DE69113749T2 - Verfahren zur Herstellung von einem substituierten Inden. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von einem substituierten Inden.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von [1R-(lβ(R*),3aα,4β,7aβ)]octahydro-1-(5-hydroxy-1,5- dimethylhexyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on, gekennzeichnet durch die Formel
- Die Verbindung der Formel I ist eine bekannte Vorstufe zur Herstellung von 1α,25-Dihydroxycholecalciferol und somit nützlich bei der Synthese von 1α,25-Dihydroxycholecalciferol, siehe beispielsweise J. Org. Chem., Band 51, Nr. 16, 3100- 3101, 1986, worin ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung offenbart wird.
- Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, das das Umsetzen von [1R-(1β(R*),3aα,7aβ)]octahydro-1-(1,5-dimethylhexyl)-7a- methyl-4H-inden-4-ol, gekennzeichnet durch die Formel
- oder [1R-(1β(R*),3aα,7aβ)]octahydro-1-(1,5-dimethylhexyl)-7a- methyl-4H-inden-4-on, gekennzeichnet durch die Formel
- mit Natriummetaperiodat und Rutheniumchlorid-Hydrat und die Isolierung der Verbindung der Formel I von dem Reaktionsgemisch umfaßt.
- In den hierin aufgeführten Formeln zeigt eine durchgezogene Linie ( ) dann, wenn die Substituenten als an den Kern gebunden dargestellt werden, an, daß der Substituent in der β-Orientierung ist, das heißt, über der Molekülebene, eine gestrichelte Linie ( ) zeigt an, daß der Substituent in der α-Orientierung ist, das heißt, unterhalb der Molekülebene.
- Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird der Alkohol der Formel II mit Ruthenium(III)chlorid-Hydrat und Natriummetaperiodat umgesetzt, um Verbindungen der Formeln I und III zu erhalten. Die Reaktion wird durchgeführt in einer Mischung aus einem chlorierten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, und einem Nitril, beispielsweise Acetonitril oder dergleichen, vorzugsweise einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Acetonitril, in Gegenwart eines Pufferstoffes, beispielsweise monobasischem Kaliumphosphat-Natriumhydroxyd in Wasser, der den pH der Lösung im Bereich von 6 bis 8, vorzugsweise auf einen pH von 7 einstellt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 60ºC, bevorzugt im Bereich von 40ºC bis 50ºC, bevorzugter bei 45ºC durchgeführt. Nach dem Rühren wird Wasser zugegeben und die Lösung wird mit herkömmlichen Mitteln wie beispielsweise Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit herkömmlichen Mitteln wie beispielsweise über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene Mischung von Verbindungen der Formeln I und III kann durch herkömmliche Verfahren wie beispielsweise durch Flash-Chromatographie oder dergleichen getrennt werden.
- Die Verbindung der Formel I kann auch durch Umwandeln der Verbindung der Formel III in die Verbindung der Formel I hergestellt werden. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel III mit Ruthenium(III)chlorid- Hydrat und Natriummetaperiodat umgesetzt.
- Die Reaktion kann unter den oben beschriebenen Bedingungen für die Reaktion, die die Verbindung der Formel II als Ausgangsmaterial einsetzt, durchgeführt werden.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiterhin. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
- 2,66 g [1R-(1β(R*),3aα,7aβ)]octahydro-1-(1,5-dimethylhexyl)- 7a-methyl-4H-inden-4-ol (hergestellt wie beschrieben bei Inhoffen et al., F. Chem. Ber. 1957, 90.664), 7,48 g Natriummetaperiodat, 0,207 g Ruthenium(III)chlorid-Hydrat, 40 ml Tetrachlorkohlenstoff, 40 ml Acetonitril und 52 ml pH-7,0- Puffer (monobasisches Kaliumphosphat-Natriumhydroxyd, 0,05 M in Wasser) wurden für 68 Stunden bei 45ºC kräftig gerührt. Nach dieser Periode wurden 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 2 x 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Flash-Chromatographie (Hexan - EtOAc = 20:1, später 4:1) lieferte 0,73 g (26%) [1R(1β(R*),3aα,7aβ)]octahydro-1-(1,5-dimethylhexyl)-7a-methyl- 4H-inden-4-on (III) und 1,15 g (41%) [1R- (1β(R*),3aα,4β,7aβ)]octahydro-1-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl) -7a-methyl-4H-inden-4-on (I) als blaßgelbes Öl, das während des Stehens im Gefrierschrank erstarrte.
- 23,3 g [1R-(1β(R*),3aα,7aβ)]octahydro-1-(1,5-dimethylhexyl)- 7a-methyl-4H-inden-4-on, 47,11 g Natriummetaperiodat, 1,83 g Ruthenium(III)chlorid-Hydrat, 350 ml Tetrachlorkohlenstoff, 350 ml Acetonitril und 530 ml pH-7,0-Puffer (monobasisches Kaliumphosphat-Natriumhydroxyd, 0,05 M in Wasser) wurden für 60 Stunden bei 45ºC kräftig gerührt. Nach dieser Periode wurden 300 ml Wasser zugegeben und dieses wurde mit 2 x 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Flash-Chromatographie (Hexan - Ethylacetat = 20:1, später 4:1) lieferte 6,89 g (29,4%) Ausgangsmaterial (III) und 9,54 g (38,6%) [1R-(1β(R*),3aα,413,7aβ)]octahydro-1-(5-hydroxy-1,5- dimethylhexyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on (I) als blaßgelbes Öl, das während des Stehens im Gefrierschrank erstarrte.
Claims (2)
1.Verfahren zur Herstellung des [1R-(1β(R*),3aα,4β,7aβ)]octahydro-1-(5-
hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-7a-methyl-4H-inden-4-ons (I), dadurch
gekennzeichnet, dass das [1R-(1β(R*),3aα,7aβ)]octahydro 1-(1,5-
dimethylhexyl)-7a-methyl-4H-inden-4-ol oder das [1R-(1β(R*),
3aα,7aβ]octahydro-1-(1,5-dimethylhexyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on mit
Natriummetaperiodat und Rutheniumchlorid-hydrat in einem Gemisch
eines chlorierten Lösungsmittels und eines Nitrils in Gegenwaft eines
Puffers bei einem pH im Bereich von 6 zu 8 bei einer Temperatur im
Bereich von 0ºC bis 60ºC umgesetzt und die Verbindung I aus dem
Reaktionsgemisch abgetrennt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Puffer das monobasische
Kaliumphosphat-Natriumhydroxyd ist.
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