DE2044698B2 - Verfahren zur herstellung von cyclopentanderivaten mit der struktur der prostaglandine - Google Patents

Description

worin R die vorstehend angegebene Bedeutune besitzt und R'" eine Arylgruppe oder Alkoxy^ gruppe bedeutet, gewünschtenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, umgesetzt wird und schließlich (8) das erhaltene 3-Oxoalkenylcyclopentan-l,4-diol-Derivat der allgemeinen Formel ^

<CH>).X

worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannler Weise alkylierl wird, (2) das erhaltene Cyclopentatrion-enoläther-Derivat der allgemeinen Formel

OR'

(II)

(VIII)

worin R, X, Z und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Metallborhydrid oder einem Metalltri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als in Stu<~ 3 eingesetztes Alkylcyanaluminium Diäthylaluminiumcyanid verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe 4 eingesetzte saure Lösungsmittel aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure besteht.

Erfindungsgegenstand ist "in neues Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten mit der Struktur der Prostaglandine der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X eine Carboxylgruppe oder eine leicht in eine Carboxylgruppe überführbare oder aus einer Carboxylgruppe erhältliche Gruppe, wie Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Methylcarbamoylgruppe, Y und Z Hydroxylgruppen oder eine durch eine übliche Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe und π eine ganze Zahl von 5 bis 7 bedeutet, die als pharmazeutische Mittel wertvoll sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß (1) ein Cyclopenlatrion-Derivat

worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine niedere Alkylgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators hydriert wird, (3) das erhaltene Cyclopentadion-cnoläther-Derivat der allgemeinen Formel

OR'

(IH)

(CH₂I₁₁X

worin R', X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise in einem Cyanidion in einem inerter Lösungsmittel und gewünschtenfalls in Gegenwart eines basischen Kataly-

40. sators oder des Ammoniumsalzes einer starken Säure oder mit einer Alkylcyanaluminium-Verbindung in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur umgesetzt wird, (4) das erhaltene 3-Cyancyclopentenon-Derivat der allgemeinen Formel

(IV)

(CH₂)„X

worin X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Zink in Gegenwart eines sauren Lösungsmittels behandelt wird, (5) das erhaltene 3-Cyancyclopentanon-Derivat der allgemeinen Formel

(V)

(CH₂J_nX

worin X, Y und η die vorstehend angegebenen Be-; deutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit'

inem Mctallborh>drid oder Mciall-tri-ierl.-buto\\- iluminiumhydrid reduziert wird. (6) das erhaltene l-Cyancyclopentan-l,4-diol-Derivat der allgemeinen -ormel

Y CN

■"' \ (Vl)

CHO

(Viii

(C H₂I₁₁X

R"

R"—P = CH-C-R

(XlD

R"

R'"

= CH-C-R

(XlU)

/I

R'" O

(CH,)„X

(VIII)

butuxyaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert wird. Es läßt sich kurz durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben: O O

(CH₂)„X

worin X, Y, Z und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise mit Zinndichlorid und Chlorwasserstoff oder mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder einer Aluminiumhydrid-Verbindung, wobei 1 bis 3 Wasserstoffatome der Aluminiumhydrid-Verbindung durch eine niedere Alkoxygruppe ersetzt sein können, reduziert und die erhaltene Aldiminverbindung anschließend hydrolysiert wird, (7) das erhaltene 3-Foimylcyclopentan-M-diol-Derivat der allgemeinen Formel

Cyclopentatrion-Derivat

Enolverätheruna

OR'

(Stufe 1)

Cyclopentatrion-enoläther-Derivat

Y OR'

Katalytische Reduktion

(IM)

worin X, Y, Z und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise nach Wittig mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(Stufe 2)

Cyclopentadion-enoiäther-Derivat Y CN

35 Cyanierung

(Stufe 3)

uv)

(CH_?)„X

S-Cyancyclopentenon-Derivat

worin R die vorstehende Bedeutung besitzt und R" eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel

Reduktion

45

50 (Stufe 4)

Y CN

Υ (CH₂)„X O

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und R'" eine Aryl- oder Alkoxygruppe bedeutet, gewünschtcnfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt wird und schließlich (8) das erhaltene S-Oxoalkenyl-cyclopentan-l,4-diol-Derivat der allgemeinen Formel

γ 1

S-Cyanocyclopentanon-Derivat Y CN

Reduktion

(Stufe 5)

(Vl)

(CHj)_nX

VCyanocyclopentan-1,4-diol-Derivat

(1) Reduktion

(2) Hydrolyse

;Stufe 6)

worin R, X, Z t'.nd η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Metallborhydrid oder einem Metall-tri-tert.-

CHO

!VIl)

(CH₂J₁₁X

3-Formylcyclopentan-l,4-diol-Derivat

Wittig-Umseizung

(Stufe 7)

^R (VIII)

3-;-Oxoalkcnylcyclopcnlan-l,4-diol-Derival

H OH

Reduktion
(Stufe 8)

Y (CH₂I_nX
7.

(IX)

Cyclopcntan-Dcrival ilcr Prostaglandin-Reihc

wobei R, X. Y. Z und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R' eine niedere Alkylgruppc darstellt

Die erfindungsgemäß erhaltenen Cyclopcntandenvatc stellen sehr wertvolle Pharmazcutika oder Zwischenprodukte zur Herstellung Pur Pharmazeutika dar. Beispielsweise umfassen sie Prostaglandine, die als Prostatahormone bezeichnet werden, und deren Homologe. Sie besitzen wertvolle pharmazeutische Wirkungen, sie stimulieren z. B. die glatte Muskulatur und wirken blutdrucksenkend. Die Verbindungen der vorstehenden Formel, worin R eine Pentylgruppe ist und π die Zahl 6 darstellt, gehören zu der Gruppe von Prostaglandin-F,. Sie besitzen deshalb besondere Beachtung auf medizinischem und pharmakologischcm Gebiet.

Zur Herstellung von Prostaglandin sind nur wenige Verfahren bekannt (beispielsweise E. J. Corey und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, Bd. 90, S. 3245 bis 3248 [1968], J. E. Pike und Mitarbeiter, J. Am Chem. Soc. Bd. 91, S. 5364 bis 5378 [1969]).

Im Rahmen der Erfindung wurde nun ein völlig neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gefunden, das sich völlig von diesen bekannten Ver- 4s fahren unterscheidet

Es wurden bisher für die chemische Herstellung von Prostaglandin verschiedene Arbeitsweisen beschrieben. Jede dieser bekannten Arbeitsweisen erfordert jedoch im wesentlichen zahlreiche kotnplizierte Stufen bei der Synthese aus einem nicht leicht erhältlichen, meist tierischen Material.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist gegenüber den bekannten Arbeitsweisen insbesondere im Hinblick auf die Tatsache überlegen, daß die Herstellung der gewünschten Verbindung unter Verwendung eines üblichen Ausgangsmaterials und in weniger Stufen durchgeführt wird.

Beim Vergleich der bekannten Arbeitsweisen mi* dem Verfahren gemäß der Erfindung ergibt sich im Einzelnen folgendes:

Gemäß dem in der belgischen Patentschrift 661 873 beschriebenen Syntheseverfahren zut Herstellung von Prostaglandin durch Biosynthese einer ungesättigten Fettsäure können die unvermeidlichen üblichen Nach· teile nicht ausgeschaltet werden. So kann z. B. dieses Verfahren nicht als wirtschaftlich im Hinblick darauf angesehen werden, daß bei diesem Verfahren eine große Menge von tierischem Gewebe, insbesondere von Schafen, für die Ausführung der Umwandlung einer geringen Menge einer ungesättigten Fettsäure in Prostaglandin erforderlich ist. Außerdem sind die chemischen F.igenschaften des tierischen Gewebes wechselnd.

Die USA.-Patentschrift 3 455 992 beschreibt Synthesen von 11-Desoxy-Prostaglandin und von dessen Derivaten, bei welchen die Hydroxylgruppe in der ll-Stellung entfernt ist. Demgegenüber betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Synthese von Prostaglandin-F, , bei welchen die 11 -Stellung die Hydroxylgruppe enthält. Die Anwesenheit einer funktionellcn Gruppe in einer cyclischen Verbindung, wie es bei den Verbindungen gemäß der Erfindung der Fall ist, verursacht eine erhebliche Erschwerung der chemischen Synthese. Diese Schwierigkeiten wurden aber gemäß der Erfindung überwunden. Außerdem wird in der genannten USA.-Patentschrift festgestellt, daß auch bei der einfachen chemischen Synthese von prostaglandinähnlichen Verbindungen, z.B. der Il-Desoxyreihe zahlreiche komplizierte Stufen erforderlich sind.

Im Rahmen der Erfindung wird als eine leicht in eine Carboxylgruppe zu überführende Gruppe oder eine leicht von der Carboxylgruppe sich ableitende Gruppe beispielsweise eine Alkoxycarbonylgruppe mit . bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl oder Amidgruppcn. wie Carbamoyl oder Methylcarbamoyl, standen.

Cirmäß der Erfindung bedeuten die Reste Y und Z in der vorstehenden Formel jeweils eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe. Typische Beispiele für derartige übliche Schutzgruppen sind ätherische Schutzgruppen. wie den Tetrahydropyranyliithcr. tert.-Butyläther, Trimethylsilyläther, Benzyläther und Trityläther. Acylschutzgruppen, wie Acetyl. Benzoyl. Benzolsulfonyl. Toluolsulfonyl und Bcnzyloxycarbonyl. sowie Methyliden oder Isopropyliden. wenn die Hydroxylgruppen Y und Z in cis-Konfiguration zueinander stehen.

Weiterhin können bei sämtlichen Stufen gemäß der Erfindung die Gruppen X, Y und Z im Rahmen der vorstehenden Definition in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen oder der Nachbehandlung wechseln.

Wenn z. B. die Schutzgruppen für die Gruppen Y und Z aus Tetrahydropyranyläthern bestehen, wird der größte Teil dieser Schutzgruppen untet Jen sauren Hydrolysebedingungen entfernt, und die durch di*i ■ artige Schutzgruppen geschützten Verbindungen werden in Hydroxyverbindungen übergeführt.

Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Verfahren anhand der einzelnen Stufen in der entsprechenden Reihenfolge erläutert

Stufe 1

Herstellung der

Cyclopentatrion-enoläther-Derivate (II)
aus dem Cyclopentatrion-Derivat (I)

Die Umsetzung des Cyclopentatrion-Derivats (I) mit einem Alkylierungsmittel ergibt den Cyclopentatrion-enc'äther (II) mit hoher Selektivität hinsichtlich der Enolverätherung.

Beispiele für in dieser ersten Stufe einzusetzende Alkylierungsmittel sind Diazoalkane, wie Diazomethan, niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isobutanol, Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Äthyl-

bromid und Metiiylbromid, Dialkylsulfatc, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat und ortho-Arneisensiiureester. Im Fall der Verwendung von Diazomethan als Alkylicrungsmittel kann die Enolveriitherung erreicht werden, indem eine auf gewöhnliche Weise hergestellte Ätherlösung von Diazomethan mit dem Cyclopentatrion-Dcrivat (I) vermischt wird.

Die Umsetzung kann beispielsweise auch unter Zugabe einer Säure, wie Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure, zu einer Lösung des Cyclopentadion-Derivats (I) in einem niederen Alkohol und Erhitzen des erhaltenen Gemisches durchgeRihrt werden. Jedoch kann in diesem Fall die Umsetzung noch wirksamer ausgeführt werden, wenn ein azeotropes Hntwässerungsvcrfahrcn angewandt wird. Falls ein Alkyl- is halogenid oder ein Dialkylsulfat als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung nach der Überführung des Cyclopentatrion-Derivats (I) in ein Alkalisalz, beispielsweise das Natriumsalz: oder Kaliumsalz durchgeRihrt oder wird in Gegenwart einer Metallvcrbindung, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Kalium-tcrt.-butoxid. zerkleinertem Natrium, Natriummethoxid oder Nalriumiithoxid ausgeführt.

Falls ein ortho-Ameisensäurcester als Alkylierungsmit·"¹ verwendet wird, wird das Cyclopentatrion-Derivat (I) mit dem ortho-Ameisensäurecster in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäurc oder Bortrifluorid umgesetzt.

Da" beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Ausgangsmatcrial (I) kann durch die im nachfolgenden Ucakiionsschcrna gezeigte Umsetzung erhalten werden:

CH.,COCH₂(CH₂)„ -X + 2

CO,R

CO,R"

RO₂COO

1. Hydrolyse

Desoxalkyüerung

(CH₂J_nX

(CH₂I_nX

40

50 Dabei wird die Verbindung (I I) in an sich bekannter We'se mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators umgesetzt.

Bevorzugt wird die Umsetzung in dieser Stufe in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie es allgemein bei katalytischer Hydrierung angewandt wird, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Essigsäure, Äthylacetat, Benzol oder Hexan ausgeführt.

Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen, wie Wasserstoffdruck, Reaktionstemperatur und Reaktionszeit, können die üblichen Bedingungen angewandt werden, die miteinander in Beziehung stehen. Der Ablauf der Umsetzung kann durch die Menge an absorbiertem Wasserstoff bestimmt werden, und die verschiedenen Reaktionsbedingungen werden in geeigneter Weise innerhalb des für die Praxis geeigneten Bereiches bestimmt.

Wenn beispielsweise ein Palladium-Kohlenstoff-Katalysator zu dem Ausgangsmaterial in einer Menge von einigen Prozent bis etwa 20% zugegeben wird, so läuft die Umsetzung mit zufriedenstellender Geschwindigkeit selbst bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur.

Die auf diese Weise hergestellten neuen Cyclopentadionenoläther-Derivate (III) können beispielsweise mittels Destillation oder Chromatographie gereinigt werden; jedoch kann auch ein lediglich durch Filtration und anschließende Einengung des Filtrats erhaltenes Reaktionsprodukt zufriedenstellend in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Die auf diese Weise hergestellten neuen Cyclonentadion-enoläther-Dcrivate (III) zeigen eine Ultraviolettabsorption bei 252 ηΐμ in Äthanol. Durch Bestimmung der kernmagnetischen Resonanz wurde festgestellt, daß die Richtung der Enolbildung der Verbindung (Hl) so erfolgt, wie in den vorstehenden chemischen Formeln gezeigt.

Das Cyclopentadion-enoläther-Derivat (III) ließe sich auch herstellen, indem ein Hydroxy-cyclopentan-1,3-dion der allgemeinen Formel

HO O

wobei in den Reaktionsgleichungen X und π die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R" eine niedere Alkylgruppe darstellt (vgl. J. Katsube und M. Matsui, Agr. BioL Chem., Bd. 33, S. 1081 und 1082 [1970]).

Stufe 2

Herstellung des

Cyclopentadion-enoläther-Derivats (III) aus dem Cyclopentainon-enoläther-Derivat (ID

Die nach Stufe 1 erhaltenen neuen Cyclopentanonenoläther-Derivate (II) werden dann einer katalytischen Hydrierung unterworfen und die neuen Cyclopentadion-eaoläther-Derivate (III) erhalten.

Y (CH₂)„X
O

worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, einer Enolverätherung unterworfen wird. Jedoch wird in diesem Fall außer der gewünschten Verbindung (HI) auch deren Isomeres entspre chend der Formel

OR'

als Nebenprodukt erhalten, worin R', X und π die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Dieses ist ziemlich schwierig von der gewünschten Verbindung (III) auf Grund der absuchen Eigenschaften der Verbindungen abzutrennen.

Stufe 3

Herstellung des

3-Cyanocyclopentcnon-Derivnts (IV)
aus dem Cyclopentadion-enoläthcr-Derivat (III)

Die Cyanicrung gemäß der Stufe 3 kann erfindungsgemäß ausgeführt werden, indem das Cyclopentadionenoliither-Derivat (III) in üblicher Weise mit dem Cyanidion oder einem Alkylcyanaiuminium umgesetzt wird. ίο

Es ist bekannt, daß das Cyanidion nuklcophil mil einem einfachen Keton oder einem ((,,/-ungesättigten Keton unter Bildung eines «-C'yanhydrins oder eines 0-Cyankctons reagiert; jedoch stellt die Cyanicrung des Cyclopcntadionenoliither-Derivats gemiili der Hrfindung eine neue und unerwartete Umsetzung dar.

Die Cyanierung kann beim erlindungsgemäßen Verfahren unter verschiedenen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden. Beispielsweise sind die Reaktionsbedingungen bei Anwendung des Cyanidions folgende:

Ein Beispiel ist ein Verfahren, wo das Cyclopcnladion-cnoläthcr-Derivat (III) mit einem Cyaniuion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt wird; ein Verfahren, wo das Derivat (III) direkt mit einem Metallsal/ des Cyanidions in Berührung gebracht wird; ein Verfahren, wo das Derivat (III) mit einem Metallsal/ des Cyanidions zusammen mit einem Ammoniumsalz einer starken Säure in Berührung gebracht wird; ein Verfahren, wo das Derivat (III) und Acetoncyanhydrin in Gegenwart eines basischen Katalysators in Berührung gebracht wird, und ein Verfahren, wo das Derivat (III) mit dem durch ein Trialkylaluminium aktivierten Cyanidion in Berührung gebracht wird.

Die Verfahrensweisen können in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen variieren, stimmen jedoch dann überein, daß das Ion der Blausäure oder ein aktiviertes Cyanidion nukleophil mit der Verbindung (III) zur Umsetzung gebracht wird.

Andererseits kar.n die Umsetzung auch unter Anwendung eines Alkylcyanaluminiums ausgeführt werden. In diesem Fall verläuft die Umsetzung wie folgt:

Die Verbindung (HI) wird mit dem Alkylcyanaiuminium in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels zur Umsetzung gebracht. In der Praxis verläuft die Reaktion unter sehr milden Bedingungen. Die Umsetzung ist beispielsweise innerhalb eines kurzen Zeitraums bei einer Reaktionstemperatur bei etwa Raumtemperatur beendet. Beispiele für inerte Lösungsmittel für die Umsetzung sind Tetrahydrofuran, Äthanol, IsopropanoL Benzol, Toluol, Hexan, Heptan, und Methylenchlorid. Das erfindungsgemäß eingesetzte Alkylcyanaiuminium kann durch die folgende Formel wiedergegeben werden:

iv ν

Al(CN) R₂-. R.

worin R™ eine ADcylgruppe, R^v eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und m die Zahl 0 oder 1 bedeuten. Typische Beispiele hierfür sind Dimethyl- aluminiumcyanid, Diäthylaluminiumcyanid, Dipropylaluminiumcyanid,Diisobutylaluminiunicyanid und Äthylalummiumchloridcyanid, wobei diese Veiuindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden können(vgl.W.Nagata,TetrahydronLe;ters,S. 1913 bis 1918 [1966]).

Die durch die Stufe 3 hergestellten neuen 3-Cyancyclopenlenon-Derivate (IV) sind viskose Flüssig keiten und zeigen die spezifischen InfrarotabsorplionsspcLiren der Nilrilgruppc und der ungesättigten Ketogruppe. Die Materialien zeigen auch eine maximale Absorptionsbandc im Ultraviolettabsorptionsspektrum bei etwa 240 ηΐμ.

Stufe 4

Herstellung des

3-Cyanocyclopentanon-Derivats (V)
aus dem 3-Cyanopentenon-Derivat (IV)

Bei dieser Stufe wird das 3-Cyanocyclopentcnon-Derivat (IV) in Berührung mit Zink in Gegenwart eines sauren Lösungsmittels gebracht, wodurch die Kohlenstoff-Kohlcnstoff-Doppclbindung selektiv reduziert und das S-Cyanocyclopentanon-Derivat (V) erhalten wird.

Beispiele für saure Lösungsmittel sind organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure, anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure und Gemische hiervon. Außerdem können auch inerte Lösungsmittel, wie Alkohole, Benzol, ^ther und Hexan, gcwünschtenfalls zusammen, mitverwendet werden.

Reaktionstemperatur und Reaktionszeitraum werden in geeigneter Weise gewählt; jedoch wird allgemein bevorzugt, die Umsetzung unter milden Bedingungen auszuführen. Beispielsweise verläuft in einem Mischlösungsmittcl aus Essigsäure und Salzsäure die Reaktion zufriedenstellend, sogar unter Kühlung mit Lis.

Da das 3-Cyancyclopcntanon-Dertvat (V) drei asymmetrische Kohlcnstoffatome besitzt, isi es theoretisch möglich, daß vier Diastereoisomere auftreten. Jedoch scheint auf Grund der sterischen Selektivität der Umsetzung die relative Konfiguration der Substituenten in der 2-Stellung und der Cyangruppe in der 3-Stcilung die trans-Form zu sein. Deshalb hängt die stcrischc Konfiguration der Verbindung hauptsächlich von der sterischen Konfiguration der Hydroxylgruppe oder deren Homologen in der '-Stellung ab. Diese Isomeren können voneinander gewünschtenfalls beispielsweise mittels Chromatographie getrennt werden. Das in der Stufe 4 beim erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte neue S-Cyancycloppntanon-Derivat (V) wird im allgemeinen alsölartiges Material erhalten.

Das S-Cyancyclopentanon-Derivat (V) zeigt keine Ultraviolettabsorption bei 240 m;x (/._m„ C₂ H₅OH). die bei dem Material (IV) beobachtet wird, und diese Erscheinung kann zur Steuerung der Umsetzung ausgenutzt werden.

Stufe S

Herstellung des

3-Cyancyclopentan-l,4-diol-Derivats (VI) aus dem S-Cyancyclopentanon-Derivat (V)

Das J-Cyancyclopentanon-Derivat (V) wird in an sich bekannter Weise in das 3-Cyancyclopentan-1,4-diol-Derivat (VI) durch Reduktion mit einem Metaüborhydrid oder einem Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in dieser Stufe übergeführt. Beispiele für Metallborhydride sind die verschiedenen Alkaliborhydride und ErdaDtaliborhyd-ide, wie Natriumborhydrid, Kaüumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Magnesiumborhydrid und Calcium· borhydrid, wovon Natriufflborhvdrid und Kaliumborhydrid bevorzugt werden, da sie stark auf die Ketogruppe einwirken, jedoch nicht auf die Carboxylgruppe und auch davon ableitende Gruppen oder

Cyangruppen. Beispiele für Mctall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydridc sind Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und Natrium-tri-tcrt.-butoxyaluminiumhydrid.

In dieser Stufe wird es bei der Reduktion bevorzugt, ein inertes Lösungsmittel anzuwenden. Beispiele für das Lösungsmittel sind im Fall der Reduktion mit einem Melallborhydrid Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol und lsopropanol und Äther, wie Tetrahydrofuran. Dioxan.Äthyliithcr und Dimcthoxyäthan. und im Fall der Reduktion durch ein Metall-tri-tert,-butoxyaluminiumhydrid Äther, wie Tetrahydrofuran. Älhyliither, Dioxan und Dimclhoxyäthan.

Dir Reduktionsmittel können in stöchiometrischer Menge oder in größerer Menge verwendet werden.

Insbesondere können solche Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid. Kaliumborhydrid, Lilhium-triterl.-butoxyaluminiumhydrid in großem Überschuß auf Grund ihrer selektiven Reaktionen ohne irgendwelche Nachteile verwendet werden.

Stufe 6

Herstellung des

.VFormylcyclopentan-l.'J-diol-Derivats (Vl!)
aus dem 3-Cyancyclnpcntan-l,4-diol-Dcrival (Vl)

Das 3-Cyaneydopentan-1,4-diol-Dcrivat (VI) wird in üblicher Weise teilweise zu einem Aldimin bei der Behandlung mit /inn(II)-chlorid und Chlorwasserstoff oder bei der Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid. Natriumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydridverbindungen. bei denen 1 bis 3 Wasserstoffaioine iluich niedere Alkoxygrisppcr: ersetzt sind, reduziert, und weiterhin wird das Aldimin zu einem Aldehyd hydrolysiert.

Die teilweise Reduktion der ("yangruppe mit Zinn-(Il)-chlorid und Chlorwasserstoff wird im allgemeinen einschließlich der Hydrolyse, die unvermeidbar in der anschließenden Stufe erfolgt, als Stephen-Umsetzung bezeichnet. Es können verschiedene Reaktionsbedingungen angewandt werden. Die Umsetzung in dieser Stufe kann grundsatzlich erzielt werden, indem das S-Cyancyclopentan-M-diol-Derivat (VI) mit Zinn(ll)-chlorid und Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird. Beispiele für bevorzugte inerte Lösungsmittel sind Äther, Diathyläther, Diisopropyläther und Dioxan. Bei dieser Umsetzung kann das Zinn(II)-chlond in einer großen überschüssigen molaren Menge gegenüber der Menge des 3-Cyancyclopentan-l.'t-diol-Derivats (VI) verwendet werden, und auch der Chlorwasserstoff wird üblicherweise in überschüssiger Menge eingesetzt. Die Reaklionstemperatur ist günstigerweise niedriger als die Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels.

Das bei der Umsetzung in dieser Stufe gebildete Aldimin stellt ein Komplexsalz mit Zinndichlorid und Chlorwasserstoff dar, und, da das Komplexsalz in sirupösem oder pulverförmigem Zustand vorliegt, kann es leicht aus dem Reaktionssystem abgetrennt werden.

Wenn das auf diese Weise abgetrennte Aldimin vom Komplexsalztyp oder das rohe Reaktionsproduktgemisch in Berührung mit Wasser gebracht wird, wird das Aldimin hydrolysiert und ergibt das gewünschte B-Formylcyclopentan-l.-Wioi-Derivat (VIln, das aus dem Reaktionssystem z. B. durch Extraktion abgetrennt werden kann.

Bevorzugte Beispiele für Metallhydridverb.ndungen bei der Umsetzung in einer weiteren Ausführungsform dieser Stufe sind TrialkoxyaluminiuniverHuliingen, wie Lithiumtriälhoxyakiminiumhydrid. Die Umsetzung dieser Al-Metallhydridvcrbindungen wird in üblicher Weise erzielt, d. h. durch Vermischen und Reaktion der Cyanvcrbindung (VI) und der AI-Metallhydridverbindung in einem ineten Lösungsmittel. Beispiele für bevorzugte inerte Lösungsmittel sind für diesen Fall Äther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Andererseits beträgt die Menge der bei der Umsetzung eingesetzten Al-Metallhydridverbindung gu.istigcrweisc die stöchiomclrischc Menge zur Menge der Cyanvcrbindung (VI) oder etwa die stöchiometrische Menge.

Durch übliche Hydrolyse des erhaltenen Aldimins kann die gewünschte Aldchydverbindung (VH) erhalten werden.

Die erhaltene Aldchydverbindung (VII) kann zu der anschließenden Stufe, so wie sie ist, zugeführt werden oder kann mittels bekannter Verfahren, wie Chromatographic, gereinigt werden.

Stufe 7

I lcrslellung des

3-)-Oxoalkcnylcyclopcntan-l,4-diol-Dcrivals (VIII) aus dem S-Formylcyclopenlan-l^-diol-Dcrivat (VII)

Das 3---Oxoalkenylcyclopcntan-M-diol-Derivat (VIII) wird durch Umsetzung des 3-FormyIcyclopcntan-l.4-diol-Dcrivats (VII) nach Willig mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R"

R" P=--CH -C-R

/ Il

R" O

(XII)

erhalten, worin R die vorstehende Bedeutung besitzt und R" eine Alkyl- oder Arylgruppc darstellt, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-

P = CH -C - r

(XIII)

R"' 0°

worin R die vorstehende Bedeutung besitzt und R'" eine Arylgruppe oder Alkoxygruppc darstellt.

Diese Umsetzung kann nach verschiedenen Ausfuhrungsformen erfolgen; beispielsweise kann oio Umsetzung durch direktes Erhitzen des Gemisches der Ausgangssubstanzen oder durch Erhitzen derselben in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid, Dimethylformamid und Dialkoxyäthan durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur wird in geeigneter Weise gewählt, und die Umsetzung verläuft sogar bei Temperaturen niedriger als Raumtemperatur, wobei jedoch die Umsetzungsgeschwindigkeit durch Erhitzen erhöht werden kann. Das Verhältnis der Menge des 3-Formyl· cyclopentan-l,4-diol-Derivats (VII) zu derjenigen des Wittig-Reagens P(II) oder dem modifizierten Wittig-Reagens PC 111) kann in geeigneter Weise gewählt werden. Im allgemeinen wird es jedoch bevorzugt, die Umsetzung in einem äquhnolaren Verhältnis oder etwa im äquhnolaren Verhältnis auszuführen.

Das gewünschte 3-Oxoalkenylcyclopentan-1.4-diol· Derivat (VIII) wird im allgemeinen als ölartiges

Material erhalten und kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.

Das Wittig-Reagens oder das modifizierte Wittig-Reagens, das bum erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, kann nach einem bekannten Verfahren (vgl. zum Beispiel S. Trippet und D. M. Walker. J. Chem. Soc. S. 1266 [1961], E. J. Corey u. a.. J. Am. Chem. Soc. Bd. 90, S. 3247 [1948]) hergestellt werden. Beispiele für Wittig-Reagenzien (XII) umfassen Formylmethylentriphenylphosphoran. Acetylmethylentriphenylphosphoran, Butanoylmethylentriamylphosphoran. Hexanoylmethylen-tritolylphosphoran. Hexanoyimethylentributylphosphoran und ähnliche, z. B. Stephen-Reaktion (vgl. Org. Reactions. Bd. 8. S. 246 [1954]).

Andererseits ist das modifizierte Wittig-Reagens (XIII) als Reagens vom Anionentyp angegeben und wird durch Behandlung eines Dialkylalkylmethylphosphonats oder eines Diarylacylmethylphosphinoxides mit einer Base, wie Phenyllithium. ButyMithium oder Natriumhydrid unter Bildung des Metallsalzes hergestellt.

Stufe 8

Herstellung des

3-Hydroxyalkenylcyclopentan-Derivats (EX)

aus dem 3-Oxoalkenylcyclopentan-l,4-diol-

Derivat (VIII)

Das in der Stufe 7 erhaltene 3-Oxoalkenylcyclopentan-l,4-diol-Derivat (VIII) wird in an sich bekannter Weise mit einem Metallborhydrid oder einem Metalltri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt und das gewünschte 3-Hydroxyalkenylcyclopentan-Derivat (IX) erhalten. Die Umsetzung dieser Stufe kann nach verschiedenen Ausführungen der Reaktionsbedingungen innerhalb der gewöhnlichen Reduktionsbedingungen ausgeführt werden. Beispiele für Metallborhydride umfassen Alkaliborhydride, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid, Erdalkaliborhydride, wie Magnesiumborhydrid und Calciumborhydrid. Die Anwendung von Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid ergibt gute Ergebnisse, da sie die konjugierte Carbonylgruppe sofort angreifen, jedoch kaum andere funktioneile Gruppen des 3-Oxoalkenylcyclopentan-1.4-diol-Derivats(VIII).

Beispiele für Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydride umfassen Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, Natrium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und Natrium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid.

Beispiele für inerte Lösungsmittel sind im Fall der Reduktion unter Anwendung eines Metallborhydrids Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol und Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyäthan, und im Fall der Reduktion unter Anwendung eines Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrids Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyäthan.

Die Reaktionsbedingungen hinsichtlich Tempera- fx> tür und des Zeitraums variieren innerhalb der gewöhnlichen Grenzen bei der Reduktion.

Wenn die Cyclopentan-Derivate (IX) auch verschiedene Stcreoisomere enthalten, kann das erfindungsijemäße Verfahren auf die Herstellung von sämtlichen Stereoisomeren angewandt werden,und es ist möglich, das gewünschte Cyclopcntan-Derivat (IX) in Form des gewünschten und angegebenen Stereoisomeren oder als Gemisch von verschiedenen Stereoisomeren zu erhalten.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

1 -(3'-Hydroxy- r-octenyl)-2-(6'-carbometho:iiy-

hexyH-3.5-dihydroxy-cy:lopentan
(R = - n-C₅Hi,:X=— COOCH₃ :Y = Z = - OH:n = 6)

Stufe 1

30 g 2-(6'-Carboxyhexyl)-cyclopentan-l,3,4-trion mit einem Schmelzpunkt von 103' C wurden mit einer Lösung in Äther einer überschüssigen Menge an Diazomethan in üblicher Weise behandelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde der gewöhnlichen Nachbehandlung und Destillation unterworfen und ergab 25 g 2-(6'-Carbomcthoxyhexyl)-3-methoxy-4-oxo-2-cyclopenten-l-on, Siedepunkt i65°C/0,4 bis 0.6 mm Hg.nf- = 1,4992.

Stufe 2

190 ml einer Lösung in Isopropanol von 24 g des in Stufe 1 hergestellten 2-(6'-carbomethoxyhexyl)-3-methoxy-4-oxo-2-cyclopenter.-l-ons und 2,85 g t:ines 5%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysators wurden der katalytisci.en Hydrierung unter Atmospharendruck bei Raumtemperatur unterworfen, bis 2.3 1 Wasserstoffgas absorbiert waren. Durch Behandln».? des Reaktionsgemisches in üblicher Weise wurde das 2 - (6' - Carbomethoxyhexyl) - 3 - methoxy - 4 - hydroxy 2-cyclopentan-l-on erhalten.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum des Produktes trat ein Singlett auf Grund des Methylesterprotons bei 3.65 ppm auf.

Stufe 3

(a) Eine Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Toluol wurde durch Umsetzung von 15,7 g Triitthylaluminium mit 4,1g Blausäure in 300 ml Toluol hergestellt. Zu der erhaltenen Toluollösung des Diäthylaluminiumcyanids wurde ein Gemisch von 15.4 g 2 -(6' - Carbomethoxyhexyl) - 3 - methoxy-4- hydroxy 2 - cyclopenten-1-on gemäß Stufe 2 unter Kühlung zugegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnte Salzsäure unter Kühlung gegossen. Die gebildete organische Schicht ν urde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurdon mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wurde das verbliebene öl durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt und ergab 11,6 g2-(6'-Carbomethoxyhexyl) - 3 - cyan - 4 - hydroxy - 2 - cyclopenten-1-on als ölartiges Material.

(b) Ein Gemisch aus 1,75 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl) - 3 - methoxy - 4 - hydroxy - 2 - cyclopenten -1 - on, 0,97 g Kaliumcyanid und 0,65 g Ammoniumchlorid wurde 2,3 Stunden in einem Gemisch aus 1,46 g Wasser und 14,5 g Tetrahydrofuran unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt.

Nach beendeter Umsetzung wurde der flüssige Anteil von den kristallinen Niederschlägen abdekantiert. Nach der Abtrennung wurde die Flüssigkeit tropfenweise durch Zugabe von Salzsäure angesäuert, der größte Teil des Tetrahydrofurans unter verrineer-

(D

tem Druck abdestilliert und das verbliebene ö' in Äther gelöst. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und dann mit wäßriger Natriu: .bicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und das ölartige Produkt durch Chromatographie über Kieselsäure gereinigt, wobei 0.25 g 2-(6'-Carbomethox\ hexyl-(3-cyan-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-or. als ölartiges Material erhalten wurden.

Infrarotabsorptionsspektrum (Film. Einheit. cm^M: 3450, 3225, 1725. 1630. 1440. 1255. 1200 und 1170 (vgl. Fieser& Fieser. »Reaaents for oraanic synthetics«. S. 620. 1049).

Auch wenn das kernmagnetische Resonanzspektrum (60 MHz) der vorstehenden Verbindung bestimmt wurde, ergaben drei Protonen des Sgliedrigen Ringes spezifische Signale. Nämlich das Proton in der 4-Stellung und zwei Arten der Protone in der 5-Stellung ergaben Signale vom ABX-Typ, die etwa in der ersten Ordnung analysiert wurden. Ihre chemischen Verschiebungen und ihre Kupplungskonstante (J) waren folgende: Proton in der 4-Stellung 5,05 (Multipletti, Proton in der 5-Stellung an der gleichen Seite wie das Proton in der 4-Stellung 2,9 (Doppe'doublett, J = 6 Hz, 19 Hz), Proton in der 5-Stellung entgegengesetzt zum Proton in der 4-Stellune 2,45 (Doppeldoublett, J = 2,5 Hz, 19 Hz).

Sämtlichen kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit dem Instrument Varian-T-60 aufgenommen und in CDCl₃ erhalten.

Die chemischen Verschiebungen sind im Wert ppm {()) von Tetramethylsilan angegeben (h = 10-τ-Wert).

(c) Eine Mischung von 0,60 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl) - 3 - tnethoxy - 4 - hydroxy - 2 - cyclopenten -1 - on und 3 ml von Acetoncyanohydrin wurden über Nacht mit einigen Tropfen Triäthylamin stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen,und die wäbrige Lösung wurde mit Schwefelkohlenstoff extrahiert Die Schwefelkohlenstofflösung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels blieb ein öliges Material zurück, wobei festgestellt wurde, daß das meiste hiervon aus dem Ausgangsmaterial bestand. Das rohe, ölige Produkt wurde einer Chromatographie auf Siliciumdioxydgel unterworfen, wobei etwa 0,1 g des gewünschten 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-cyano-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-ons erhalten wurden.

Stufe 4

Zu einem Gemisch von 7 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-cyan-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-on, 52,5 rnl Essigsäure und 55 ml einer 0,5 η-Salzsäure wurden 15 g Zinkpulver zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Kühlung gerührt. Anschließend wurde das Zinkpulver abfiltriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit verdünnter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und ergab 4,5 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyrj-S-cyano^-hydroxy-cyclopentanon.

Infrarotabsorptionsspektrum (cm"¹): 3450, 2250, 1740, 1265, 1240, 1205 und 1170.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: etwa 4,8 (H, Multiplen, Proton vom Carbinolmethin-Typ), 3,6 (3 H, Singlett, Protonen vom Methylester-Typ), wobei H die Anzahl der Wasserstoffatome darstellt.

Stufe 5

Zu einer Suspension von 8 g Lithium-tri-tert.-hutoxyaluminiumhydrid in 90 ml absolutem Tetrahydrn-

furan wurden tropfenweise 4,0 g 2-(6'-CarbomethoxyhexyDo-cyan^-hydroxy-cyclopentanon unter Kühlung mit Eis zueeaeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Eiskühlung 1.5 Stunden und dann bei Raumtemperatur 0.5 Stunden stehengelassen. Nach der

ίο Abkühlung wurden Aceton und eine wäßrige, ai, Ammoniumsulfat gesättigte Lösung zu dem Reaktionssemisch zur Zersetzung des Überschusses an Lithiurn-tri-tert.-butoxyaluminiurnhydrid und des gebildeten Komplexsalzes zugegeben. Die erhaltene

ölige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und ti : Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt, wobei 3.2 g 2-(6'-Carboi^.:thoxyhexy!i 3-cyancyclopenun-l,4-diol als ölartige Substanz erhalten wurden, welche durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt wurde.

Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm"¹): 342(1 2225, 1730. 1710, 1240, 1170, 1085 und 1020.

Kernmagnetisches Resonanzjpektrum: etwa -u (H, Multiplett, Proton vom Carbinolmethintyp in dtr

1-Stellung), etwa 4,5 (H, Multiplen, Proton vom Car' nolmethintyp in der 4-Stellung), 3,65 (3 H. Single, ι. Protonen vom Methylestertyp).

Das erhaltene Cyan-cyclopentan-dion-Derivat v. v de mit Essigsäureanhydrid umgesetzt und ergab < ,.

entsprechende Diacetat als ölartige Substanz.

Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm"¹): 22 1735, 1360, 1220, 1175 und 1030.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: etwa ·.» (H, Multiplen, P· oion vom Methintyp in der I -Si-.

lung), etwa 5,3 (H, Multiplett, Proton vom Methim in der 4-Stellung), 3,65 (3 H, Singlett, Protonen vt<. Methylestertyp) und etwa 2,0 (6 H, Singlett, Protor.t vom Acetoxymethyltyp).

Elementaranalyse Tür C₁₈H₂₇O₆N:

Berechnet ... C 61,17, H 7,70, N 3,96%; gefunden .... C 61,56, H 7,68, N 3,69%.

Stufe 6

(a) Zu einer Lösung aus 100 ml absolutem Äther und 1,4 g 2 - (6' - Carbomethoxyhexyl) - 3 - cyan -1,4 - di acetoxycyclopentan wurde Chlorwasserstoffgas unicr Fiskühlung zugegeben, bis Sättigung an Chlorwasserstoff erreicht war. Unter fortgesetzter Einleitung von Chlorwasserstoffgas wurden 1,4 g wasserfreies Zinn-(Il)-chlorid zu der Lösung sechsmal jeweils nach 20 Minuten unter Eiskühlung zugesetzt. Die Umsetzung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch dann unter verringertem Druck eingeengt, wobei ein sirupartiges Material erhalten wurde. Das Material wurde mit absolutem Äther behandelt und dabei ein gelber, pulverartiger Niederschlag erhalten, der abfiltriert und in Berührung mit kalter, wäßriger Natriumchloridlösung durch Schütteln zur Hydrolyse des Produktes gebracht wurde. Die Ätherschicht wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Der Äther wurde abdestilliert, und es wurden 0,5 g 2 - (6' - Carbomethoxyhexyl) - 3,5 - diacetoxy - cyclopentanaldehyd erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm '): 2825. 2750,1735,1720,1250.1240,1175,1100 und 1030.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 9.85 (H, Duplett, J = 2 Hz, Proton vom Aldehydtyp|, etwa 5.4 (H, Multiplett, Proton vom Methintyp in der 5-Stcllung), etwa 5.0 (H, Multiplett, Proton vom Methintyp in der 3-Stellung) und 3,65 (3 H. Singlett. Protonen vom Methylestertyp).

(b) Zu einem Gemisch von 500 mg Lithium-triäthoxyaluminiumhydrid in 10 ml absolutem Äther wurden tropfenweise 20 ml einer Lösung von 540 mg

2 - (6' - Carbomethoxyhexy!) - 3 - cyan - 1.4 - diacetoxy cyclopentan in absolutem Äther zugegeben. Da^ Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann das Gemisch mit 25 ml einer

3 η-Schwefelsäure unter Eiskühlung zur Hydrolyse behandelt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und dann in üblicher Weise behandelt, wobei etwa 400 mg eines Öls als Rohprodukt erhalten wurden. Durch Analyse des Infrarotabsorptionsspektrums und des kernmagnetischen Resonanzspektrums wurde die Bildung von 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3,5-diacetoxycyclopentanaldehyds bestätigt.

Stufe 7

Ein Gemisch ius 200 ml absolutem Äther. 470 mg 2 - (6' - Carbomethoxyhexy 1) - 3,5 - diacetoxy - cyclopentan-aldehyd und 450 mg Hexanoylmethylen-tributylphosphoran wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel gereinigt, wodurch 350 mg rlüssigcs l-(j'-Oxo-l'-octenyl)-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-3.5-diacetoxy-cyclopentan erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₂₅H₄₀O₇:
Berechnet ... C 66,34, H 8,87%;
gefunden .... C 66,34, H 8,91%.

Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm"¹): 1735,1695, 1675, 1630, 1370, 1230, 1180 und 1030.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: Die enolischen ungesättigten Protonen erschienen als Duplett (J = 16Hz)undDoppelduplett(J = 16HzJ = 8Hz) bei 6,1 bzw. 6,7.

Das Signal des Methylprotons des Acetats erschien als Singlett bei etwa 2,0 und das Signal der Methinprotonen in der 3- und 5-Stel!ung erschienen als Multiplett bei etwa 5,0. Weiterhin erschien das Signa! des Methylprotons des Methylesters als Singlett bei 3,6 und das Signa! der endständigen Methylprotonen des Octenyls erschien als Triplett (J = 7 Hz) bei 0,9.

Ultraviolettabsorptionsspektrum

(;,,₁₍,_tC,H₅OH) 225 ιτίμ.

Stufe 8

Zu einem Gemisch aus 123 mg 1 -(3 '-Oxo-1 '-octenyl)-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cyclopentan und 30 ml Methanol wurde tropfenweise ein Gemisch aus 350 mg Natriumborhydrid in 35 ml Methanol unter Kühlung mit Eis gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 45 Minuten gerührt und dann ein Gemisch aus 350 mg Natriumborhydrid in 35 ml Methanol tropfenweise erneut zugegeben und das Rühren 45 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Abkühlung wurde Aceton tropfenweise zur Zersetzung des Überschusses an Natriumborhydrid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und eine ölartige Substanz erhalten, die durch Zugabe einer kalten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt wurde. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und nach üblicher Weise behandelt und 100 mg einer ölartigen Substanz aus l-(3'-Hydroxy-1 '-octenyI)-2-(6'-carbomethoxyhexy I)-3.5-diacetoxycyclopentan und einer teilweise disacetylierten Verbindung erhalten. Die erhaltene ö.artige Substanz wurde durch Umsetzung mit 1 g einer 10%igen, wäßrigen NaOH-Lösung in Gegenwart von 1 g Methanol und Kühlung verseift. Nach der Verseifung wurde das Reaklionsgemisch angesäuert und die abgetrennte

ij saure Substanz mit Äthylacetat extrahiert und dann in üblicher Weise behandelt, wobei 93 mg eines halbfesten Stoffes aus l-(3'-Hydroxy-l'-octenyl)-2-(6'-carboxyhexyl)-cyclopentan-3.5-diol erhalten wurden (»Prostaglandin-F,«).

Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm"¹): 3775. 3000 bis 2600, 1710. 1265, 1100. 1050 und 970.

Anschließend wurde das l-(3'-Hydroxy-l'-octenyl)-Z-io'-carboxyhexylj-cyclopentan-S.S-diol in den entsprechenden Methylester durch Behandlung mit Di-

azomethan übergeführt und dann chromatographisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein halbfester Stoff aus 1-(3'-Hydroxy-l'-octenyl)-3-(6'-carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-3,5-diol erhalten wurde.

Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl₃-Lösung, cm"¹): 3450, 1730. 1260, 1090, 1030 und 970.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: etwa 5,6 (2 H, Multiplett, ungesättigte Protonen in der Y- und 2'-Stellung) etwa 4,0 (3 H, Multiplett, drei Methinprotonen vom Carbinyltyp). 3,7 (3 H, Singlett, Pro-

tonen vom Methylestertyp), 0,9 (3 H, Triplett, endständige Protonen vom Methyltyp in der 8'-Stellung). Massenspektrum: 352 (M-18), 334 (M-36). 280 (M-18-72). M+ wurde auf Grund des schwachen Signals nicht beobachtet.

Elementaranalyse für C₂₁H₃₈O₅:

Berechnet ... C 68,07, H 10,34%;
gefunden .... C 68,12, H 10,25%.

B e i s ρ i e 1 2

1 - (3' - Hydroxy -Γ - octenyl) - 2- (6' - carba thoxyhexyl) -

^,S-diacetoxy-cyclopentan
(R = — n-C₅H_u; X = — COOC₂H₅;

Y = Z = — O — COCH₃; η = 6)
50

Stufe 1

5 g 2 - (6' - Carbäthoxy - hexyl) - cyclopentan -

1,3,4-trion wurden mit Diazomethan in Äther in üblicher Weise umgesetzt und ergaben 3,8 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl) - 3 - methoxy - 4 - oxo - 2 - cyclopentan 1-on, Siedepunkt 165 bis 170°C/0,4 bis 0,6 mm Hg.

Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm"¹): 1735, 1695, 1620, 1350, 1190 und 1150.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 4,28 (3H, Singlett, Protonen vom Methylenoläthertyp), 2,88 (2 H, Singlett, Protonen vom Methylentyp in der 5-Stellung).

Stufe 2

In gleicher Weise wie in Stufe 2 von Beispiel 1 wurden 2,82 g 2-(6'-carbäthoxyhexyl)-3-methoxy-4-oxo-2-cyclopenten-l-on und 35 ml Methanol an Stelle von 24 g 2-(6'-carbomethoxyhexyl)-3-methoxy-

4-oxo-2-cyclopenten-l-on und Isopropanol umgesetzt und ergaben 2.8 g 2-(6'-Carboüthoxyhexyl)-3-methoxy-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-on als ölartiges Produkt.

Die hergestellte Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften:

Infrarotabsorptionsspektrum (Film. Einheit cm"'): 3400, 1735. 1700 (Schulter), 1625, 1365, 1260, 1170 und 1050.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Einheit: cm"¹): 4,95 (H, Doppeldoublett, J = 6Hz und 1.8Hz), m 4,13 (3H, Sinalett). 4,12 (2H. Quartett, J = 7Hz), 2,78 (H, Doppeldoublett, J = 18 Hz und 6 Hz), 2,32 (H, Doppeldoublett. J = 18 Hz und 1.8 Hz) und 1,25 (3 H, Triplett, J --= 7 Hz).

Ein Teil der hergestellten 4-Hydroxy-Verbindung \$ wurde nach dem üblichen Verfahren in die 4-Acetoxyverbindung übergeführt, die ein ölartiges Produkt darstellt. Infrarotabsorptionsspektrum (Film. Einheit cm'¹): 1735, 1700, 1640, 1360, 1240, 1225, 1190, 1170,1030.

Stufe 3

(a) Das gleiche Verfahren wie in Stufe 3 (a) von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch 9,4 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-methoxy-4-hydroxy-2-cyclopenten- ^ 1-on, 8,2 g Triäthylaluminium, 2,0 g Blausäure und ein Mischlösungsmittel aus Benzol und Toluol angewandt, wobei 4,1 g ölartiges 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3 - cyan - 4 - hydroxy - 2 - cyclopenten -1 - on erhalten wurden.

Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren folgende:

Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm"¹): 3450, 2225, 1725, 1630, 1440, 1235 und 1170.

Bei der Untersuchung des kernmagnetischen Resonanzspektrums zeigten die drei Protonen des 5gliedrigen Ringes spezifische Signale. Das Proton in der 4-Stellung und die beiden Protonen in der 5-Stellung zeigten Signale vom ABX-Typ, die etwa in der ersten Ordnung analysiert wurden. Die chemische Verschiebung und die Kupplungskonstante J waren folgende:

Proton in der 4-Stellung: 5,05 (Multiplen, Proton in der 5-Stellung an der gleichen Seite wie das Proton der 4-Stellung), 2,9 (Doppeldoublett, J = 6 Hz und 19 Hz) und Proton in der 5-Stellung entgegengesetzt zum Proton der 4-Stellung: 2,45 (Doppeldoublett, J = 2,5 Hz und 19 Hz).

(b) Entsprechend dem Verfahren nach Stufe 3(a) von Beispiel 1 wurden 0,52 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-methoxy-4-acetoxy-2-cyclopenten-l-on, hergestellt nach Stufe 2, mit Diäthylaluminiumcyanid umgesetzt. Das Produkt wurde weiterhin durch Chromatographie über Kieselsäuregel gereinigt und ergab 0,25 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-cyano-4-acetoxy-2-cyclopenten-1-on als ölartiges Material. Die Eigenschaften des Produktes waren folgende:

Infrarotabsorptionsspektruin (Film, cm"'): 2239, 1755 bis 1730, 1370, 1240, 1175 und 1045.

Stufe 4

60

In einem Gemisch aus 8 ml Essigsäure und 5 ml einer 0,1 η-Salzsäure wurden 1,2 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-2yan-4-hydroxy-2-cyclopenten-1 -on gelöst und unter Eiskühlung das Gemisch 4 Stunden unter Zugabe von 4 g Zinkpulver gerührt. Das Zinkpulver im Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und, nach der Verdünnung des Filtrates mit 50 ml Wasser, das Produkt mit Atir.er und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel gereinigt und ergab 0,50 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-cyano-4-hydioxy-cyclopentanon. Das erhaltene Produkt war ein ölartiges Material und hatte folgende Eigenschaften:

Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit; cm"¹): 3450, 2250. 1740 (breit), 1240 und 1180.

Elementaranalyse für C₁₅H₂JO₊N:

Berechnet ... C 64,03. H 8,24, N 4,98%;
gefunden .... C 63,89, H 8,04, N 4,61%.

Stufe 5

Zu 38 ml einer Lösun" von 1.26 g 2-(6'-CarbäthoxyhexylH-cyan^-hydroxy-cyclopentanon in Äthanol wurden 0,4 g Natriumborhydrid unter Kühlung mit Eis zugegeben und anschließend 2 Stunden unter Kühlung mit Eis gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 15 ml Aceton zur Zersetzung des Überschusses an Natriumborhydrid zugegeben. Bei der Abdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde ein sirupartiger Rückstand erhalten, der mit wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt wurde.

Die erhaltene organische Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 1,06 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-cyancyclopentan-l,4-diol erhalten wurden.

Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren folgende:

Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm"¹): 3420, 2225, 1730, 1710, 1240, 1170, 1085 und 1020.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 4,15 (2 H. Quartett, Estermethylenprotonen).

Das Produkt wurde in das entsprechende 1,4-Diacetat und das 1,4-Ditetrahydropyranyloxy-Derivat in üblicher Weise übergeführt

Stufe 6

(a) Das Verfahren entsprechend Stufe 6(a) von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 800 mg 2 - (6' - Carbäthoxyhexyl) - 3 - cyan - 1,4 - diacetoxy cyclopentan, 800 mg wasserfreies Zinn(II)-chlorid und 50 ml absoluter Äther verwendet wurden, und ein rohes, ölartiges Produkt erhalten, das den 2-(6'-carbäthoxyhexyl) - 3,5 - diacetoxycyclopentanaldehyd enthielt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie gereinigt; Ausbeute: 275 mg.

(b) Das Verfahren entsprechend Stufe o(a) von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 350 mg 2 - (6' - Carbäthoxyhexyl) - cyan - 1,4 - ditetrahydro pyranyloxy-cyclopentan, 250 mg wasserfreies Zinn(II)-chlorid und 30 ml absoluter Äther verwendet wurden, wobei 250 mg eines rohen, ölartigen Produktes erhalten wurden. Durch Analyse mit Infrarotabsorptionsspektrum und kernmagnetischem Resonanzspektrum wurde festgestellt, daß das Produkt das gewünschte Aldehyd-Derivat enthielt. Ein Teil des Produktes wurde der Dünnschicht-Chromatographie unterworfen und der gewünschte 2-(6'-Carboäthoxyhexyl)-3,5-dihydroxy-cyclopentanaldehyd durch einen Flecken mit einem niedrigen R_r-Wert festgestellt.

Stufe 7

Ein Gemisch aus 250 mg 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3,5-Diacctoxy-cyclopenlanaldehyd und 200 mg des Diäthylhexanoylmethylphosphonats vom Natriumsalztyp in Dimethoxyäthan wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann die Reaktionsflüssigkeit in kalte, verdünnte Salzsäure gegossen. Das erhaltene ölartige Produkt wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt in üblicher Weise nachbehandelt und mit 200 mg ölartiges l-{3'-Oxo-1' - octenyl) - 2 - (6' - carbäthoxyhexyl) - 3,5 - diacctoxy cyclopentan erhalten.

Das kernmagnetischc Resonanzspektrum der Verbindung war praktisch dasselbe, wie dasjenige der Carbomethoxy verbindung nach Stufe 7 von Beispiel 1, wobei jedoch das Signal des Methylenprotons des Äthylesters als Quartett (J = 7 Hz) bei 4,1 erschien.

Stufe 8

Zu einer Suspension von 1,0 g Lithium-tri-terl.-butoxyaluminiumhydrid in 8 ml absolutem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 200 mg I-(3'-Oxo-1' - octenyl) - 2 - (6' - carboäthoxyhexyl) - 3,5 - dlacctoxy cyclopentan unter Kühlung mit Eis zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Kühlung mit Eis und dann I Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Abkühlung wurden Aceton und eine wäßrige, mit Ammoniumsulfat gesättigte Lösung zu dem Reaktionsgemisch zur Zersetzung des i'berschusses an Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und des gebildeten Komplexsalzes zugegeben.

Die erhaltene, ölartige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt, wobei 120 mg l-P'-Hydroxy-l'-octenyO-J-fo'-carbäthoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cyclopenlan erhalten wurden. Die Eigenschaften dieser Verbindung waren folgende:

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum erschien das Signal auf Grund der olefinischen Protonen bei etwa 5,6 als Multiplett. Das aignal auf Grund der Methinprotonen in der 3- und 5-Stellung erschien bei etwa 5,0 als Multiplett. Weiterhin svurden spezifische Signale bei etwa 2,0 (Singlctt, Acetoxymethylprolonen) und 4,15 (Quartett, Estermethylenprotonen) beobachtet.

Beispiel 3

l-(3'-Hydroxy-r-propenyl)-2-(6'-Carbäthoxyhcxyl)-

3,5-diacctoxy-cyclopcntan
(R = H; X = -COOC₂H₅;
,o Y = Z=O COCH₃; π = 6)

Sturen I bis 6

Entsprechend dem Verfahren gemäß den Stufen I bis 6 von Beispiel I wurde der 2-(6'-Carbäthoxy-• 5 hcxyl)-3,5-diacctoxy-cyclopentanaldehyd erhalten.

Stufe 7

Ein Gemisch aus 10 ml Chloroform, 200 mg 2- (6' - Carbäthoxyhexyl) - 3,5 - diacctoxy - cyclopentan aldehyd und 500 mg Formylmethylen-triphenylphosphoran wurde innerhalb von 5 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reinigung des Produktes mittels Gaschromatographie über Kieselsäuregel wurden etwa 50 mg l-(3'-Oxo-l'-propenyl)-2-(6'-carbäthoxyhexylJO.S-diacetoxy-cyclopentan erhalten.

Tm kcrnmagnctischcn Resonanzspektrum der Verbindung erschien das Aldchydproton als Doublett (J = 8 Hz) bei etwa 9,5.

Stufe 8

Zu iömi einer Lösung von 80 mg i-p'-üxol'-propcnyl)-2-(6'-carbäthoxyhexyl)-3,5-diaceloxycyclopcntan in Äthanol wurden 200 mg Natriumborhydrid unter Kühlung mit Eis zugegeben. Das Gemisch wurde anschließend eine weitere Stunde unter fortgesetzter Kühlung mit Eis gerührt.

Das erhaltene Gemisch wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und ergab ein ölartiges Material, das das gewünschte I -(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-2-(6'-carbäthoxyhexyI)-3,5-diacetoxy-cyclopentan enthielt

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum wurde das Signal auf Grund der olefinischen Protonen der Propenylkette bei etwa 5,5 als Multiplen beobachtet.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung /on Cyclopentan-Derivaten mit der Struktur der Prostaglandine cnlsprechend der allgemeinen Formel

(CH₂LX

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X eine Carboxylgruppe oder eine leicht in eine Carboxylgruppe überführbare oder aus einer Carboxylgruppe erhältliche Gruppe, wie eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Methylcarbamoylgruppe, Y und Z Hydroxylgruppen oder eine durch eine übliche Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe und η eine ganze Zahl von 5 bis 7 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß (1) ein Cyclopentatrion-Derivat der allgemeinen Formel

(I)

(CH₂)„X

OR'

(H)

(CH₂LX

(IM)

(CH₂LX

worin R', X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Cyanidion in üblicher Weise in einem inerten Lösungsmittel und gewünschtenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators oder des Ammoniumsalzes einer starken Säure oder mit einer Alkylcyan-aluminium-Verbindung in An- oder Abwesenheit eines inerten

25

worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise alkyliert wird, (2) das erhaltene Cyclopentatrionenoläther-Derivat der allgemeinen Formel

35

40

45

worin X und π die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine niedere Alkylgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert wird, (3) das erhaltene Cyclopentadion-enoläther-Derivat der allgemeinen Formel

Y OR'

60 Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur umgesetzt wird, (4) das erhaltene 3-Cyancydopentenon-Derivat der allgemeinen Formel

CN

(IV)

(CH₂LX

worin X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Zink in Gegenwart eines sauren Lösungsmittels behandelt wird, (5) das erhaltene 3-Cyancyclo penlanon-Derivat der allgemeinen Formel

(V)

(CH₂J_nX

worin X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Metallborhydrid oder Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid reduziert wird, (6) das erhaltene 3-Cyancyclopentan-l,4-diol-Derivat der allgemeinen Formel

Y CN

(Vl)

(CH₂J_nX

worin X, Y, Z und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise mit Zinndichlorid und Chlorwasserstoff oder mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder einer Aluminiumhydrid-Verbindung, wobei 1 bis 3 Wasserstoffatome der Aluminiumhydrid-Verbindung durch eine niedere Alkoxygruppe ersetzt sein können, reduziert und die erhaltene Aldiminverbindung anschließend hydrolysiert wird, (7) das erhaltene 3-Formylcyclopentan-1,4-diol-Derivat der allgemeinen Formel

Y CHO

(VII)

(CH₂LX

worin X, Y, Z und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise nach Wit tig mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R"
R"—P=CH-C-R

R" O

worin R die vorstehende Bedeutung besitzt unc

R eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutel. oder einer der aligemeinen Formel Verbindung der allgemeinen Formel

O O

R'"

\
R " O

= CH-C-R

ü
O

(XIlII