema) beschrieben. Diese Synthese bestellt darin, dass man das Epoxyd II zum Hydroxyketon IV unter reduzierenden Bedingungen aufspaltet, letzteres zum Diol I reduziert und dieses durch Abspaltung des Sulfonyloxyrestes in das la-Hydroxy-cholesterin-Derivat V überführt. Die Tatsache, dass man bei der Aufspaltung des Epoxyketons II zum ß-Alkohol IV das schwer erhältliche und gefährliche Aluminiumamalgam verwenden muss und dass der erhaltene ß-Alkohol IV sehr unbeständig ist, hat dazu geführt, dass man die in der besagten US Patentschrift beschriebene Synthese allenfalls im Laboratorium, jedoch kaum in grösseren Anlagen, wie Pilot-Anlagen, verwenden kann. Somit würde eine Synthese von la-Hydroxy-cholesterinen, die die Verwendung von Aluminiumamalgam und die Bildung des labilen ß-Ketoalkohols IV vermeidet, einen deutlichen Fortschritt in der Herstellung der la-Hydroxy-cholesterine den letzten Vorläufern der la-Hydroxy-cholecalciferole, darstellen.

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Reaktionsschema

In den Formeln bezeichnet eine ausgezogene Linie ( )

eine Bindung zu einem Substituenten in ß-Stellung (d. h. oberhalb der Molekülebene), eine unterbrochene Linie

( ) eine Bindung zu einem Substituenten in a-Stel-

lung (d. h. unterhalb der Molekülebene). Das erfindungsge- 35 mässe Verfahren kann auf die Synthese von racemischen oder optisch aktiven Verbindungen Anwendung finden.

Optisch aktive Verbindungen können durch Spaltung von Racematen nach in der Steroidchemie an sich bekannten Techniken erhalten werden. 40

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck «Alkyl» auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl, 2-Propyl, 1,1-Dime-thyläthyl, Hexyl und Octyl, der Ausdruck «Alkoxy» ein Rest wie Methoxy, Äthoxy, 2-Propoxy, 1,1 -Diemthyläthoxy, 45 Hexyloxy und Octyloxy, der Ausdruck «Aryl» auf Naphtyl, Phenyl oder durch einen oder mehrere Substituenten wie niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Fluor, Brom, Chlor oder Jod substituiertes Phenyl, wie 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethyl-phenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 4-Chlor- 50 phenyl und 2,4-Dichlorphenyl. Der Ausdruck «nieder»

bezieht sich auf Gruppen mit 1 bis 8 C-Atomen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 1 a-Hydroxy-cholesterin-Derivaten der Formel I und der 3a-Epimeren davon ist dadurch gekennzeichnet, dass man 55 a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R und Z die obige Bedeutung haben, mit Diboran zu einer allgemeinen Verbindung der allgemeinen Formel worin R und Z die obige Bedeutung haben, und zu den 3a-Epimeren davon umsetzt und b) die so erhaltene Verbindung mit Diboran in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids umsetzt.

Die Reduktion a) wird zweckmässigerweise in einem Äther, z. B. 1,2-Dimethoxyäthan, Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa —30 bis etwa +30°C, vorzugsweise bei etwa 0°C, durchgeführt. Das Mengenverhältnis der Reaktanten ist nicht sehr kritisch, sofern die theoretische Menge des Reduktionsmittels verwendet wird. Jedoch werden vorzugsweise etwa 1-8, insbesondere 4 Äquivalente Diboran pro Äquivalent Keton II verwendet. Vorzugsweise wird Diboran-Tetrahy-drofuran als Reduktionsmittel verwendet.

Die Aufspaltung von Stufe b) wird mit Diboran in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oderToluzol, einem Äther,wie 1,2-Dimethoxyäthan, Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, oder Acetonitril bewerk

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stelligt, wobei die Äther, insbesondere Tetrahydrofuran, bevorzugt sind. Bei dieser Reaktion ist die Temperatur nicht sehr kritisch. Jedoch wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa —30 bis etwa +30°C, insbesondere bei etwa 0°C gearbeitet. Das Mengenverhältnis zwischen dem Epoxy- 5 alkohol III und den Reduktionsmitteln, Diboran und Alkali-metallborhydrid, ist nicht sehr kritisch, sofern man zumindest die theoretische Menge Diboran und eine katalytische Menge Alkalimetallborhydrid verwendet. Vorzugsweise verwendet man 1 -8, insbesondere 4 Äquivalente Diboran pro 10 Äquivalent Epoxyalkohol III und 1-10, insbesondere 4 Äquivalente Alkalimetallborhydrid pro Äquivalent Expoxy-alkohol III. Vorzugsweise verwendet man Diboran-Tetrahy-drofuran und Lithiumborhydrid als Reduktionsmittel.

Obschon man das erfindungemässe Verfahren zur Herstel- 15 lung der la-Hydroxy-cholestan-3-olen der Formel I und der 3ct-Epimeren davon stufenweise durchführen kann, ist es insbesondere in kommerziellem Masstab vorteilhaft, dieses Verfahren ohne Isolierung des Epoxyalkohol-Zwischenprodukts III, d. h. im Eintopf-Verfahren, durchzuführen. 20

Die la-Hydroxy-cholestan-3-ole der Formel I und die 3a-Epimere davon können z. B. nach dem in der US Patentschrift No. 3.887.545 beschriebenen Verfahren durch Abspaltung des Sulfonyloxyestes mit einer Suspension von Lithiumcarbonat in Dimethylformamid in 1 a-Hydroxy-cholesterine 25 V übergeführt werden. Letztere können z. B. nachdem in D.H.R. Barton et al. J. Am. Chem. Soc. 95,2748 (1973) und der US Patentschrift No. 3.993.675 beschriebenen Verfahren in die Metaboliten von Vitamin D31 a-Hydroxy-cholecalci-ferol und la,25-Dihydroxy-cholecalciferol übergeführt 30 werden.

Beispiel 1

Zu 157 ml eines im Eisbad abgekühlten lM-Diboran-Tetrahydrofuran-Komplexes, (nicht mit Natriumborhydrid 35 stabilisiert) wird unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre während 25 Minuten eine Lösung von 20,0 g (0,392 Mol) 1 a-2a-Epoxy-6ß-methylsulfonyloxy-5cc-cholestan-25-ol-3-on in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung etwa 25 Minuten gerührt. Dem im 40 Eisbad gekühlten Reaktionsgemisch wird vorsichtig Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann im Vakuum bei einer Badtemperatur von 35°C eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser (1:1) verteilt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats erhält man lcc-2a-Epoxy-25-hydroxy-6ß-methylsulfonyloxy-5a-cholestan-3-ol in Form eines weissen Schaums.

Beispiel 2

Zu einem im Eisbad gekühlten Gemisch von 157 ml eines lM-Diboran-Tetrahydrofuran-Komplexes, (nicht mit Natriumborhydrid stabilisiert) und 3,4 g (0,155 Mol) Lithiumborhydrid wird unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20,0 g (0,392 Mol) la-2a-Epoxy-25-hydroxy-6ß-methylsulfonyloxy-5a-cholestan-3-ol in 100 ml Tetrahydrofuran während 25 Minuten getropft. Die Suspension wird etwa 6 Stunden bei 0°C gerührt und dann über Nacht im Kühlschrank bei 3°C gehalten. Dem im Eisbad gekühlten Reaktionsgemisch werden vorsichtig 200 ml Wasser gegeben. Der trüben Lösung werden zusätzlich 200 ml Wasser gegeben, die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats erhält man 22 g la,25-Dihydroxy-6ß-methylsulfonyloxy-5a-cholestan-3-ol in Form eines weissen Schaums.

Beispiel 3

Zu 157 ml eines im Eisbad abgekühlten lM-Diboran-Tetrahydrofuran-Komplexes, (nicht mit Natriumborhydrid stabilisiert) wird während 25 Minuten unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20,0 g (0,392 Mol) 1 a-2a-Epoxy-6ß-methylsuIfonyIoxy-5a-cholestan-25-ol-3-on in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 25 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden unter Rühren in einer Portion 3,40 g (0,155 Mol) Lithiumborhydrid zugesetzt. Die Suspension wird etwa 6 Stunden im Eisbad gerührt und dann über Nacht im Kühlschrank bei 3°C gehalten. Dem im Eisbad gekühlten Reaktionsgemisch werden vorsichtig 200 ml Wasser gegeben. Der trüben Lösung werden 200 ml Wasser gegeben, die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 22 g la,25-Dihydroxy-6ß-methy!sul-fonyloxy-5a-cholestan-3-ol in Form eines weissen Schaums.

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Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z Hydroxy ist.

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PATENTANSPRÜCHE 1.Verfahren zur Herstellung von la-Hydroxy-choleste-rinen der allgemeinen Formel

HO

CH

HO'

worin R niederes Alkyl oder Aryl und Z Wasserstoff oder Hydroxy ist, und der 3a-Epimeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

,CH

CH

c—H

worin R und Z die obige Bedeutung haben, mit Diboran zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

-CH

CH

CH-,

<--H

CH-}

HC'

worin R und Z die obige Bedeutung haben, und der 3a-Epi-meren davon umsetzt und b) die so erhaltene Verbindung mit Diboran in Gegenwart eins Alkalimetallborhydrids umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R niederes Alkyl ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z Hydroxy und R Methyl ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe a) und/oder die Stufe b) in einem Äther durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Äther Tetrahydrofuran ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalimetallborhydrid Lithiumborhydrid ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufen a) und b) im Eintopf-Verfahren ohne Isolierung des Zwischenprodukts von Stufe a), durchgeführt werden.