DE2044698A1 - Verfahren zur Herstellung von Cyclopentandenvaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CyclopentandenvatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
9» September 1970 W. 40073/70 - Ko/Ne
Sumitomo Chemical Qo. Ltd., Osaka, Japan
Verfahren zur Herateilung von Cyclopentanderivaten
Erfindungsgegenstand ist ein neues Verfahren zur
Herstellung von Cyclopentanderivaten der Formel
H OH
109813/1963
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X eine Carboxylgruppe oder eine Carboalkoxygruppe, Y und Z Hydroxylgruppen oder mit
Schutzgruppen ausgestattete Hydroxylgruppen und η eine
ganze Zahl von 5 bis 7 bedeuten, die als pharmazeutische
Mittel wertvoll sind. Diese Verbindungen werden durch Umsetzungen entsprechend dem folgenden Reaktionsschema
hergestellt:
Enolverätherung
katalytische Reduktion
Reduktion
Reduktion Hydrolyse
Reduktion
ι Wittig-Uinsetzuxip;
109813/1963
worin R, X1 Y, Z und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen
ind E' eine niedere Alkyl'gruppe ist.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Cyclopentanderivaten, insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyalkenyl-cyclopentan-1,4-diol-Derivaten
der Formel
H.
CH2)nX
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, X eine Carboxylgruppe oder eine hierzu homologe- Gruppe, Y und Z eine Hydroxylgruppe oder
eine hierzu homologe Gruppe und η eine ganze Zahl von 5 bis 7 bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Cyclopentanderivate
stellen sehr wertvolle Materialien als Pharmceutika oder Zwischenprodukte zui* Herstellung für Pharmazeutika dar.
Beispielsweise umfassen sie Prostaglandine, die als Prostatahormone bezeichnet werden und deren Homologe und
besitzen so breite pharmazeutische Wirkungen, wie
Stimulierwirkung für den glatten Muskel, Hypotensivwirkung und dgl. Die Verbindungen der vorstehenden
Formel, worin R eine Pentylgruppe ist und η die Zahl 6 darstellt, gehören zu der Gruppe von Prostaglandin-F..
Sie besitzen deshalb besondere Beachtung auf dem medizinischen und pharmakologiechen Gebiet.
Zur Herstellung von Prostaglandinen sind nur wenige Verfahren bekannt (beispielsweise E. H. Corey und Mitarbeiter,
J.A.C.S*, Band 90, Seite 3245 bis 3248 (1968),
J.E. Pike und Mitarbeiter J.A.C.S., Band 91, Seite 5364
bis 5378 (1969)).
109813/1963
Im Rahmen der Erfindung wurde ein völlig neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gefunden,
das'sich völlig von diesem bekannten Verfahren unterscheidet.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich kurz
durch das folgende Eeaktionsschema wiedergeben;
10981 3/1 963
(I)
Cyclop entatri on-Derivat
(Stufe Λ
(II)
Cyclop entatri on-enoläther-Derivat
(neue Verbindungen)
(neue Verbindungen)
Eatalyti s ehe
Reduktion
" C Stufe. 2)
(III) CyanierunK,
(stufe i
Cyclopentadionenoläther-Derivat (neue Verbindungen)
3-Cyancyclopentenon-
Derivat
(neue Verbindungen)
Reduktion
(Stufe 4j-
(Stufe 4j-
(V)
3-Cyano eye1op entanon-Derivat
(neue Verbindungen) Reduktion
(Stufe 5)
(Stufe 5)
(VI)
3-Cyanocyclopentan-1,4-diöl-Derivat
(neue Verbindungen)
1098 13/1963
Reduktion Hydrolyse
(Stufe 6)
CHO
Wittig-Urns
etzung
(Stufe 7)
(VII)
3-iOrmylcyclo-
pentan-1,4-diol-
Derivat
(neue Verbindungen)
(VIII)
3-y-Oxoalkenylcyclopentan-1,4-diol-Derivat
Reduktion (Stufe 8; ^
Cyclopentan-Derivat
wobei im vorstehenden Reaktionsschema R, X, Y, Z und η
die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R1 eine niedere
Alkylgruppe darstellt.
Das Verfahren umfasst die Stufen der Herstellung der neuen Zwischenprodukte und die neue Art einer Reaktion
der Cyanierung des Enuläthers, d. h. die Umsetzung zur Herstellung des J-Cyanocyclopentenon-Derivats (IV) aus
109813/1963
dem Cyclopentadion-enoläther-Derivat (III).
Die Aufgabe der Erfindung besteht in einem neuen Verfahren
zur Herstellung von 3-Hydroxyalkenylcyclopentan-.1,4-di.ol-Derivaten,
die wertvolle Pharmazeutika oder Zwischenprodukte zur Herstellungveiterer Pharmazeutika sind.
Eine weitere.Aufgabe der Erfindung besteht in neuen ,
Derivaten, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutika wertvoll sind.
Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.
Im Rahmen der Erfindung wird als Homologes einer Carboxylgruppe eine leicht in eine Carboxylgruppe zu überführende
Gruppe oder eine leicht von der Carboxylgruppe sich ableitende Gruppe verstanden, wobei Beispiele AIkoxycarbonylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie
Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl
oder Amidgruppen, wie Carbamoyl oder Methylcarbamoyl, umfassen.
Gemäss der Erfindung bedeuten die Reste Y und Z in
der vorstehenden Formel jeweils eine Hydroxylgruppe oder ein Homologes, hiervon. Die Homologen umfassen die durch
übliche Schutzgruppen geschützten Hydroxylgruppen. !Typische
Beispiele für derartige übliche Schutzgruppen umfassen ätherische Schutzgruppen, wie den Tetrahydropyranyläther,
tert.-Butyläther, Trimethylsilyläther, Benzyläther
und l'rityläther, Acylschutzgruppen, wie Acetyl, Benzoyl,
Benzolsuifonyl, Toluolsulfonyl und Benzyloxycarbonyl,
sowie Methyliden oder Isopropyliden, wenn die Hydroxylgruppen
Y und Z in cis-Konfiguration zueinander stehen.
Weiterhin können bei sämtlichen Stufen gemäss der Erfindung die Gruppen X, Y und Z jede gewünschte IOrm im
Rahmen der vorstehenden Definition in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungeii oder der Nachbehandlung annehmen.
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Venn ζ. B. die Schutzgruppen für die Gruppen Y und Z aus
Tetrahydropyranyläthern bestehen, wird der grösste Teil dieser Schutzgruppen unter den sauren Hydrolysebedingungen
entfernt und die durch derartige Schutzgruppen geschützten Verbindungen werden in Hydroxy!verbindungen überführt.
Nachfolgend wird das erfindungsgemässe Verfahren anhand der einzelnen Stufen in der entsprechenden Reihenfolge
erläutert.
Stufe 1: Herstellung der Cyclopentatrion-enoläther-Derivate (II) aus dem Cyclopentatrion-Derivat (I):
Die Umsetzung des Cyclopentatrion-Derivats (I) mit einem Alkyliermittel ergibt den Cyclopentatrion-enoläther
(II) mit hoher Selektivität hinsichtlich der Enulverätherung.
Beispiele für in dieser ersten Stufe einzusetzende Alkyliermittel umfassen Diazoalkane, wie Diazomethan,
•niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isobutanol, Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Ithylbromid und Methylbroikld,
Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat
und ortho-Ameisensäureester. Im Fall der Verwendung von Diazomethan als Alkylierungsmittel kann die Enolverätherung
erreicht werden, indem eine auf gewöhnliche Weise hergestellte Ä'therlösung von Diazomethan mit dem Cyclopentatrion-Derivat
(I) vermischt wird.
Die Umsetzung kann beispielsweise auch unter Zugabe einer Säure-, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und
dgl., zu einer Lösung des Cyclopentatrion-Derivats (I) in einem niederen Alkohol und Erhitzen des erhaltenen Gemisches
durchgeführt werden. Jedoch kann in diesem Fall die Umsetzung noch wirksamer ausgeführt werden, wenn ein
azeotropes Entwässerungsverfahreri angewandt wird. Falls ein Alkylhalogenid oder ein Dialkyisulfat als Alkylierungs-
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mittel verwendet wird, wird die Umsetzungnach der Überführung des Cyclopentatrion-Deriyats (I) in ein Alkali-.BaIz,
beispielsweise das Natriumsalz, Kaliumsalz und dgl., durchgeführt oder wird in Gegenwart einer Metallverbindung,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Kali um-tert.-butoxid, zerkleinertem Natrium,'Natriummethoxid,'
Natriumäthoxid und dgl. ausgeführt,
Falls ein ortho-Ameisensäureester als Alkylierungsmittel
verwendet wird, wird das Cyclopentatrion-Derivat
(I) mit dem ortho-Ameisensäureester in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure, p-Ioluolsulfonsäure,
Bortrifluorid und dgl., in Berührung gebracht.
Das beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzte
Ausgangsmaterial (I) kann durch die im nachfolgenden Reaktionsschema
gezeigte Umsetzung erhalten werden:
O O
CO9R"
CH^COCH2(CH2) - X +2 I d „ Λ
* 2 a CO2R R11O2C
1) Hydrolyse
2) Desoxalylierung
wobei in den Reaktionsgleichungen X und η die vorstehend
angegebenen Bedeutungen besitzen und R" eine niedere Alky!gruppe darstellt.
Stufe 2: Herstellung des CycIopentadion-enoTäther-lJerivats
(III) aus dem Cyclopentatriori-enoIäther-Derivat (II)
Die nach Stufe 1 erhaltenen neuen Cyclopentatrion-
i\
enoläther-Derivate (II) werden dann einer katalytischer..
Reduktion unterworfen und die neuen Cyclopentadion-enoläther-Derivate
(III) erhalten.
Die vorstehende Umsetzung wird erhalten, wenn die Verbindung (II) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators,
wie sie üblicherweise bei katalytischen Reduktionen angewandt werden, kontaktiert wird. Beispiele für
den Katalysator umfassen Platin, Palladium, Nickel, Ruthenium, Rhodium und dgl., und aus den Gesichtspunkten,
dass der Katalysator leicht hergestellt werden kann und wenig Nebenreaktionen zeigt, wird die Anwendung von Palladiumkatalysatoren
besonders bevorzugt.
Bevorzugt wird die Umsetzung in dieser Stufe in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie es allgemein bei katalytischen
Reduktionen angewandt wird, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Essigsäure, Äthylacetat,
Benzol oder Hexan ausgeführt.
Hinsichtlich des Reaktionsbedingungen, wie Wasserstoffdruck,
Reaktionstemperatur und Reaktionszeit, können
die üblichen katalytischen Reduktionsbedingungen angewandt werden, die miteinander in Beziehung stehen. Der
Ablauf der Umsetzung kann durch die Menge an absorbiertem Wasserstoff bestimmt werden und die verschiedenen Reaktionsbedingungen
werden in geeigneter Weise innerhalb des für die Praxis geeigneten Bereiches bestimmt.
Wenn beispielsweise ein Palladium-Kohlenstoff-Katalysator zu dem Rohmaterial in einer Menge von einigen Prozent
bis etwa 20 % zugegeben wird, so läuft die Umsetzung mit zufriedenstellender, praktischer Geschwindigkeit selbst
bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur.
Die auf diese Weise hergestellten neuen Cyclopentadion-enoläther-Derivate
(III) können beispielsweise mittels Destillation oder Chromatographie gereinigt werden,
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jedoch kann auch ein lediglich durch Filtration und anschliessende
Einengung des Filtrates erhaltenen Reaktionsprodukt zufriedenstellend in der nächsten Stufe eingesetzt
werden.
Die-auf diese Weise hergestellten neuen Cyclopentadion-enoläther-Derivate
(III) zeigen eine Ultraviolettes sorption bei 252 nm in Äthanol und durch Bestimmung der
kernmagnetischen Resonanz wurde festgestellt, dass die Richtung der Enolbildung der Verbindung (III) so erfolgt,
wie in den vorstehenden chemischen Formeln gezeigt.
Das Cyclopentadion-enoläther-Derivat (III) lässt sich
auch herstellen, indem ein Hydroxy-cyclopentan-1,J-dion
entsprechend der Formel
^(CH2) X
it . el ιχ
worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen "besitzen,
einer Enolverätherung unterworfen wird. Jedoch wird in diesem FaIL ausser der gewünschten Verbindung (III)
auch deren Isomeres entsprechend der Formel
WORIN R1, X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, als Nebenprodukt gebildete und dieses ist ziemlich schwierig, von der gewünschten Verbindung (III) auf
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Grund der ähnlichen Eigenschaften der Verbindungen abzutrennen.
Stufe 3· Herstellung-des 3-Cyanocyclopentenon-Derivats
(IV) aus dem Cyclopentadion-enoläther-Derivat (III):
Die Cyanierung gemäss Stufe 3 kann erfindungsgemäss ausgeführt werden, indem das Cyclopentadion-enoläther-Derivat
(III) mit dem Cyanidion oder einem Alkylcyanaluminium
umgesetzt wird.
Es ist bekannt, dass das Cyanidion nukleophil mit
" einem einfachen Keton oder einem a,ß-ungesättigten Keton
unter Bildung eines oc-Cyanhydrins oder eines ß-Cyanketons
reagiert, jedoch stellt die Cyanierung des Cyclopentadion- eno läth er- Derivats gemäss der Erfindung eine neue
und unterwartete Umsetzung dar.
Die Cyanierung kann beim erfindungsgemässen Verfahren unter verschiedenen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden.
Beispielsweise sind die Reaktionsbedingungen bei Anwendung des Cyanidions folgende:
Sin Beispiel ist ein Verfahren, wo das Cyclopentadion-enoläther-Derivat
(III) mit Cyanidion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysab
tors umgesetzt wird, ein Verfahren, wo das Derivat (III) direkt mit einem Metallsalz der Cyanidione in Berührung gebracht
wird, ein Verfahren, wo das Derivat (III) mit einem Metall salz der Cyanidionein Gegenwart eines Katalysators
kontaktiert wird, ein Verfahren, wo das Derivat (III) mit einem Metallsalz derCyanldiono zusammen mit einem Ammoniumsalz
einer starken Säure in Berührung gebracht wird, ein Verfahren, wo das Derivat (III) und Acetoncyanhydrin
in Gegenwart eines basischen Katalysators in Berührung gebracht wird und ein Verfahren, wo das Derivat (III) mit der
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durch, ein Trialkylaluminium aktivierten Cyanidion in Berührung
gebracht wird.
Die Verfahrensweisen können in Abhängigkeit von den "Reaktionsbedingungen variieren, stimmen jedoch darin überein,
dass das Ion der Blausäure oder ein aktiviertes Cyanidion nukleophil mit der Verbindung (III) zur Umsetzung
gebracht wird. . Andererseits kann die Umsetzung auch unter Anwendung
eines Alkylcyanaluminiums ausgeführt werden. In diesem
Fall verläuft die Umsetzung wie folgt:
Die Verbindung (III) wird mit dem Alkylcyanaluminium
in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels
zur Umsetzung gebracht. In der Praxis verläuft die Reaktion unter sehr milden Bedingungen, beispielsweise ist
.die Umsetzung innerhalb eines kurzen Zeitraums bei einer
Reaktionstemperatur in der Gegend von etwa Raumtemperatur beendet. Beispiele für inerte Lösungsmittel für die Umsetzung umfassen [Tetrahydrofuran, Äthanol, Isopropanol,
Benzol, Toluol, Hexan, Heptan, Methylenchlorid und dgl. Das erfindungsgemäss eingesetzte Alkylcyanaluminium kann
durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
; IV v
..:■ AlCOT).. B2^j
worin R eine Alkyl gruppe, R eine Alkoxygruppe oder, ein
Halogenatom und m die Zahl O oder 1 bedeuten. Typische
Beispiele hierfür sind Dimethylaluminiumcyanid, Diäthylaluminiumcyanid, Dipropylaluminiumcyanid, Diisobutylaluminiumcyanid,
Äthylaluminiumchloridcyanid und dgl., wobei dieser Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt
werden können.
Die durch die Stufe 3 hergestellten neuen ^-
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pentenori-Derivate (IV) sind viskose Flüssigkeiten und
zeigen die spezifischen Infrarotabsorptionsspektren der Mtrilgruppe und der ungesättigten Ketongruppe. Die Materialien
zeigen auch eine maximale Absorptionsbande im Ultraviolettabsorptionsspektrum bei etwa 240 mu.
Stufe 4: Herstellung des 3-Cyanocyclopentanon-I)erivats
(V) aus dem 3-Cyanopentenon-Derivat
Bei dieser Stufe wird das 3-Cyanocyclopentenon-Derivat
(IV) in Berührung mit Zink in Gegenwart eines sauren Lösungsmittels gebracht, wodurch die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
selektiv reduziert wird und das J-Cyanocyclopentanon-Derivat (V) erhalten wird.
Beispiele für saure Lösungsmittel umfassen organische
Säuren, wie Essigsäure, Ameistensäure und Propionsäure, anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure
und dgl. und Gemische hiervon. Ausserdem können auch inerte Lösungsmittel, wie Alkohole, Benzol,
Äther und Hexan gewünschtenfalls zusammen verwendet werden.
Eeaktionstemperatür und Beaktionsz ei träum werden
in geeigneter Weise gewählt, jedoch wird allgemein bevorzugt, die Umsetzung unter milden Bedingungen auszuführen. Beispielsweise verläuft in einem Mschlösungsmittel
aus Essigsäure und Salzsäure die Heaktion zufriedenstellend
sogar unter Kühlung mit Eis.
Da das 3-Cyancyclopentanon-Derivat (V) drei asymmetrische
Kohlenstoffatome besitzt, ist es theoretisch möglich, dass vier Diastereomere auftreten. Jedoch
scheint auf Grund der sterischen Selektivität der Umsetzung die relative Konfiguration der Substituenten in
der 2-Stellung und des Cyans in der 3-Stellung die
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trans-Form zu sein. Deshalb hängt die Diastereoisomerie der Verbindung hauptsächlich von der sterischen Konfiguration des Hydroxyls oder seines Homologen in der 4—
Stellung ab. Diese Isomeren können voneinander gewünschtenfalls beispielsweise mittels Chromatographie getrennt
werden. Das in der Stufe A- beim erfindungsgemässen Verfahren
hergestelle neue J-Cyancyclopentanon-Derivat (V)
wird im allgemeinen als ölartiges Material erhalten. Das 3-Cyancyclopentanon-Derivat (V) zeigt keine
Ultraviolettabsorption bei 240 nni (λ max ItOH), die
bei-dem Material (IV) beobachtet wird und diese Erscheinung kann zur Steuerung der Umsetzung ausgenützt werden.
Stufe 5« Herstellung des ^-Cyancyclopentan-I,4-diol-Derivat (VI) aus dem 3-Cyancyclopentanon-Derivat (V)
Das 5-Cyancyclopentanon-Derivat (V) wird in das 3-Cyancyclopentaix-1,4-diol-Derivat
(VI) durch Reduktion mit einem Metallborhydrid oder einem Metall-tri-tert,-butoxyaluminiumhydrid
in dieser Stufe überführt. Beispiele für Metallborhydride sind die verschiedenen 1-kaliborhydride
und Erdalkaliborhydride, wie liatriumborhydrid,
Kaliumborhydrid, Lithiuinborhydrid, Zinkbor- .
hydrid, Magnesiumborhydrid, Calciumborhydrid und dgl., wovon Katriumborhydrid und Kaliumborhydrid bevorzugt
werden, da sie stark auf die Ketongruppe einwirken, jedoch nicht auf die Carboxylgruppe, deren Homologe
oder Cyanogruppen. Beispiele für Metall-tri-tert.-.
butoxyaluminiumhydride umfassen Lithiuiji-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid,
Natrium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
und-dgl.
In dieser Stufe v/ird es bei der Eeduktion bevorzugt,
ein inertes lösungsmittel anzuwenden. Beispiele
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für das Lösungsmittel umfassen im Fall der Reduktion mit einem Metallborhydrid Wasser, Alkohole, wie Methanol,
Äthanol, Isopropanol und dgl., und Ither, wie Tetrahydro
furan, Dioxan, Ithyläther, Dimethoxyäthan und dgl., und
im Pail der Reduktion durch ein Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
Äther, wie Tetrahydrofuran, Äthyläther, Dioxan, Dimethoxyäthan und dgl.
Die Reduktionsmittel können in stöchiometrischer Menge oder in grösserer Menge verwendet werden.
Insbesondere können solche Reduktionsmittel, wie
ψ Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithium-tri-tert.-
butoxyaluminiumhydrid in einer grossen überschüssigen
Menge auf Grund ihrer selektiven Reaktion ohne irgendwelche Nachteile verwendet werden.
Stufe 6: Herstellung des ^-formylcyclopentan-i,4~diol-Derivats (VII) aus dem 3-Cyancyclopentan-i,4-diol-Derivat (VI)
Das 3-Cyancyclopentan-1,4-diol-Derivat (Vl) wird
te: 1 v/eise zu einem Aldimin bei der Behandlung mit Zirin-II-chlorid und Chlorwasserstoff oder bei der Behandlung
mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumfc hydrid oder Almmiurnhydridverbindungen, bei denen 1 bis
3 wacserstoffatorae durch niedere Alkoxygruppen ersetzt
sind, reduziert und weiterhin wird das Aldimin zu einem Aldehyd hydrolysiert.
Die teilweise Reduktion des Cyans mit Zinn-II-chlorid
und Chlorwasserstoff wird iia allgemeinen einschliesslich
der Hydrolyse, die unvermeidbar in der anschliesseiiden
Stufe erfolgt, als Stephen-Umsetzung bezeichnet und verschiedene Arten der HenktionGbcdit-^ungen
können angewandt werden. Die Umsetzung in dieser
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Stufe kann grundsätzlich erzielt werden, indem das 3-Cyancyclopentan-1,4-diol-Derivat
(VI) der Berührung mit Zinn-II-chlorid und Chlorwasserstoff in einem inerten
Lösungsmittel ausgesetzt wird. Beispiele für "bevorzugte
inerte Lösungsmittel umfassen Äther, Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan und dgl. Bei dieser Umsetzung
kann das Zinn-II-chlorid in einer grossen überschüssigen molaren Menge gegenüber der Menge des 3-iCyancyclopentan-1,4-diol-Derivats
(VI) verwendet werden und auch der Chlorwasserstoff wird üblicherweise in überschüssiger .
Menge eingesetzt. Die Reaktionstemperatur wird günstigerweise
bei einer niedrigeren Temperatur gewählt, als der Siedetemperatur des eingesetzten, Lösungsmittels.
Das bei der Umsetzung in dieser Stufe gebildete Aldimin stellt ein Komplexsalz mit Zinn-II-chlorid und
Chlorwasserstoff dar und, da das Komplexsalz in sirupösem
oder pulverförmigen Zustand vorliegt, kann es leicht aus dem Reaktionssystem abgetrennt werden.
Wenn das auf diese Weise abgetrennte Aldimin vom Komplexsalztyp oder das rohe Reaktionsproduktgemisch
in Berührung mit Wasser gebracht wird, wird das Aldemin
hydrolysiert und ergibt das gewünschte J-Formylcyclopentan-1,4~diöl-Derivat
(VII), das aus dem Reaktionssystem durch Extraktion und dgl. abgetrennt werden kann.
Bevorzugte Beispiele für Metallhydridverbindungen bei der Umsetzung in einer weiteren Ausführungsform dieser
Stufe sind Trialkoxy/verbmdungen, wie Lithiumtriäthoxyaluminiumhydrid
und dgl. Die Umsetzung dieser Al-Metallhydridverbindungen wird in üblicher Weise erzielt,
d. h. durch Vermischen und Reaktion der Cyanverbindung (Vl) und der Mietallhydridverbindung in einem inerten
Lösungsmittel. Beispiele für bevorzugte inerte Lösungs-
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mittel sind für diesen Fall A'ther, Tetrahydrofuran,
Dioxan und dgl. Andererseits beträgt die Menge der
Albei der Umsetzung eingesetzten Metallhydridverbindung
günstigerweise die stöchiometrische Menge zur Menge der Cyanverbindung (VI) oder etwa die stöchiometrische
Menge.
Durch übliche Hydrolyse des erhaltenen Aldimins kann die gewünschte Aldehydverbindung (VII) erhalten
werden.
Die erhaltene Aldehydverbindung (VII) kann zu der anschliessenden Stufe, so wie sie ist, zugeführt werden
oder kann mittels bekannter Verfahren, wie Chromatographie, gereinigt werden.
Stufe 7« Herstellung des 3-Y-0xoalkenylcyclopentan-1,4-diol-Derivats (VIII) aus dem 3-Formylcyclopentan-1,4-diol-Derivat (VII)
Das 3-y-0xoalkenylcyclopentan-1,4—diöl-Derivat
(VIII) wird durch Umsetzung des 3-i'ormylcyclopentaii-1,4—diol-Derivats
(VII) mit dem sogenannten Vittig-Eeagens
entsprechend der !Formel
P = CH - C - R (XII)
erhalten werden, worin Ii die vorstehende Bedeutung besitzt
und R" eine Alkyl- oder Arylgruppe darstellt, oder mit einem modifixzierten Wittig-Reagens entsprechend
der i'ormel
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/5
= CH - C - H (XIII)
erhalten werden, worin R die vorstehende Bedeutung besitzt
und E" ' eine Aryl gruppe oder Alkoxy gruppe darstellt.
Diese Umsetzung kann nach verschiedenen Ausführungs- \
formen erfolgen, beispielsweise kann die Umsetzung durch direktes Erhitzen des Gemisches der Ausgangssubstanzen
oder durch Erhitzen derselben in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid,
Dimethylformamid, Dialkoxyäthan und dgl., durchgeführt werden. Die Eeaktionstemperatur wird in geeigneter Weise
- gewählt und die Umsetzung verläuft sogar bei Temperaturen niedriger als Eaumtemperatur, wobei jedoch die Umsetzungsgeschwindigkeit
durch Erhitzen erhöht werd^i
kann. Das Verhältnis der Menge des 3-Formylcyclopentan-1,4-diol-Derivats
(VII) zu derjenigen des Wittig-Eeagens ^ (XII) oder dem modifizierten Wittig-Eeagens -(XIII) kr mi ™
in geeigneter Weise gewählt werden. Im allgemeinen wird
es jedoch bevorzugt, die Umsetzung in einem äquimolaren Verhältnis oder etwa im äquimolaren Verhältnis auszuführen.
Das gewünschte J-Üxoalkenylcyclopentan-I,4-diol-Derivat
(VIII) wird im allgemeinen als ölartiges Material erhalten und kann in gewöhnlicher Weise, beispielsweise
durch Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
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Das Wittig-Reagens oder das modifizierte Wittig-Reagens,
das "beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt
wird, kannjnach einem bekannten Verfahren hergestellt
werden. Beispiele für Uittig-Reagentien (XII)
umfassen Formylmethylentriphenylphosphoran, Acetylmethylentriphenylphosphoran,
Butanoylmethylentriainylphosphoran, Hexanoy!methylen-tritolylphosphoran,
Hexanoylmethylentributylphosphoran und ähnliche.
Andererseits ist das modifizierte Wittig-Reagens (XIII) als Reagens vom Anionentyp angegeben und wird
durch Behandlung eines Dialkylalcylmethylphosphonats odereines Diarylacylmethylphosphinoxides mit einer Base,
wie Pheny!lithium, Butyllithium oder Natriumhydrid unter
Bildung des Metallsalzes hergestellt.
Stufe 8; Herstellung der g-Hydroxyalkenylcyclopentan-Deriyats
(IX) aus dem ^-Oxoalkenylcyclopentan-I ,4-diol-Derivat
(VIII)
Das in der Stufe 7 erhaltene 3-Oxoalkenylcyclopentan-1,4-diol-Derivat
(VIII) wird mit einem Metallborhydrid oder einem Metall-Tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt und das gewünschte 3-IIydroxyalkenylcyclopentan-Derivat (IX) erhalten.
Die Umsetzung dieser Stufe kann nach verschiedenen Ausführungen der Reaktionsbedingungen innerhalb
der gewöhnlichen Reduktionsbedingungen ausgeführt vierden.
Beispiele für Metallborhydride umfassen Alkaliborhydride, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid
und dglo, Erdalkaliborhydride, wie Magnesiumborhydrid,
Calci umb'örhydrid und dglV~Sie_.Anwendung von
Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid ergibt gute Ergebnisse,
da sie stark das konjugierte Carbonyl angrei-
fen, ^edocL· kaum andere funktionelle Gruppen des 3-Öxoalkenylcyelopentan-1,4-diol-Derivats
(VIII).
Beispiele für Metall-tri-tert.-butoxyaliminiumhy->
dride umfassen iithium-tri-tert^-butoxyaluoiiniunihLydrid,
Natrium-tri-tert.-butoxyaliminiumhydrid, Natriumtritert.-batoxyaliminiumhydrid
und dgl.
Beispiele für inerte Lösungsmittel umfassen im Fall der .Reduktion unter Anwendung eines Metallborhydrid
Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und
dgl., und Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethoxyäthan und dgl., und im Jail der Reduktion
unter Anwendung eines Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrids
Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan und dgl.
Die Reaktionsbedingungen hinsichtlich Temperatur
und Zeitraum variieren innerhalb der gewöhnlichen Grenzen bei der Reduktion.
Wenn die Cyclopentan-Derivate (IX) auch verschiedene
Stereoisomere enthalten, kann das erfindungsgemässe
Verfahren auf die Herstellung von sämtlichen Stereoisomeren angewandt werden und es ist möglich, das gewünschte Cyclopentan-Derivat (IX) in Form des gewünschten und
angegebenen Stereoisomeren oder als Gemisch von verschiedenen Stereoisoraeren zu erhalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, obwohl die Erfindung nicht hierauf
beschränkt ist.
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Herstellung von 1~(3'-Hydroxy-1'-octenyl)-2-(6'-carbomethoxyhexyl)~3,5-dihydroxy-cyclopentan:
(R = -U-CcH11; X = -COOCH5; I=Z= -OH; η = 6).
Stufe 1
30 g 2-(6'-Carboxyhexyl)-cyclopentan-1,3-i4-trion mit
einem Schmelzpunkt von 103° C wurden mit einer Lösung in Äther einer überschüssigen Menge an Diazomethan in
üblicher Weise behandelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde der gewöhnlichen Nachbehandlung und Destillation
unterworfen und ergab 25 g 2-(6l-Carbomethoxyhexyl)-3-methoxy-4~oxo-2-cyclopenten-1-on,
Siedepunkt 165° C/ 0,4 bis 0,6 mm Hg, n|4>5 = 1,4992.
Stufe 2
190 ml einer Lösung in Isopropanol von 24 gk des
in Stufe 1 hergestellten 2-(6'-carbOmethoxyhexyl)-3-methoxy-4-oxo-2-cyclopenten-1-ons
und 2,85 g eines 5%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysators wurden der
■κ katalytischen Hydrierung unter Atmosphärendruck bei
Raumtemperatur unterworfen, bis 2,3 Liter Wasserstoffgas
absorbiert waren. Durch Behandlung des Reaktionsgemische^
in üblicher Weise wurde das 2-(6!-Carbomethoxyhexyl)-3-methoxy~4-hydroxy-2-cyclopentan-1-on
erhalten.
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum des Produktes trat ein Singlett auf Grund des Methylesterprotons bei
3,65 ppm auf.
Stufe
3
(a) Eine Lösung von Diäthylauminiumcyanid in Toluol wurde
durch Umsetzung von 15»7 S Triäthylaluminium mit 4,1 g
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Cyanidlon in 3OO ml Toluol hergestellt. Zu der erhaltenen
Toluollösung des Diäthylaluminiumcyanids wurde
ein Gemisch, von 15,4 g 2-(6l-Carbomethoxyhexyl)-3-methoxy-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on
gemäss Stufe 2 unter Kühlung zugegeben und das erhaltene Gemisch während
2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnte Salzsäure unter
Kühlung gegossen. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äther
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wurde das verbliebene Ol durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und ergab 11,6 g 2-(6l-Carbomethoxyhexyl)-3-cyan~4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on
als ölartiges Material.
(b) Ein Gemisch aus 1,75 g 2-(6l-Carbomethoxyhexyl)-3-methoxy-4-hydroxy-2~cyclopenten-1-on,
0,97g Kaliumcyanid und 0,65 S Ammoniumchlorid wurde während 2,3 Stunden
in einem Gemisch aus 1,4-6 g Wasser und 14,5 S Tetra-,
hydrofuran unter Rühren am Rückfluss erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wurde der flüssige Anteil
von den kristallinen Niederschlägen abdekantiert. Nach der Abtrennung wurde die Flüssigkeit tropfenweise durch
Zugabe von Salzsäure angesäuert, der grösste Teil des Tetrahydrofurans unter verringertem Druck abdestilliert
und das verbliebene 01 in Äther gelöst. Die Atherschicht
wurde mit Wasser und dann mit wässriger liatriuaibicarbonatlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der ^ther wurde abdestilliert und das ölartige
Produkt durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt
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wobei 0,25 g 2-(6l-Carbomethoxyhexyl(-3-cyan-4-hydroxy-2-cyclopenten-i-on
als ölartiges Material erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm ): 3450, 3225," 1725, 1630, 1440, 1255, 1200. und II70.
Auch wenn das kernmagnetische Resonanzspektrum (60 Mc) der vorstehenden Verbindung bestimmt wurde, ergaben
drei Protonen des ^-gliedrigen Ringes spezifische
Signale. Nämlich das Proton in der 4-Stellung und zwei
Arten der Protone in der 5-Stellung ergaben Signale vom ABX-Typ, die etwa in der ersten Ordnung analysiert
wurden. Ihre chemischen Verschiebungen und ihre Kupplungskonstante
(J) waren folgende: Proton in der 4-Stellung 5>O5 (Multiplett), Proton in der 5-Stellung an der
gleichen Seite wie das Proton in der 4-Stellung 2,9
(Doppeldoublett, J - 6 cps, 19 cps), Proton in der 5-Stellung entgegengesetzt zum Proton in der 4-Stellung
2,45 (Doppelduplett, J = 2,5 cps, 19 cps).
Sämtlichen kernmagnetischen Resonanzspektreii wurden
mit dem Instrument Varian-T-60 aufgenommen und in CDCl3 erhalten.
Die chemischen Verschiebungen sind im Wert ppm
(J) von TMS angegeben.
Stufe 4
Zu einem Gemisch von 7 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-cyan-4--hydroxy-2-cyclopenton-1-on,
52,5 nil Essigsäure und 55 nili einer 0,5n-Salzsäure wurden 15 g Zinkpulver
zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch während 3 Stunden unter Kühlung gerührt. Anschliessend
wurde das Zinkpulver abfiltriert und das FiItrat mit
Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherex-
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trakt wurde mit verdünnter, wässriger Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und ergab 4,5 g
2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-cyano-4-hydroxy-cyclopentanon.
Infrarotabsorptionsspektrum (cm ): 34-50»2250,
174-0, 1265, 1240, 1205 und 1170.·
Kernmagnet!sches Resonanz Spektrum: etwa 4,8 (H,
MuItriplett, Proton vom Carbinolmethin-Typ), 3,6 (3H,
Singlett, Protonen vom Methylester-Typ), wobei H die
Anzahl der Wasserstoffatome darstellt. .
Stufe 5
Zu einer Suspension von 8 g Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid'in
90 ml absolutem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 4,0 g 2-(6l-Carbomethoxyhexyl)-3-cyan-4-hydroxy-cyclopentanon
unter Kühlung mit ELs zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Eiskühlung
während 1,5 Stunden und dann bei Raumtemperatur während 0,5 Stunden stehengelassen. Nach der Abkühlung wurden
Aceton und eine wässrige, an Ammoniumsulfat gesättigte Lösung zu dem Reaktionsgemisch zur Zersetzung des Überschusses
an Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und
des gebildeten Komplexsalzes zugegeben. Die erhaltene f
ölige Schicht wurde mit A'thylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt, wobei 3?2 g 2-(6'l-Garbomethoxyhexyl)-3-cyancycloperitan-1,4-diol
als ölartige Substanz erhalten wurden, welche durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde.
Infrarotabsoprfcionsspektruiir (Einheit: cm ) :
3^20, 2225, 1730, 1710>
1240, 1170, 1085 und 1020.
Keramiignetisches Recoriarizspekbrum: ebwa 4,0 (H,
1 0 Ί U I J / I U Ü 3
Multiplett, Proton vom Carbinolmethintyp in der 1-Stelliing),
etwa 4,5 (H, Multiplett, Proton vom Carbinolmethintyp in der 4-Stellung), 3,65 (3H, Singlett, Protonen
vom Methylestertyp).
Das erhaltene Cyan-cyclopentan-dion-Derivat wurde
mit Essigsäureanhydrid umgesetzt und ergab das entsprechende Diacetat als ölartige Substanz.
Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm ): 2230, 1735, 1360, 1220, 1175 und 1030.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: etwa 4,9 (H, Multiplett, Proton vom Methintyp in der 1-Stellung),
etwa 5,3 (H, MuItriplett, Proton vom Iiethintyp in der
4-Stellung), 3,65 (3H, Singlett, Protonen vom Methylestertyp)
und etwa 2,0 (6H, Singlett, Protonen vom Acetoxymethyltyp).
Elementaranalyse C (%) H ('%) N (%)
berechnet (C18H27O6N) 61,17 7-70 3,96
gefunden 61,56 7,68 3,69
Stufe 6
(a) Zu einer Lösung aus 100 ml absolutem Äther und 1,4 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3~cyan-1,4-diacetoxycyclopentan
wurde Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung zugegeben, bis Sättigung an Chlorwasserstoff erreicht
war. Unter fortgesetzter Einleitung von Chlorwassserstoffgas wurden 1,4 g wasserfreies Zinn-II-chlorid zu
der Lösung sechsmal jeweils nach 20 Minuten unter Eiskühlung zugesetzt. Die Umsetzung wurde 6 Stunden bei
Raumtemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch dann unter verringertem Druck eingeengt, wobei ein sirupartiges
Material erhalten wurde.' Das Material wurde mit
absolutem Äther behandelt und dabei ein gelber, pulver-
10 9813/1963
artiger Niederschlag erhalten, der abfiltriert und in
Berührung mit kalter,- wässriger Natriumchloridlösung
durch Schütteln zur Hydrolyse des Produktes gebracht wurde. Die Ätherschicht wurde mit wässriger Uatriumbicarbonatlösung
und dann mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet.
Der Äther wurde abdestilliert und es wurden 0,5 g
2- (6' -Carbomethoxyhexyl )-3,5-cliacetoxy-cyclopentancarboaldehyd
erhalten.
Infrarotabsorptiongsspektrum (Einheit: cm~ ): 2825, 2750, 1735, 1720, 1250, 1240, 1175, 1100 und 1030.
Kernmagnetisches Eesonanzspektrum: 9,85 (H, Duplett,
J = 2 cps, Proton vom Aldehydtyp), etwa 5,4 (H, Multiplett,
Proton vom Methintyp in der 5-Stellung), etwa 5,0 (H, Multiplett, Proton vom Methintyp in der 3-Stellung)
und 3,65 (3H, ßinglett, Protonen vom Methylestertyp).
(b) Zu einem Gemisch von 500 mg Lithium-triäthoxyaluminiumhydrid
in 10 ml absolutem Äther wurden tropfenweise 20 ml einer Lösung von 540 mg 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-cyan-1
,^--diacetoxy-cyclopentan in absolutem "
Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann das Gemisch
mit 25 ml einer 3n-Schwefelsäure unter Eiskühlung zur
Hydrolyse behandelt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und dann in üblicher Weise behandelt, wobei etwa
400 mg eines Gis als Rohprodukt erhalten wurden. Durch
Analyse des Infrarotabsorptionsspe'xtrums und des kernmagnetisch en Resonanzspektrums wurde die Bildung von
2-(6'-Carbornethoxyhexyl )-3,5-diac e tOxy-cyclopentancarboaldehyds
bestätigt.
BAD ORIQiNAL 109813/1963
-28- 2 04 A 6 9 8
Stufe 7
Ein Gemisch aus 200 ml absolutem Äther, 470 mg 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3,5-d-iacetoxy-cyclopentan-carboaldehyd
und 450 mg Hexanoylmethylen-tributylphosphoran
wurde während 48 Stunden bei Kaumtemperatur gerührt. Anschliessend
wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel
gereinigt, wodurch 350 mg flüssiges 1-(3'-0xo-1'-octenyl)-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cyclopentan
er-™ halten wurden.
Elementaranalyse C (%) H O)
Berechnet (C25H40Or,) 66,34 8,87
gefunden 66,34 8,91
Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm ): 1735, 1695, 1675, 1630, 1370, I23O, 1180 und IO3O.
Kernmagnetisches Eesonanzspektrum:
Die enolischen ungesättigten Protonen erschienen als üupxett (J β 16 cps) und Doppelduplett (J = 16 cps, J =
8 cps) bei 6,1 bzw. 6,7·
Das Signal des Methylprotons des Acetats erschien
ψ als Singlett bei etwa 2,0 und das Signal der Methinprotonen
in der 3- und 5-Stellung erschinen als Ilultiplett
bei etwa 5-0. Weiterhin erschien das Signal des Methylprotons des Methy]osters als Singlett bei 3,6 und das
Signal der endständigen Methylprotonen des Octenyls erschien als Triplett (J - 7 cps) bei 0,9·
Ultraviolettabsorptionsspektruun (^ i'itOH): 225 1^i*
1 0 9 8 1 ο I 1 9 6 3
Stufe 8
Zu einem Gemisch aus 123 mg 1-(3'-OxO-I'-octenyl)-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-3i5-diacetoxy-cyclopentan
und 30 ml Methanol wurde tropfenweise ein Gemisch aus 350 mg
Natriumborhydrid in 35 nil Methanol unter Kühlung mit Eis
zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch
während 45 Minuten gerührt und dann ein Gemisch aus
350 mg Natriumborhydrid in 35 ml Methanol tropfenweise
erneut zugegeben und das Rühren während 45 Minuten fortgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde weitere 45 Minuten " bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Abkühlung wurde
Aceton tropfenweise zur Zersetzung des Überschusses an Natriumborhydrid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde
unter verringertem Druck eingeengt und eine ölartige Substanz erhalten, die durch Zugabe einer kalten, wässrigen
Ammoniumchloridlösung zersetzt wurde. Die organische
Schicht wurde mit Ä'thylacetat extrahiert und nach üblicher
Weise behandelt und 100 mg einer ölartigen Substanz aus 1-(3'-Hydroxy-1l-octenyl)-2-(6l-carbomethoxyhexyl)-3,5-äiacetoxy-cyclopentan
und einer teilweise disacetylierten Verbindung erhalten. Die erhaltene ölartige Substanz
wurde durch Umsetzung mit 1 g einer 10%igen, wäss- ^
rigeri NaOH-Lösung in Gegenwart von 1 g Methanol und
Kühlung verseift. Nach der Verseifung wurde das Reaktionsgemisch angesäuert und die abgetrennte saure Substanz
mit Äthylacetat extrahiert und dann in üblicher Weise behandelt, wobei 93 mS eines halbfesten Stoffes aus
1-(3'-Hydroxy-1'-octenyl)-^-(6V-carboxyhexyl^cyclopentane, 5- di öl erhalten wurden ("Prostagrandin-i1.")·
Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm" ): 3775j
3000 - 2G00, 1710, 1265, 1100, 1050 und 970.
Anschliessend wurde das 1—(3'-Hydroxy-1'-octenyl)-
1098 13/1963
2-(6'-carboxyhexyl)-cyclopentan-3,5-cliol in den entsprechenden
Methylester durch Behandlung mit Diazomethan überführt und dann chromatographisch auf ßilicagel gereinigt,
wobei ein halbfester Stoff aus 1-(3'-Hydroxy-1'-octenyl)-3-(6'-carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-3,5-diol
erhalten wurde.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl,-Lösung, cm" ):
34-50, 1730, 1260, 1090, 1030 und 970.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: et-va 5 »6 (2H,
fl| Multiplett, ungesättigte Protonen in der 11- und 2'-Stellung)
etwa 4,0 (3H, Multiplett, drei Methinprotonen vom Carbinyltyp.:), 3,7 (3H, Singlett, Protonen vom
Methylestertyp), 0,9 (3H, Triplett, endständige Protonen vom Methyltyp in der 8'-Stellung).
Massenspektrum: 352 (M-18), 334 (M-36). 280 (M-18-72).
M+ wurde auf Grund des schwachen Signals nicht beobachtet.
Elementaranalyse C (%) H(%)
Elementaranalyse C (%) H(%)
Berechnet (C21H38O5) 68,07 10,34
gefunden 68,12 10,25
10 9813/1963
Herstellung von 1-(3'-Hydroxy-1'-octenyl)-2-(6'-carbäthoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cyclopentan(E
= -n-CVH^;
X = -COQG2H5; Y = Z = -0-COCH,; η =6).
Stufe 1
5 g 2-(6'-Carbäthoxy-hexyl)-cyclopentan-1 ,'Ji
wurden mit Diazomethan in Äther in üblicher Weise umgesetzt und ergaben 3,8 S 2-(6l-Carbäthoxyhexyl)-3-methoxy-4-oxo-2-cyclopentan-1-on,
Siedepunkt 165 bis 170° C/0,4
bis 0,6 mm Hg.
Infrarotabsorptionsspektrura (Film, Einheit cm ):
1735, 1695, 1620, 1350, 1190 und 1150.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 4,28 (3H, Singlett,
Protonen vom Methylenoläthertyp), 2,88 (211, Singlett,
Protonen vom Methylentyp in der 5-Stellung).
Stufe 2
In gleicher Weise wie in Stufe 2 von Beispiel ι
wurden 2,82 g 2-(6'-carbäthoxyäthyl)-3-methoxy-4-oxo-2-cyclopenteii-1-on
und 35 ml Methanol anstelle von 24-g von 2-(6'-carbomethoxyhexyl)-3-methody-4-oxo-2-cyclopenten-1-on
und Isopropanol umgesetzt und ergaben 2,8 g 2-(6'-Carboäthoxyhexyl)-3-methoxy-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on
als ölartiges Produkt.
Die hergestellte Verbindung hatte die foTgenden
Eigenschaften:
Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm~ ):
3400, 1735, 1700 (Schulter), 1625, 1365, 1260, 1170
und 1050.
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (Einheit: cm ):
10 3 8 13/1963
4,95 (H, Doppelduplett, J = 6 cps und 1,8 cps), 4,13
(3H, Singlett), 4,12 (2H, Quartett, J = 7 cps), 2,78 (H, Doppelduplett, J = 18 cps und 6 cps), 2,32 (H,
Doppelduplett, J = 18 cps und 1,8 cps) und 1,25 (3H,
Triplett, J = 7 cps).
Ein Teil der hergestellten Verbindung wurde nach dem üblichen Verfahren in die 4-Acetylverbindung überführt.
fe Stufe 3
(a) Das gleiche Verfahren wie in Stufe 3(a) von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch 9>4 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-methoxy-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on,
8,2 g Triäthylaluminium, 2,0 g Cyanidion und ein ItLschlösungsmittel
aus Benzol and Toluol angewandt, wobei 4,1 g ölartiges 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-cyano-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on
erhalten wurden.
Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren folgende;
Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm ):
3450, 2225S 1725, 1650, 1440, 1235 und II70.
Bei der Untersuchung des kernmagnetischen Resonanz-™
spektrums zeigten die drei Protonen des 5-gliedrigen
Hinges spezifische Signale. Das Proton in der 4-Stellung
und die beiden Protonen in der 5-Stellung zeigten Signale vom ABZ-Typ, die etwa in der ersten Ordnung analysiert
wurden. Die chemische Verschiebung und die Kupplungskonstante J waren folgende:
Proton in der 4-Stellung: 5·05 (Nultiplett, Proton
in der 5-St el lung an der gleichen Seite wie aas P.votrr.
der 4-Stellung), 2,9 (Doppelduplett, J = 6 cps und 19 cps)
und Proton in der 5-Stellung entgegengesetzt ztun Proton
109813/1963
BAD ORiGJNAL
0 446 9
der 4-Stellung: 2,4-5 (Doppelduplett, J = 2,5 cps und
19 cps). .--..:·■
(b) Entsprechend dem Verfahren nach Stufe 3(a) von Beispiel 1 wurden 0,52 g 2-(6l-Garbäthoyhexyl)-3-methoxy^-acetoxy^-cyclopenten-i-on,
hergestellt nach Stufe 2, mit Diäthylaluminiumcyanid umgesetzt. Das Produkt wurde weiterhin durch Chromatographie auf Silicagel
gereinigt und ergab 0,25 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-cyano-4-acetoxy-2-cyclopenten-1-on
als ölartiges Material. Die Eigenschaften des Produktes waren folgende: ä
—1 \ '
■ Infrarotabsorptionsspektrum (i"ilm, cm ): 2239»
1755-1730, 1370, 1240, 1175 und 1045. Stufe 4
In einem Gemisch aus 8 ml Essigsäure und 5 ml einer
0,1n-Salzsäure wurden 1,2 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-'
cyan-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on gelöst und unter Eiskühlung das Gemisch während 4 Stunden unter Zugabe von
4 g Zinkpulver gerührt. Das Zinkpulver im Reaktionsgemisch
wurde abfiltriert und nach der Verdünnung des Filtrates rait 50 ml V/asser wurde das Produkt mit ither
und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten ä
organischen Schichten wurden mit wässriger ITatriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. ;
Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wurde der .Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt
und ergab 0,50 g 2-(6l-Carbäthoyhexyl)-3-cyano-4-hydroxycyclopentanon.
Das erhaltene Produkt war ein ölartiges Material und hatte die folgenden Eigenschaften:
Infrarotabsorptionsspektrum (I1Um, Einheit: cm"1):
3450, 2250, 174O (breit), 1240 und 1180.
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Ü4A698
Elementaranalyse C (%) H (%) (N (%)
Berechnet (C15H25O4N) 64,03 8,24 4,9,8
gefunden 63,89 .8.04 4,61
Stufe 5
Zu 38 ml einer Lösung von 1,26 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-cyan-4-hydroxy-cyclopentanon
in Äthanol wurden 0,4 g Natriumborhydrid unter Kühlung mit Eis zugegeben fc und anschliessend 2 Stunden unter Kühlung mit Eis gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 15 ml Aceton zur
Zersetzung des Überschusses an Natriumborhydrid zugegeben. Bei der Abdampfung des Lösungsmittels unter verringertem
Druck wurde ein sirupartiger Rückstand erhalten, der mit wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt wurde.
Die erhaltene organische Schicht wurde mit Ä'thylacetat
extrahiert und der Extrakt in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 1,06 g 2-(6'-Carbäthoyhexyl)-3-cyancyclopentan-1,4-diol
erhalten wurden.
Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren folgende:
Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm" ): 34-20,
2225, 173O, 1710, 1240, 1170, 1085 und 1020.
Kernmagnetisches· ResonanzSpektrum: 4,15 (2H, Quartett,
Estermethylenprotonen).
Das Produkt wurde in das entsprechende 1,4-Diacetat und das 1,4-Ditetrahydropyranyloxy-Derivat in
üblicher Weise überführt.
Stufe 6
(a) Das Verfahren entsprechend Stufe 6(a) von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 800 mg 2-(6'~
Carbäthoyhexyl)-3-cyan-1,4-diacetoxy-cyclopentan, 800 mg
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wasserfreies Zinn-II-chlorid und 50 ml absoluter Äther
verwendet wurden, und ein rohes, ölartiges Produkt erhalten, das den 2-(6t-Carbäthoxyhexyl)-3i5-(iiacetoxycyclopentan-carboaldehyd
enthielt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie gereinigt; Ausbeute: 275 ^g.
(b) Das Verfahren entsprechend Stufe 6(a) von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 350 mg 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-cyan-1,^-ditetrahydropyranyloxy-cyclopentan,
250 mg wasserfreies Zinn-II-chlorid und 30 ml
absoluter Äther verwendet wurden, wobei 250 mg eines
rohen, Ölartigen Produktes erhalten wurden. Durch Analyse mit
Infrarotabsorptionsspektrum und kernmagnetischem Resonanzspektrum wurde festgestellt, dass das Produkt das
gewünschte Carboaldehyd-Derivat enthielt. Ein..Teil des
Produktes wurde der Dünnschicht-Chromatographie unterworfen und der gewünschte 2-(6l-Carboäthoxyhexyl)-3i5-dihydroxy-cyclopentan-carboaldehyd
durch einen Flecken mit einem niedrigen R^-Vert festgestellt.
Stufe 7
Ein Gemisch aus 250 mg 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3i5-diacetoxy-eyclopentan-carboaldehyd
und 200 mg des Di-. äthylhexanoylmethylphosphonats vom Natriumsalztyp in Di- f
methoxyäthan wurde während 48 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und dann die Reaktionsflüssigkeit in kalte, verdünnte
Salzsäure gegossen. Das erhaltene ölartige Produkt
wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt in
gewöhnlicher Weise nachbehaiidelt und 200 mg ölartiges
1-(3'-0xo~1•-octenyl)-2-(6l-carbäthoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cycloi-jentan
erhalten.
Das kernmagnetische Resonanzspektruni der Verbindung war praktisch gleich wie dasjenige der Carbomethoxyverbindung
nach Stufe 7 von Beispiel 1, wobei jedoch das
103813/196
Signal des Methylenprotons des lthylesters als Quartett
(J = 7 cps) "bei 4,1 erschien.
Stufe 8
Zu einer Suspension von 1,0g Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiuiahydrid
in 8 ml absolutem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 200 mg 1-(3'-0xo-1'-octenyl)-2-(6'-carboäthoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cyclopentan
unter Kühlung mit Eis zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während 1,5 Stunden unter Kühlung mit Eis gerührt und dann
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Abkühlung wurden Aceton und eine wässrige, mit Ammoniurnsulfat gesättigte
Lösung zu dem Eeaktionsgemisch zur Zersetzung
des Überschusses an Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
und des gebildeten Komplexsalzes zugegeben.
Die erhaltene, ölartige Schicht wurde mit Athylacetat
extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt, wobei 120 mg 1-(3'-Hydroxy-1'-octenyl)-2-(6'-carbäthoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cyclopentan
erhalten wurden. Die Eigenschaften dieser Verbindung warenfolgende:
Im kernmagnetischen Resonanzspektruin. erschien das
Signal auf Grund der olefinischen Protonen bei etwa 5,6 als Multiplett. Das Signal auf Grund der Methinprotonen
in der 3- und 5-Stellu.ng erschien bei etwa 5·0 als
Multiplett. Weiterhin wurden spezifische Signale bei etwa 2,0 (Singlett, Acetoxycic.thy!protonen) und 4,15
(Quartett, Estennethylenprotonen) beobachtet.
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044698
Herstellung von 1-(3'-Hydroxy-1 '--äthoxyhexyl)-5,5-diacetoxy-cyclopentan
(E = Hj..X = ....... -COOC2H5; Y=Z= -0-COCH3; η = 6)
Stufen 1 bis 6
Entsprechend den Verfahren geniäss den Stufen 1 bis
6 von Beispiel 1 wurde der 2-(6l-Carbäthoxyhexyl)-3,5-diaeetoxy-cyclopentan-carboaldehyd
erhalten. g
Stufe 7
Ein Gemisch aus 10 ml Chloroform, 200 nrg 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cyclopentan~carboaldehyd
und 5OO mg Formylmethylen-triphenylphosphoran wurde während
.5 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Nach der .Reinigung
des Produktes mittels Gaschromatographie auf Silicagel
wurden etwa 50 mg 1-(3'-OxO-I'-propenyl)-2-(6'-carbäthoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cyclopentan
erhalten.
. Im kernmagnetischen Hesonanzspektrum der Verbindung
erschien das Aldehydproton als Duplett (J = 8 cps) bei etwa 9>5·
Stufe 8 ·
Zu 10 ml einer Losung von 80 mg 1-(3'-0xo-1'-propenyl)-2-(6l-carbäthoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cyclopentan
in Äthanol wurden 200 mg Ilatriumborhydrid unter
Kühlung mit Eis zugegeben und anschliessend eine weitere Stunde unter fortgesetzter Kühlung mit Eis gerührt.
Das erhaltene Gemisch "wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und ergab ein ölartiges Material, das das
gewünschte 1-(3'-Hxdroxy-1l-propenyl)-2-(6l-carbäthoxy-
109813/1963
hexyl)-3,5-d-iacetoxy-cyclopentan enthielt.
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum wurde das Signal
auf Grund der olefinischen Protonen der Propenylkette bei etwa 5*5 als MuItipiett beobachtet.
109813/1963
Claims (1)
- 21)44691Patentansprücheί. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentan-Derivaten entsprechend der FormelH OH)nxworin E ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X eine Carboxylgruppe oder eine leicht in eine Carboxylgruppe überführbare oder aus einer Carboxylgruppe erhältliche Gruppe, X und Z Hydroxylgruppen oder eine durch eine übliche Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe und η eine ganze Zahl von 5 bis 7 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass (Ό ein Cyclopentatrion-Derivat entsprechend der Formel1A(CH2)nXworin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkyliermittel zu einem Cyclopentatrion-enolätlier-Derivate entsprechend der Formel1098 13/1963O OR1worin X und n die vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine niedere Alkylgruppe darstellt, umgesetzt wird,(2) das in Stufe 1 hergestellte Cyclopentatrion-enoläther-Derivat mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zu einem Cyclopentadion-enoläther-Derivat entsprechend der FormelY OR'ti
Oworin R', X, Y und η die Vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, kontaktiert wird,(3) das in Stufe 2 hergestellte Cyclopentadion-enolätherfe Derivat mit einem Cyanidion oder mit einer Alkylcyan-aluminiura-Verbindung zu einem 3-Cyancyclopentenon-Derivat entsprechend der Formel(IV)worin X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird,10981 3/19632Ü44698 «Μ(4) das in. Stufe 3 hergestelle 3-Cyancyclopentenon-Derivat mit Zink in Gegenwart eines sauren Lösungsmittels zu einem J-Cyancyclopentanon-Derivat entsprechend der Formel(V)worin X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen "besitzen, umgesetzt wird,(5) das in Stufe 4 hergestellte 3-Cyancyclopentanon-Berivat zu einem J-Cyahcyclopentan-I,4-diol-Derivat entsprechend der Formel .(CH2)nX (VI)worin X, Y> Z und η die vorstehend angegebenen Bedeu- λtungen besitzen, reduziert wird,(6) das in Stufe 5 hergestellte J-Cyancyclopentan-I,4-diol-Derivat mit Zinn-II-chlorid und Chlorwasserstoff odei* mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder einer Alumüaiumhydrid-Verbindung, wobei 1 bis 3 Vasserstoffatome der Aliiminiumhydrid-Verbindung durch eine niedere Alkoxygruppe ersetzt sein können, kontaktiert wird und die erhaltene Aldiminverbindung zu einem 3-£Ormylcyclopentan-1,4-diol-Derivat entsprechend der Formel109813/1963204A698HOworin X, ϊ, Z und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolysiert wird,(7) das in Stufe 6 hergestellte 3-Formylcyclopentan-i,4-™ diol-Derivat mit einem Wittig-Reagens entsprechend der FormelR"= CH - C - R (XII)worin R die vorstehende Bedeutung besitzt und R" eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, oder einen modifizierten Wittig-Reagens entsprechend der FormelR1"^>P = CH - Q - R (XIII)R" · Ioworin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R"1 eine Arylgruppe oder Alkoxygruppe bedeutet, zu einem 3-Oxoalkenylcyclopentan-i,4-diol-Derivat entsprechend der Formel10 9813/1963(VIII)worin E, X1 Z und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird und schliesslich (B) das in Stufe 7 hergestellte 3-Oxoalkenylcyclopentan-1,4-diol-Derivat zu dem gewünschten Cyclopentan-Derivat (IX) umgesetzt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die leicht in üblicher Weise in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe oder leicht aus einer Carboxylgruppe in üblicher Weise erhältliche Gruppe aus einer Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Carbamoyl- oder Methylcarbamoylgruppe besteht.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass die Schutzgruppe zum Schützen der Hydroxylgruppe entsprechend Y oder Z aus einer Tetrahydropyranyl-, tert.-Butyl-, Trimethylsilyl-, Benzyl-, TrityI-, Acetyl-, Benzoyl-, Benzolsulfonyl-, Toluolsulfonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Methyliden- oder Isopropylidengruppe besteht.4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3,' dadurch gekennzeichnet, dass das in der ersten Stufe eingesetzte Alkylierungsmittel aus einem Diazoalkan, einem Alkohol, einem Alky!halogenid, einem.-Dialkylsulfat oder einem Alkyl-ortho-ameisensäureester besteht.•5. Verfahren nach Anspruch Ί bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das in Stufe 3 eingesetzte Alkylcyanaluminium aus Dimethylaliminiumcyanid, Diäthylalu-109813/1933miniumcyaiiid, Dipropylaluminiumcyanid, Diisopropylaluminiumcyanid oder einem Äthylaluminiumchloridcyanid besteht.6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das in Stufe 4- eingesetzte saure Lösungsmittel aus Ameisenäure, Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure besteht.7· Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppe des Restes R aus einer n-Pentylgruppe besteht und η denVert 6 besitzt.8. Verfahren nach Anspruch 1 bis. 7» dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclopentan-Derivat der Formel (I) aus 2-(6'-Carboxyhexyl)-3-(3'-hydroxy-1'-octenyl)-cyclopentan-1,4-diol oder dessen Methyl- oder Athylester besteht.9· Verfahren zur Herstellung von 3-Cyancyclopentencn-Derivaten entsprechend der Formel(0H2>nx (IV)worin X, Y und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cyclopentadion-enoläther-Derivat entsprechend der FormelY OR'(III)109813/19 6 3• . ■ .worin E1 , X, Y und η die in Ansprach 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Cyanidion oder einer AlkyleyanaluminiumverlDindung umgesetzt wird.40. Cyclopentadion—enoläther-Derivat entsprechend der formel ■worin R1 , X und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.11. Cyclopentadion-enoläther-Derivat entsprechend der iormel(CK2)^ (111Iworin E1 , X, Y und η die in Anspruch 1 angegebene· Bedeutung besitzen.12. ^-Cyancyclopentenon-Derivat entsprechend derformelY. CNCH2 )rX ■ (IV)worin X, Y und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. .109813/T9&313· 3-Cyancyciopentanon-Derivat entsprechend der Formel(0Η2)ηΣ (V)worin X, Y und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.14« 3-Cyancyelopentan-i ,A-diol-Derivate entsprechend der Formel(YI)worin X, 1, Z und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitz.en.1-5. J-i'Qi'iiiylcyelopeatan-i'^-diol-D.erivat entsprechend der FormelGHO(VII)worin X, Y, Z und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.109813/1963
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