DE2065469A1

DE2065469A1 - Verfahren zur herstellung von 3-cyanocyclopentenon-derivaten

Info

Publication number: DE2065469A1
Application number: DE2065469*A
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-09-09
Filing date: 1970-09-09
Publication date: 1973-10-18
Also published as: FR2070680A1; SE380796B; DE2044698A1; DE2044698C3; NL7013273A; DE2044698B2; CH585710A5; SE397086B; US3832380A; FR2070680B1

Description

Sumitomo Chemical Co. Ltd., Osaka (Japan)

Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanocyclopentenon-Derivaten

[Ausscheidung aus Patent (Patentanmeldung P 20 44 698.4-42)]

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanocyclopentenon-Derivaten der allgemeinen Formel

#0 9842/1137

in der bedeuten:

X eine Carboxylgruppe oder eine leicht in eine Carboxylgruppe überführbare oder aus einer Carboxylgruppe erhältliche Gruppe, wie eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Methylcarbamoylgruppe,

Y eine Hydroxylgruppe oder eine durch eine übliche Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe und

η eine ganze Zahl von 5 bis 7.

Die nach diesem Verfahren herstellbaren 3-Cyanocyclopentenon-Derivate stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von als pharmazeutische Mittel verwendbaren Cyclopentanderivaten mit der Struktur von Prostaglandinen dar, wie sie in dem

Patent (Patentanmeldung P 20 44 698.4-42) beschrieben

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 3-Cyanocyclopentenon-Derivate. der oben angegebenen allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentadionenoläther-Derivat der allgemeinen Formel

II

in der X, Y und π die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹ eine niedere Alky!gruppe bedeutet,

3 0 9 8 4 2/1137

mit einem Cyanidion oder einer Alkylcyanoaluminiumverbindung umsetzt.

Bei den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen 3-Cyanocyclopentenon-Derivaten der oben angegebenen allgemeinen Formel I " handelt es sich um viskose Flüssigkeiten, welche die spezifischen Infrarotabsorptionsspektren der Nitrilgruppe und der ungesättigten Ketogruppe sowie eine maximale Absorptionsbande im Ultraviolettabsorptionsspektrum bei etwa 240 mu zeigen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen 3-Cyanocyclopentenon-Derivatea~der oben angegebenen allgemeinen Formel j ' stellen, wie bereits erwähnt, wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese von neuen Cyclopentanderivaten mit ?rostaglandin~Struktur dar, die nach dem folgenden Reaktionssch^ma abläuft:

309842/1137

'■■ Enolvoräthcj-ung

2p65469

ο or/

^ν (CH) X

katalytisch^ Reduktion

Reduktion

(^) Reduktion _Λ. (2).Hydrolyse '

Reduki i ori

2iL_3,

Reduktion

Wittig-

UmG et zur;

Die bei dieser Synthese unter Verwendung der erfindungsgemäßen neuen S-Cyanocyclopentenon-Derivate als Zwi- . .... schenprodukte erhaltenen Cyclopentanderivate rait Prostaglandin-Struktur stellen sehr wertvolle Pharmazeutika dar. Dazu gehören beispielsweise die Prostaglandine, die als Prostatahorraone bezeichnet werdenj, sowie deren Homologe. Sie weisen wertvolle . pharmazeutische Aktivitäten auf, sie stimulieren beispielsweise die glatte Muskulatur und wirken blutdrucksenkend» Sie haben

309842/1137

bad

deshalb insbesondere auf dem medizinischen und pharmakologjschen Sektor eine große Beachtung gefunden, weil zur Herstellung von Prostaglandinen bisher nur ganz wenige Verfahren bekannt sind (vgl, z.B. E.J. Corey et al, "J. Am. Chem. Soc", Band 90, Seiten 3245 bis 3248 (1968), und J.E. Pike et al, ¹¹J. Am. Chem. Soc", Band 91, Seiten 5364 bis 5378 (1969)).

Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten 3-Cyanocyclopentenonderivate stellen daher "besonders wertvolle Zwischenprodukte fäni die Synthese der Gyclopentanderivate, wie in dem deutschen Patent . ... ...( deutsche Patentanmeldung P 2 044 698A) beschrieben, dar.

Die bei dem Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Cyclopentadion-enoläther-Derivate werden durch Alkylierung eines Cyclopentatrionderivats der nachstehenden allgemeinen Formel

(CH₂J_nX

worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und anschließende Reduktion des erhaltenen Cyclopentatrionenoläther-Derivats der allgemeinen Formel

Xcii₂)_nz

worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R- eine niedere Alkylgruppe darstellt, in an «ich bekannter v/eise Mt Wasserstoff in Gegenwart eine. Palladium-Katalysators hergestellt.

309842/1137

Die vorstellend beschriebene Umsetzung kann wie folgt schema.tisch dargestellt werden.:

Eno!veretherung XStufe

Cyclopentatrion-Derivat

Cyclopentatrion-enoläther-Derivat

Katalytische Redukti on

27

Cyclopentadionenolä-ther-Derivate. / ". -

Cyanicrung

5-Cyancyc1op entenon-Derivat ...

Die gemäß der Erfindung hergestellte! -fCyanocyclopentenon-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I können gemäß dem folgenden Beaktionsschema in die erwünschten Cyclopentanderivate der Prostaglandinreihe übergeführt werden.

'Reduktion» Tßtüfe 'Ty

.CM

''Xr

eduktion _v S, /^(pb) X

StuTe—^l— ι ·»*■

3-Cyanocyclopen-.tanön-Derivat

5-Cyanocyclopontan-1,/!;-d.i. olv: Dnri vn t

3098 4 2/1137

BAD ORIGINAL

(Ό Reduktion (2) Hydrolyse

(Stufe 6)

-

2065.4^9

Vittig-Umsetzung

(Stufe 7)

5-Porniylcyclopentan-1,4-diol-Derivat

5- γ- Oxo alk eny 1-cyclope3itan~-1 ^ diο1-Derivat

Reduktion

.Stufe Ö) '-

	,PH


y

X

Cyclopentan-Derivat der Prostaglandin-Reihe

In dem vorstehend angegebenen Eeaktionsschema besitzen die Reste Z, X, R¹ und η die vorstehend angegebene Bedeutung und R "bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Z bedeutet eine Hydroxylgruppe oder eine durch eine übliche Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe .,

309 34 2/1137

BAD ORIGINAL

Gemäß der Erfindung ist das durch X dargestellte Carboxylgruppen derivat eine leicht in eine Carboxylgruppe zu überführende

Gruppe oder eine leicht von der Carboxylgruppe sich ableitende-Gruppe, ■ ' ~\." wobei Beispiele Alkoxyearbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen_s wie · Me th oxy carbonyl, Äthoxycarbonyl und tert.-B'utoxycar- ' bonyl oder Amidgruppen,. wie Carbamoyl oder Methylcarbamoyl, sind. _ ..=..-..;

Gemäß der Erfindung bedeutet Äöe¹ Rest" Ί · ^. ' ■ in den vorstehenden Pormein -· eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte "Hydroxylgruppe«.'Typische Beispiele für derartige übliche Schutzgruppen sind ätherische ■ Schutzgruppen j wie . Tetrahydropyranylether,, tert,-BμtylätherJTϊ¹iπleth.ylsilyl*at]b.er :_t Benzyläther und Trityl äther» Äcylschutzgruppen, wie Acetyl, Benzoyl, Benzol-Bwlfonyl, Toluolsulfonyl und Benzyloxycarbonyi. ■ ...

9842/1137

BAD

Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Verfahren anhand der einzelnen Stufen in der entsprechenden Reihenfolge erläutert..

Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Cyclopentadion-enoläther- Derivats:

Me Umsetzung des Öyclopentatrion-Derivats . mit einem Alkylierungsmittel ergibt den Cyclopentatrion-enolätber , ""', mit hoher Selektivität hinsichtlich der Enolverätherung.

Beispiele für in dieser er.sten Stufe einzusetzende . Alkylierungsmittel sind Diazoalkane, wie Diazomethan, niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isobutanol, Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Äthylbromid und Methylbromid, Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat und ortho-Ameisensäureester. Im Pail der Verwendung von Diazomethan als Alkylierungsmittel kann die Enolverätherung erreicht werden, indem eine auf gewöhnliche Weise hergestellte Ätherlösung von Diazomethan mit dem Cyclopentatrion-Derivat . vermischt wird.

Die Umsetzung kann beispielsweise auch unter Zugabe einer Säure, wie Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure,

BAD ORIGINAL 30984^/1137

2085469

"η einem

zu einer Lösung des Cyclopentatrion-Derivats niederen Alkohol und Erhitzen des erhaltenen Gemisches durchgeführt werden. Jedoch kann in diesem Fall die Umsetzung noch wirksamer ausgeführt werden, wenn ein azeotropes Entwässerung sverfahren angewandt wird. Falls ein Älkylhalogenid oder ein Dialkylsulfat als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung ηachyuberführung des Cyclopentatrion-Derivats in. ein Alkalisalz, beispielsweise das Natriumsalz oder Kaliumsalz durchgeführt oder wird in Gegenwart einer Metallver- ^ "bindung, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Kalium-tert.-butoxid, zerkleinertem Natrium, Natriummethoxid oder Natriumäthoxid ausgeführt.

Falls ein ortho-Ameisensäureester als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird das Cyclopentatrion-Derivat mit dem ortho-Aineisensäureester in-Gegenwart eines säuren Katalysators, wie Schwefelsäure,. p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid umgesetzt. · ■

Das hierbei verwendete Cyclopentatrionderivat kann unter Anfc wendung des Verfahrens von J.Katsube und M.Matsui, Agr. Biol. Chem. Band 33, Seiten 1081 bis 1082,1970, hergestellt werden.

Die vorstehend erhaltenen Cyclopentatrion-enoläther-Derivate werden dann einer katalytisehen Hydrierung unterworfen wobei die Cyclopentadion-enol^äther-Derivate erhalten werden.

Dabei wird die Hydrierung in an sich, bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators durchgeführt.

309842/1137 bad orjginäl

20654S9

Bevorzugt wird die Umsetzung in dieser Stufe in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie es allgemein "bei katalyti-·· scher Hydrierung angewandt wird, "beispielsweise Wasser, Methanol-, Äthanol, Propanpl, Essigsäure, Äthylacetat,

Benzol oder Hexan ausgeführt. ■

Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen, wie Wasserstoffdruck, Reaktionstemperatur und'Reaktionszeit, können die üblichen Bedingungen angewandt werden, die miteinander in Beziehung stehen. Der Alilauf der Umsetzung- kann durch . die Menge an absorbiertem Wasserstoff "bestimmt werden und die verschiedenen Reaktionsbedingungen werden in geeigneter Weise innerhalb des für die Praxis geeigneten Bereiches bestimmt. -

• .Wenn beispielsweise ein Palladium-Kohlenstoff-Katalysator zu dem Ausgangsmaterial in einer Menge von einigen Prozent bis etwa 20 ψ zugegeben wird, so läuft die Umsetzung mit zufriedenstellender Geschwindigkeit selbst bei Atmosphärendruck und Räumt empe rat ur._

Die Auf diese Weise hergestellten Cyclopentadion-enoläther-Derivate der vorstehend angegebenen Formel II können beispielsweise mittels Destillation oder Chromatographie gereinigt werden, jedoch kann auch ein lediglieh durch !Filtration und anschließende Einengung des Filtrats erhaltenes Reaktionsprodukt zufriedenstellend in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Die so erhaltenen Cyclopentadion-enoläther-DerivateClI) zeigen eine Ultraviolettabsorption bei 252myu in Äthanol.

309842/1137 BAO original

Herstellung des J-Cyanocyclopentenon-Derivats (I) aus dem Cyclopentadion-enolätlier-Derivatill):

Die Cyanierung kann erfindungsgemäß ausgeführt werdan, indem"das Cyclopentadion-enoläther-DerivatClI) in üblicher Weise mit dem Cyanidion oder einem Alkylcyanaluminium umgesetzt wird.

Es ist "bekannt, daß das Cyanidion nukleophil mit einem einfachen Keton .oder einem c£,ß~unge sättigten Keton unter Bildung eines ot-Cyanhy&rins oder eines ß-Cyanketons reagiert, jedoch stellt die Cyanierung des Cyolopentadion-P enoläther-Derivats gemäß der Erfindung eine neue und '- unerwartete Umsetzung dar.

Die Cyanierung .kann "beim erfindungsgemäßen Verfahren unter verschiedenen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden. Beispielsweise sind die Reaktionsbedingungen bei Anwendung des Cyanidions folgende;

■ Ein Beispiel ist ein Verfahren, wo das Cyclopenta- | dion-enoläther-Derivat (XI".) mit einem Cyanidion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt wird j ein Verfahren, wo das Derivat (Ii.) direkt mit einem Metallsalz des Cyanidions in Berührung gebracht wird j ein Verfahren} wo das Derivat (II·".-) mit einem Metallsalz des Cyanidions zusammen mit einem Ammonium-' sala einer starken Säure in Berührung gebracht wird·, ein Verfahren,wo das Derivat (II. ^) und Acetoncyanhydrin in Gegenwart eines .basischen Katalysators in Berührung gebracht wird und ein Verfahren, wo das Derivat (ΙΙΛ) mit dem

3098427-113 7

BAD ORIGINAL

2065489 ^v

durch ein Trialkylaluminium aktivierten Cyanidion in Berührung gebracht wird.

Die Verfahrensweisen können in Abhängigkeit von den Beaktionsbedingungen variia^en, stimmen jedoch darin überein, daß das Ion der Blausäure oder ein aktiviertes Cyanidionnukleophil mit der Verbindung (II .*) zur Umsetzung "gebracht wird.

Andererseits kann die Umsetzung auch unter Anwendung eines Alkylcyanaluminiums ausgeführt v/erden« In diesem Pail verläuft die Umsetzung wie folgt:

Die Verbindung (EI';}' wird mit dem Alkylcyanaluminium in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels zur Umsetzung gebracht. In der Praxis verläuft die Reaktion .unter sehr milden Bedingungen. Die Umsetzung ist beispielsweise innerhalb eines kurzen Zeitraums bei einer Reaktionstemperatur bei etwa Raumtemperatur beendet. Beispiele für inerte Lösungsmittel für die Umsetzung sind Tetrahydrofuran, Äthanol, Isopropanol, Benzol, Toluol, Hexan, Heptan, und Methylenchlorid. Das erfindungsgemäß eingesetzte Alkylcyan-. ■aluminium kann durch die folgende Formel wiedergegeben werden:

BAD 309842/1137

IV V
Al(CN) R₂^_m R_m

worin R eine A.lkylgruppe, R^Y eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatoiii und m die Z_ahl O oder 1 bedeuten. Typische Beispiele hierfür sind Dimethylaluminiumcyanid, Diäthylaluminiumcyanid,.Dipropylaluminiumcyanid, 'Diisobutylaluminiurücyanid und Äthylaluminiumchloridcyanid wobei diese: W Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden •können (vgl. W Hagata, Teträhydron letters, Seiten 1913 bis 1918 (.1966)).

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Cyancyclopentenon-Derivate (I) sind,wie vorstehend angegeben, viskose Flüssigkeiten und zeigen die spezifischen Infrarotabsorptionsspektren der Witrilgruppe und der ungesättigten Ketogruppe. Die Materialien zeigen auch eine maximale Absorptionsbande im Ultraviolettabsorptionsspektrjim bei etwa 240 m Ai.

Die 'erfindungsgemäß hergestellten 3-Cyancyclopentenon-Derivate der allgemeinen Formel I dienen zur Herstellung der ■ wertvollen Cyclopentanderivate mit der Struktur des Proäaglan-

™ dins, wie die in der deutschen Patentschrift ..( deutsche

Patentanmeldung P 20 44 698.4) beschrieben ist.

Beispiel 1

Herstellung von 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-cyan-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on.

Stufe 1

50 6 2-(6'

einem Schmelzpunkt von 103°-C wurden mit einer Lösung in Ither einer überschüssigen Menge an Diazomethan in , üblicher V/eise behandelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt

309842/1137

BAD ORIGINAL

wurde der gewöhnlichen Nachbehandlung und Destillation unterworfen und ergab 25 g 2-(6'-Carbomethoxyhe}:yl)-3-metho>:y-4-oxo-2-cyclopenten-1-on, Siedepunkt 165° C/ 0,4 bis 0,6 mm Hg, n^⁴'^ = 1,4992^

Stufe 2

190 ml einer Lösung in Isopropanol von 24 g des in Stufe 1 hergestellten 2-(6'~carbometboxyhexyl>-3-methoxy-4-oxo-2-cyclopenten-1-ons und 2,85 g eines 5%igen Palladium-Kohl ens toff-Katalysators wurden der katalytisch en Hydrierung unter'Atmosphär endruck bei Räumteraperatür unterworfen, bis 2,3 Liter Wasserstoffgas ■ absorbiert waren. .Durch Behandlung des Reakti'onsgeniisches

in üblicher Weise wurde das 2-(6^!-CarboKetboxyhexyl)-· 3-methox3'-~4-hydroxy~2-cyclopentan-1~on erhalten. \

Im kernmagnetischen Resonanzsp'ektrum des Produktes trat ein Singlett auf Grund des Methyl e st erp ro tons bei 3,65 ppm.auf«. . . '

Stufe 3

(a) Eine Lösimg von" Diäthyläluminiumcyanid in Toluol wurde durch Umsetzung von 15*7 g Triäthy!aluminium mit 4,1 g Blausäure in 300 ml Toluol hergestellt. Zu der erhaltenen Toluollösmig des Diäthylaluminiumcyanids wurde ein Gemisch von 15,4 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3~mei;boxy·-.. 4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on gemäß Stufe 2 unter Kühlung zugegeben und das erhaltene G-emisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnte Salzsäure unter Kühlung gegossen. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und.die wäßrige Schicht mit Äther.extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden "mit wäßriger latriumfcicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, !fach der Abdampfung des Lösungsmittels wurde das verbliebene öl durch Chromatographie auf.Kieselsäuregel " gereinigt und ergab 11,6 g 2-(6¹-Carbomethoxyhexyl)-3-eyan-4-hydroxy-2-eyelopenten-1~on als ölartiges Material.

3G9842/1137 BAD ORIGINAL

2085463

(b) Ein Gemisch aus 1,75 g 2-(6 '-Carbomethoxyhexyl)-3-methoxy-4-hydroxy~2-cyclopenten-1-on, 0,97 g Kaliumcyanid und 0,65 g Ammoniumchlorid wurde 2,3 Stunden in einem Gemisch aus 1,46 g Wasser und 14,5 g Tetrahydrofuran " unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt.

Nach "beendeter Umsetzung wurde der flüssige' Anteil von den kristallinen Niederschlägen abdekantiert. Nach der - Abtrennung wurde- die Flüssigkeit tropfenweise durch. Zugabe von Salzsäure angesäuert, der größte Teil des ^ Tetrahydrofurans unter verringertem Druck abdestilliert * und das verbliebene Öl in Äther gelöst. Me Ätherschicht wurde mit Wasser und dann mit wäßriger Hatriumbi.carb'onatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und das ölartige Produkt durch Chromatographie über Kieselsäure gereinigt, wobei Oj25 β 2-(6'-Carbomethoxyhexyl(-3-cyan-4-hydroxy-■ _ 2-eye1openten-1-on als ölartiges Material erhalten wurden.

Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit. cm~ ); 34-50, 3225, 1725» 1630, 1440, 1255, 1200 und 1170 (vgl.

Fieser & Fieser, "Reagents for organic synthetics", Seiten 62o, 1o49).

Auch wenn das kernmagnetische ßesonanzspektrurn (6OmH₂) der vorstehenden Verbindung bestimmt vmrde, ergaben drei Protonen des 5-gliedrigen Ringes spezifische Signale* Nämlich das Proton, in der 4—Stellung tm& zwei Arten der Protone in der 5-Stellung ergaben Signale vom ABX-Typ, die etwa in der ersten Ordnung analysiert wurden. Ihre chemischen Verschiebungen und ihre Kupplungskonstante (J) waren folgende: Proton in:, der 4~Stellung 5,05 (Hultiplett), Proton in der 5-Stellungan der gleichen Seite wie das Proton in der 4-Stellu.ng 2,9 • (Doppeldoublett j J = 6 H_g. _t 19 H₂ }, Proton in der 5-Stellung entgegengesetzt ^um Proton in der 4--Stellung 2,4-5 (DoppeldoublettjJ = 2,5 H ·» 19-H₂:.). ·

, 309842/1137

BAD ORIGINAL

- 17 - ■ ' · V.

20654S9

Sämtliche kernraagnetischen Resonanzspektren wurden mit dem Instrument Varian-T-60 aufgenommen und in CDCl- erhalten.

Die chemischen Verschiebungen sind im Wert ppm (S) von Tetramethylsilan angegeben (o ~ 10 -T^- Wert)

c) Eine Mischung von 0,60 g 2-(6^l-Carbomethoxyhexyl)-3~methoxy~ 4-hydroxy-2-cyclopenten-l-on und 3 ml Acetoncyanhydrin wurden über Nacht mit einigen Tropfen Triäthylamin stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und die wässrige Lösung wurde mit Schwefelkohlenstoff extrahiert. Die Schwefelkohlenstoff lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels blieb ein öliges Material zurück, wobei festgestellt wurde, daß das meiste hiervon aus dem Ausgangsmaterial bestand. Das rohe, ölige Produkt wurde einer Chromatographie auf Siliciumdioxydgel unterworfen, wobei etwa 0,1 g des gewünschten 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-cyano-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-ons erhalten wurden.

Entsprechend dem eingangs angegebenen Reaktionsschema kann aus dem so erhaltenen S-G-CarboxymetlioxyhexylC-J-cyan-^-hydroxy-2-cyclopenten-1-on) das gewünschte Cyclopentanderivat mit der Struktur der Prostaglandine hergestellt werden.

Beispiel 2

Herstellung von 2-(6'-Carbäthoxyliexyl)-3-cyano-4--acetoxy-2-cyclopenten-1-on.

Stufe Λ

5 g 2-(6^l-Carbäthoxy-hexyl)-cyclopentan-1,5,4-trion wurden mit Diazomethan in Ither in üblicher Weise umgesetzt und ergaben 3_t8 g 2-(6^l-Carbätho^hexyl)-3-uiethox.y-4-oxo-2~cyclopentan-1-on, Siedepunkt 165 bis 1?0°

bis 0,6 mm Hg. · .

30984271137

Infrarotatsorptionsspektrum (Film, Einheit cm" ): , 1695, 1620, 1550., 1190 und 1150.

Kernmagnetisches Resonanzspektrumί 4,28 (5H₅ Singlett, Protonen vom Methylenoläthertyp), 2,88 (2K, Singlett, Protonen vom Methylentyp in der 5~Stellung).

,Stufe 2 - ■ '· · \

In gleicher Weise wie in Stufe 2 von Beispiel 1 wurden 2_}82 g 2-(6^t-car'bäthoxyhoxyl)-5-metlioxy-4— oxo-2-cyclopenten-1-on und 55 ^m^- Methanol anstelle von 24- g · von 2-(6'-cai^>'bomethoxyhexyl)-5™roß^J^:iody-4·-oxo-2-cyclo~ penten-1-on und Isopropanol umgesetzt und ergaben 2,8 g 'Z- (6' -Carboäthoxyhexyl )~Y)~m.eth.oz<^~^- hydi^oxy-^-cyclopenten-1-on als ölartiges Produkt« Die hergestellte Verbindung hatte die folgenden

Eigenschaftenί ■ ' ·

—1 \

Infrarotabsorptionsspektrum (Pilnt, Einheit cm ):

3400, 1755, 1700 (Schulter), 1625, 1.565, 1260, 1170 und 1050.

KemtttcLgnetisches Eesorjansspektrum (Einheitί cm -):

309842/1137 BAD ORIGINAL

4,95 (H,Doppeldoublett, J = 6 H₂ und 1,8 H₂ ), 4,13 (3H, Singlett,), 4,12 (2H₁ Quartett, J = 7 H .), 2,78 --(H₁ Doppeldoublett, J = 18 B ■ und 6 H₂), 2,52 (H, Doppeldoublett, J = 18 η'γ ^und- ¹»⁸ H ) ^{und 1}>²5 (3H,· Triplett, J = 7 H ).

4-Hydro.xy- . Ein Teil der hergestellten/Verbindung wurde nach

dem üblichen Verfahren in die 4-Acetoxyverbindung überführt, die ein ölartiges Produkt darstellt. Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm"¹): 1735, 17oo, 1646, 136o, 124o, 1225, 119o,- 117o, 1o3o.

Stufe 3

(a) Das gleiche Verfahren wie in Stufe 3(&) "von Beispiel 1 wurde -wiederholt, Jedoch 9»4 S 2~(6'-Carbäthoxyhexy1) - J-me thoxy - 4-hy dr oxy- 2- eye 1 op ent en-1 - on, 8,2 g Triäthylaluminium, 2,0 g Blausäure und ein Mischlösungsmittel aus Benzol und Toluol angev/andt, wobei 4,1g ölartiges 2-(6'~Carbäthoxyhexyl)-3-cyari --4-hydroxy-2-cyclopenten-1 -on erhalten wurden.

Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren folgende: . .

Infrarotabsorptionsspektrum (Pilin,' Einheit cm~'):.

$450, 2225, 1725, 1630, 1440, 1235 ^d 1170. ·

Bei der Untersuchung des kerninagnetisehen Hesonanzspektrums zeigten die drei Protonen des ^-^l±eäT±Qen Binges spezifische Signale. Das Proton in der 4-Stellung und die beiden Protonen in der 5-Stellung zeigten Signale vom ABX~Typ, die etwa in der ersten Ordnung analysiert wurden. Die chemische Verschiebung und die Kupplungskonstante J waren folgende:

Proton in der 4-Stellung: 5-05 (Hultiplett, Proton in der 5-Stellung an der gleichen Seite wie das Prouder 4-Stellung), 2,9 (Doppeldoublet^, J = 6 Hp. und 19 Hp und Proton in der 5-Stellung entgegengesetzt zum Protor;

309842/1137

der 4-Stellung: 2,45 (Doppeldoublett, J = 2,5 .'^Η ₂· und 19 H₂ ).

(Tj) Entsprechend dem Verfahren nach Stufe 3 (a) von Beispiel 1 wurden 0,52 g 2-(6'-CarbäthoxytexylJ-^-methoxy-· 4-acetoxy-2-cyclopenten-1-on, hergestellt nach Stufe 2, mit Diäthylaluminiumcyanid umgesetzt. Das Produkt wurde weiterhin durch Chromatographie über Kieselsäuregel gereinigt .und ergab 0,25 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-cyano-4-' acetoxy-2~cyclopenten-1-on- als ölartiges Material. Die Eigenschaften des Produktes waren folgende:

Infrarotabsorptionsspektrum (Film, cm ): 2239,1755 1730, 1370, 1240, 1175 und 1045.

Unter Anwendung des vorstehend angegebenen Eeaktions-"schemas können aus dem so erhaltenen 2-(6'.-Carbäth9xy-he:scyl)-3-cyano-4~äcetoxy-2-cyclopenten-'1-on die gewünschten Cyclo-· pentanderivate mit der Prostaglandin-Struktur hergestellt werden.

309842/1137

BAD ORIGINAL

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von S-Cyanocyclopentenon-Derivaten der allgemeinen Formel

(I)

in der bedeuten: -

X eine Carboxylgruppe oder eine leicht in eine Carboxylgruppe überführbare oder aus einer Carboxylgruppe erhältliche Gruppe, wie eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Methylcarbamoylgruppe,

Y eine Hydroxylgruppe oder eine durch eine übliche Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe und

η eine ganze Zahl von 5 bis 7,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentadionenoläther-Derivat der allgemeinen Formel

⁰ 309842/1137

in der X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹ eine niedere Alky!gruppe bedeutet, mit einem Cyanidion oder einer Alkylcyanoaluminiumverbindung umsetzt.

309842/T13?