DE69620244T2 - Verfahren zur herstellung von prostaglandin e1 - Google Patents
Verfahren zur herstellung von prostaglandin e1Info
- Publication number
- DE69620244T2 DE69620244T2 DE69620244T DE69620244T DE69620244T2 DE 69620244 T2 DE69620244 T2 DE 69620244T2 DE 69620244 T DE69620244 T DE 69620244T DE 69620244 T DE69620244 T DE 69620244T DE 69620244 T2 DE69620244 T2 DE 69620244T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- process according
- formula
- compound
- catalyst
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 alicyclic hydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 5
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEHWOCVPNCEIJO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,2-di(propan-2-yl)butan-1-amine Chemical compound CC(C)C(CN)(C(C)C)C(C)C MEHWOCVPNCEIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000007172 homogeneous catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 150000003168 prostaglandin F1α derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003169 prostaglandin F2α derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (11α,13E, 15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxoprost-13-en-1- säure (Prostaglandin E&sub8;/ PGE&sub1;), der Formel (I), ausgehend von der Verbindung der Formel (II).
- Endogenes PGE&sub1; spielt im lebenden Organismus eine bedeutende regulierende Rolle und kann in vorteilhafter Weise zur Behandlung und Verhütung von Krankheiten kardiovaskulären Ursprungs eingesetzt werden.
- Biosynthetisches PGE&sub8; wird aus Dihomo-γ-linolensäure gebildet (Prostaglandin 20, 187, 1980). Es wurden verschiedene Totalsynthesen von PGE&sub1; durchgeführt (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 304, 1972, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 180, 1973, J. Am. Chem. Soc. 94, 3643. 1972; J. Am. Chem. Soc. 95, 1676, 1973, J. Org. Chem. 37, 2921, 1972), allerdings ist ihre industrielle Verwirklichung sehr umständlich. Ein weiteres mögliches Verfahren ist die regioselektive Sättigung der cis-Doppelbindungen der Prostanoid- Struktur der Formel (III), die cis- und trans-Doppelbindungen enthält. Eine Hydrierung von 5(Z),11α,13E,15(S)-11,15-Dihydroxy-9- oxaprosta-5.13-dien-1-säure (PGE&sub2;) der Formel (IV) in Ethylacetat liefert nur zu 6% PGE&sub1; der Formel (I) J. Biol. Chem. 239, 4091, 1964).
- Durch die Anwendung einer homogenen Katalyse bei Raumtemperatur im Fall eines Katalysator vom Wilson-Typ wird PGE&sub1; der Formel (I) in 72%iger Ausbeute in einem 2 : 3-Gemisch aus Benzol und Aceton aus PGE&sub2; der Formel (IV) gebildet. Diese Reaktion ist mit der Bildung beträchtlicher Mengen der Verbindung der Formel (VI) durch Eliminierung von Wasser und Dihydro-PGE&sub1; der Formel (V) verbunden (J. Labelled Compd. Radiopharm. 14, 515. 1978 und J. Org. Chem. 38, 951, 1973). Bei der Untersuchung der Hydrierung von PGE&sub2; der Formel (IV) in Gegenwart von Ethylacetat, Aceton, Benzol, Chloroform, Methanol und Dioxan und Katalysatoren wie z. B. Palladium auf Bariumsulfat und Kohle, Platin auf Kohle und Nickel und Kupfer auf Calciumcarbonat und Lindlar-Katalysator zeigte sich, daß die gebildete Menge an PGE&sub1; der Formel (I) 70% nicht überstieg und von beträchtlichen Mengen an Ausgangsmaterial PGE&sub2; der Formel (IV), Dihydro-PGE&sub1; der Formel (V) und anderen Prostaglandin-Derivaten begleitet war (J. Labelled Compd. Radiopharm 27, 1243, 1989). Ähnliche Schwierigkeiten treten auf, wenn das Derivat der Formel (IV), das Hydroxyl-Gruppen in den Positionen 11 und 15 von PGE&sub2; enthält, als Ausgangsmaterial verwendet wird (J. Labelled Compd. Radiopharm. 27, 1243, 1989). Es wurde eine Hydrierung von PGF2α der Formel (II), das durch Tetrahydropyranyl- Gruppen geschützt ist (US-4 085 139, US-4 122 282; J. Am. Chem. Soc. 92, 2586, 1970) und von PGF2α-Derivaten, die andere Schutzgruppen enthalten (J. Am. Chem. Soc. 93, 7319, 1971), in Ethylacetat bei Raumtemperatur und Methanol in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei -20ºC durchgeführt, allerdings wurde neben der erwarteten Verbindung der Formel (VII) eine beachtliche Menge des Dihydro-Derivats der Formel (VIII) gebildet. Es ist sehr schwierig, das nicht-hydrierte Ausgangsmaterial (z. B. Verbindung der Formel (II)) und die Reduktionsprodukte (z. B. Verbindungen der Formel (VII) und (VIII)) chromatographisch zu trennen.
- Daher besteht auf dem Fachgebiet ein Bedarf für ein regioselektives einfaches katalytisches Reduktionsverfahren zur Herstellung von PGE&sub1;.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine derartige regioselektive katalytische Hydrierung der Doppelbindung in der 5,6-Position, ausgewählt unter den zwei Doppelbindungen, die in der Verbindung der Formel (II) vorliegen, welche in diesem Fall ein Diastereomeren- Gemisch bilden. Unser Ziel war, eine Selektivität mit einer Mindestumwandlung von 97% zu erreichen, so daß die Reinheit der gebildeten Verbindung der Formel (VII) ihre weitere Verwendung ohne chromatographische Reinigung erlauben sollte.
- Wir erreichten das oben genannte Ziel aufgrund einer unerwarteten Feststellung, auf der unser neues Verfahren basiert. Eine Verbindung der Formel (II), die zwei Doppelbindungen enthält, kann in den Positionen 5 und 6 mit guter Regioselektivität und passender Reaktionsgeschwindigkeit auf folgendem Weg gesättigt werden:
- Die Verbindung der Formel (II) wird, gegebenenfalls als Diastereomerengemisch, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators, der ein oder mehrere Übergangsmetall(e) enthält, hydriert und die so erhaltene Verbindung der Formel (VII), die in diesem Fall als Diastereomerengemisch erhalten wird, wird unter Anwendung an sich bekannter Verfahren in PGE&sub1; der Formel (I) übergeführt.
- Das so hergestellte PGF1α-Derivat der Formel (VII) kann, wenn notwendig, unter Anwendung von bekannten Verfahren in das Produkt PGE&sub1; der Formel (I) übergeführt werden, z. B. durch die Oxidation der 9-Hydroxy-Gruppe mit Jones Reagens (J. Am. Chem. Soc. 92, 397, 1970) und durch Entfernung von Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen durch saure Hydrolyse. Falls erforderlich, kann die Reihenfolge der Schritte Hydrolyse und Oxidation umgekehrt werden.
- Übergangsmetalle sind die chemischen Elemente, die in Romps Chemical Lexikon (Muszaki, Konyvaknado Budapest, 1981) auf den folgenden Seiten definiert sind: Band 1, Seiten 232-234.
- Heterogene-Phasen-Katalysatoren, die Palladium, Platin, Rhodium, Rhenium oder Ruthenium, gegebenenfalls an Träger gebunden, enthalten, oder homogene Katalysatoren, die Verbindungen der oben aufgelisteten Metalle enthalten, werden bevorzugt verwendet. Der Metallgehalt der heterogenen Katalysatoren beträgt vorzugsweise 1 Gew.-% bis 50 Gew.-%. Als halogenierte Kohlenwasserstoffe können aromatische, aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffatome, die ein oder mehrere Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome enthalten, eingesetzt werden. Es ist besonders bevorzugt, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder 1,2-Dichlorbenzol als Lösungsmittel zu verwenden.
- Erfindungsgemäß ist es in vielen Fällen vorteilhaft, die Hydrierung in Gegenwart von Stickstoff enthaltenden basischen Verbindungen z. B. Trialkylamine, vorzugsweise Triethylamin oder Triisopropylethylamin, durchzuführen.
- Erfindungsgemäß kann das Verfahren über einen weiten Temperaturbereich, vorzugsweise zwischen -20ºC und 40ºC, durchgeführt werden. Der Druck kann Atmosphärendruck betragen oder höher sein, allerdings ist es optimal, im Druckbereich bis zu 5 bar zu arbeiten. Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel (II) zum Katalysator kann in einem weiten Bereich ausgewählt werden, jedoch sind die günstigsten Gewichtsverhältnisse die zwischen 1000 : 1 und 2 : 1. Die Hydrierung kann in Lösungen unterschiedlicher Konzentration durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, in Lösungen mit Konzentrationen von 1 bis 50 Mischungsprozent zu arbeiten.
- Die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (II) kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden (J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970), J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)).
- Die folgenden Beispiele sollen dem Fachmann auf dem Fachgebiet eine vollständige Offenbarung und Beschreibung der Durchführungsweise des vorliegenden Syntheseverfahren geben aber den Schutzumfang unserer Ansprüche nicht beschränken.
- 210 g PGF2α-Bis-tetrahydropyranylether der Formel (II) wurden in 200 ml 1,2-Dichlorethan und 10 g Triethylamin gelöst, dann wurden 50 g Kohle, die 10 Gew.-% Palladium enthielt, zum Reaktionsgemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter einem Wasserstoffdruck von 0,6 bar bei Raumtemperatur gerührt.
- Als keine weitere Wasserstoffabsorption nachgewiesen werden konnte, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogensulfat und dann mit Wasser extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase auf wasserfreiem Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel abgedampft. Wir erhielten 200 g PGF1α der Formel (VII), das mit Tetrahydropyranyl-Gruppen geschützt war, Durch Einleiten von Ammoniakgas in die Diisopropylether-Lösung erhielten wir das Ammoniumsalz der Verbindung der Formel (VII).
- Schmelzpunkt: 65-68ºC
- Elementaranalyse, basierend auf der Molekülformel C3OH53N07
- errechnet: C: 66,45% H: 9,7% N: 2,5%
- gefunden: C: 66,3% H: 9,6% N: 2,4%
- Das Verfahren wurde nach Beispiel 1 durchgeführt, allerdings erfolgte die Hydrierung bei einem Druck von 2,5 bar und bei 0ºC; die Aufarbeitung wurde gemäß Beispiel 1 durchgeführt. Wir erhielten 205 g Verbindung der Formel (VII), die mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war.
- Das Verfahren wurde gemäß Beispiel 2 durchgeführt, allerdings wurde Diisopropylethylamin anstelle von Triethylamin verwendet; wir erhielten 210 g Verbindung der Formel (VII), die mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch war.
Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung von PGE&sub1; der Formel (I)
dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung der Verbindung
der Formel (II):
gegebenenfalls als Diastereomerengemisch, in einem
halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel und in
Gegenwart eines Katalysators, der ein oder mehrere
Übergangsmetall(e) enthält, durchgeführt wird und die so
erhaltene Verbindung der Formel (VII):
gegebenenfalls als Diastereomerengemisch, unter Anwendung
an sich bekannter Verfahren in PGE&sub1; übergeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Lösungsmittel ein Lösungsmittel aus einem aliphatischen,
aromatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoff, der ein
oder mehrere Chloratome enthält, ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Katalysator in der heterogenen Phase verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Katalysator in der homogenen Phase verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Verfahren in Gegenwart einer Stickstoff enthaltenden
basischen Verbindung durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Palladium, Platin, Rhodium, Rhenium oder Ruthenium als
Übergangsmetall-Katalysatoren in metallischem Zustand,
gegebenenfalls auf einem Träger und/oder in Form einer
Verbindung, verwendet werden.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
Trialkylamine, vorzugsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin,
als Stickstoff-enthaltende basische Verbindungen
verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder 1,2-Dichlorbenzol als
Lösungsmittel verwendet werden.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein
Palladium auf-Kohle-Katalysator verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Wasserstoffdruck Atmosphärendruck bis 5 bar beträgt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Temperatur -20ºC bis +40ºC beträgt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel (II) zum
Katalysator 1000 : 1 bis 2 : 1 ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die:
Hydrierung in einer Lösung mit einer Konzentration von 1 bis
50 Mischungsprozent durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9503666A HU223068B1 (hu) | 1995-12-20 | 1995-12-20 | Eljárás PGE1 prosztanoid előállítására |
| PCT/HU1996/000078 WO1997022581A1 (en) | 1995-12-20 | 1996-12-18 | Process for the preparation of prostaglandin e1 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69620244D1 DE69620244D1 (de) | 2002-05-02 |
| DE69620244T2 true DE69620244T2 (de) | 2002-10-24 |
Family
ID=10987491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69620244T Expired - Lifetime DE69620244T2 (de) | 1995-12-20 | 1996-12-18 | Verfahren zur herstellung von prostaglandin e1 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6069269A (de) |
| EP (1) | EP0874816B1 (de) |
| JP (1) | JP2000502098A (de) |
| AT (1) | ATE215071T1 (de) |
| DE (1) | DE69620244T2 (de) |
| ES (1) | ES2172699T3 (de) |
| HU (1) | HU223068B1 (de) |
| WO (1) | WO1997022581A1 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102351767B (zh) * | 2011-09-20 | 2013-03-06 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种前列地尔化合物及其制法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992439A (en) * | 1972-04-17 | 1976-11-16 | Pfizer Inc. | Synthesis of prostaglandins of the "one"-series |
| US3989736A (en) * | 1973-01-08 | 1976-11-02 | Pfizer Inc. | Prostaglandin 5-indanyl esters |
| US4122282A (en) * | 1975-12-29 | 1978-10-24 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-carboxyamino-methyl-PGFα compounds |
-
1995
- 1995-12-20 HU HU9503666A patent/HU223068B1/hu active IP Right Grant
-
1996
- 1996-12-18 DE DE69620244T patent/DE69620244T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 US US09/091,479 patent/US6069269A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 ES ES96942537T patent/ES2172699T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 EP EP96942537A patent/EP0874816B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 JP JP9522604A patent/JP2000502098A/ja active Pending
- 1996-12-18 WO PCT/HU1996/000078 patent/WO1997022581A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-18 AT AT96942537T patent/ATE215071T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9503666D0 (en) | 1996-02-28 |
| HU223068B1 (hu) | 2004-03-01 |
| EP0874816A1 (de) | 1998-11-04 |
| WO1997022581A1 (en) | 1997-06-26 |
| JP2000502098A (ja) | 2000-02-22 |
| US6069269A (en) | 2000-05-30 |
| DE69620244D1 (de) | 2002-05-02 |
| ATE215071T1 (de) | 2002-04-15 |
| HUT75960A (en) | 1997-05-28 |
| ES2172699T3 (es) | 2002-10-01 |
| EP0874816B1 (de) | 2002-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2424539C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diacetoxybutenen | |
| DE2065551C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Lactonen mit 14 bis 17 Ringkohlenstoffatomen | |
| DE69906275T2 (de) | Intermediate und verfahren zur herstellung optisch aktiver oktansäure-derivate | |
| DE69215070T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-dpa-lacton | |
| EP1682527B1 (de) | Verfahren zur herstellung von statinen | |
| CH639934A5 (de) | Verfahren zur herstellung von diestern von dicarbonsaeuren. | |
| EP0844994B1 (de) | Verfahren zur herstellung von butyrolactonen | |
| EP2931703B1 (de) | Verfahren zur herstellung von bis(3-aminophenyl)-disulfiden und 3-aminothiolen | |
| EP0032684B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 8-alpha-substituierten 6-Methylergolinen | |
| EP0107806B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydrochinonderivaten sowie von d-alpha-Tocopherol | |
| DE602005005354T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4-dialkyl-2,3-diol-1,4-butandion | |
| DE69620244T2 (de) | Verfahren zur herstellung von prostaglandin e1 | |
| DE2319017C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen der Eins-Reihe | |
| EP0183042B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydrochinonderivaten | |
| DE3602254A1 (de) | Verfahren zur herstellung von oxiranylcarbonsaeureestern | |
| CH493452A (de) | Verfahren zur Herstellung von Terpenderivaten | |
| DE2409675C3 (de) | 5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1618591C3 (de) | Verfahren zur Herstellung ungesättigter Ester von Carbonsäuren | |
| EP0648735B1 (de) | Herstellung eines Zwischenproduktes zum Vitamin A-Acetat | |
| DE2065469A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-cyanocyclopentenon-derivaten | |
| DE2061538C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Kobalt (III)-bis-salicylaldehydäthylendiiminat -Komplexen | |
| DE3018575C2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Alkalimetallsalzes einer 3-(17β-Hydroxyandrosten-3-on-acetal-17α-yl)-propiolsäure | |
| DE3602180A1 (de) | Verfahren zur herstellung von brenzkatechin und hydrochinon | |
| DE2413170C3 (de) | Diacetylendiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE69011244T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha-beta-ungesättigten Carbonylverbindungen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: CHINOIN PHARMACEUTICAL AND CHEMICAL WORKS PRIV, HU |