DE2509415A1

DE2509415A1 - Neue 1,3-dicarbonylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2509415A1
Application number: DE19752509415
Authority: DE
Inventors: Tokio Hino; Sachio Ishimoto; Makiko Kobayashi; Seizi Kurozumi; Shuzi Miura; Toshio Tanaka; Takeshi Toru
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1974-03-04
Filing date: 1975-03-04
Publication date: 1975-09-11
Also published as: CH595306A5; NL7502535A; DE2509415C2; JPS50116401A; FR2262972A1; GB1500367A; FR2262972B1; US4009196A

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assma;.n Dr. 71. Kocnigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - DipL-ing. F. Kl ny.^esen - Dr F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

TELEFON: SAMMEL-NR. 22 53 41 _{8 MU}NCHEN 2, TELEX 529979 BRÄUHAUSSTRASSE 4 TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809. BLZ 70O10O8O BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.NR. 397997. BLZ 7OO30600

97/N

Case F3O24-K423(Teijin)/HO

TEIJIN LIMITED, Osaka/Japan

Neue 1,3-Dicarbonylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 1,3-Dicarbonylverbindungen und ein neues Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dicarbonylverbindungen, welches umfaßt: die Umsetzung einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung mit einer organischen \upfer-Lithium-Verbindung zur Einführung einer organischen Gruppe in der ß-Stellung der Carbonylverbindung und anschließende Umsetzung des Produkts mit einem organischen Carbonsäurehalogenid oder einem organischen Carbonsäureanhydrid, um eine Acylgruppe in der α-Stellung der Carbonylverbindung einzuführen, sowie die bei diesem Verfahren erhaltenen neuen 1,3-Dicarbonylverbindungen.

Ziel der Erfindung ist es, neue 1,3-Dicarbonylverbindungen, die als Arzneimittel und landwirtschaftliche Chemikalien, Duftstoffe und Zwischenprodukte dafür wertvoll sind, sowie ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu schaffen.

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Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dicarbonylverbindungen in hohen Ausbeuten aus α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen anzugeben.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, neue 2-Acyl-3-substituierte Cyclopentan- oder Cyclohexan-1-one, die als Arzneimittel, landwirtschaftliche Chemikalien, Duftstoffe und Zwischenprodukte dafür wertvoll sind, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben.

Andere Ziele und Vorteile der Erfindung gehen aus dem Nach- ■ stehenden hervor.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dicarbonylverbindungen der Formel

I? I^ |i

-C -C-C=O (IV) R_B C = O

R₁, R„, R₃ und R-, die gleich oder verschieden sein können,

ein Wasserstoffatom oder eine einwertige organische Gruppe darstellen und, wenn sie einwertige organische Gruppen darstellen, sie aneinander unter Bildung von Ringen gebunden sein können,

R. eine einwertige organische Gruppe darstellt

und

R eine einwertige organische Gruppe mit min

destens 2 Kohlenstoffatomen darstellt,

geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(1) eine a,ß-ungesättigte Carbonylverbindung der Formel

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= C - C = O (I)

R-, Rp R-.

worin R₁, R₂, R₃ und R. die bezüglich der Formel (IV) angegebene Bedeutung haben, mit einer organischen Kupfer-Lithium-Verbindung der Formel

Cu(R_B)_nLiY₂__n (II)

R₀ eine einwertige organische Gruppe darstellt,

Y. ein einwertiges Anion darstellt,

η 1 oder 2 ist,

und wenn η 2 ist, dann die beiden Gruppen R gleich oder verschieden sind, mit der Maßgabe, daß R_R, wenn η 1 ist, und mindestens eine der Gruppen R_R, wenn η 2 ist, einwertige organische Gruppen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen darstellen, in Gegenwart eines aprotischen inerten organischen Lösungsmittels umsetzt und daß man anschließend (2) das Reaktionsprodukt mit einem von einer organischen Carbonsäure der Formel

R_A-COOH (III)

worin R. eine einwertige organische Gruppe darstellt, abgeleiteten Säurehalogenid oder Säureanhydrid umsetzt.

Somit zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren dadurch aus, daß nacheinander Substituenten in ß-Stellung und α-Stellung der α,β-ungesättigten Carbonylverbindung eingeführt werden und daß insbesondere eine Acylgruppe in α-Stellung eingeführt Wird.

Verfahren, die das Einführen einer Methylgruppe in ß-Stellung einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung und die anschließende Acylierung des erhaltenen Produktes umfassen, sind bekannt, und in den nachstehenden Veröffentlichungen wird berichtet,

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daß bei solchen Verfahren die O-Acetylierung der Carbonylverbindung überwiegend erfolgt.

1) E. Piers et al., "Journal of the American Chemical Society", 93_, 5113 (1971).

2) P.L. Stotter et al., "Journal of Organic Chemistry", 38, 2576 (1973).

3) R.K. Boeckman jr., "Journal of Organic Chemistry", 3_8, 4450 (1973).

In der Veröffentlichung 1) wird beschrieben, daß das Enolacetat der Formel

OTHP

(2)

AcO

worin Ac CH₃CO- und THP eine Tetrahydropyranylgruppe darstellen, in einer Ausbeute von 88 % durch Reaktion eines a,ß-ungesättigten Ketons der Formel

mit Lithiumdimethylcuprat und Umsetzung des erhaltenen Produktes mit Acetylchlorid erhalten wurde.

In der Veröffentlichung 2) wird beschrieben, daß durch Umsetzung eines α,χβ-ungesättigten Ketons der Formel

(3) 509837/0989

worin die beiden Gruppen R Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, mit Lithiumdimethylcuprat (LiMe2Cu) und Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einem Überschuß an Acetanhydrid (Ac-O) eine Verbindung der Formel

OAc

worin R die bezüglich der Formel (3) angegebene Bedeutung hat und Ac CH₃CO- darstellt, in einer Ausbeute von 90 % (R=H) und 92 % (R = -CH₃) erhalten wurde.

In der Veröffentlichung 3) wird fast dasselbe wie in der Veröffentlichung 1) beschrieben.

Ferner haben James A. Marshall et al., in "Journal of the American Chemical Society", 9l_, 648 (1969) [Veröffentlichung 4)] beschrieben, daß das Enolacetat der Formel

OAc

Ac=CKLCO-

in einer Ausbeute von 30 % erhalten wurde durch Umsetzung eines α,β-ungesättigten Ketons der Formel

(5)

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mit Methylmagnesxumjodid, einem Grignard-Reagens, in Gegenwart eines Kupfersalzes und anschließende Umsetzung des erhaltenen Produktes mit Acetylchlorid.

Soweit bekannt, existieren keine weiteren Berichte außer den vorstehenden Veröffentlichungen 1) bis 4) bezüglich der Alkylierung und Acylierung von a,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen. Diese Veröffentlichungen lehren gemeinsam, daß durch Methylierung der ß-Stellung der vorstehenden Carbonylverbindung und anschließende Acetylierung des Produktes überwiegend O-Acetylierung der Carbonylverbindung erfolgt.

Es wurde jedoch überraschenderweise gefunden, daß, wenn eine α,β-ungesättigte Carbonylverbindung, wie Cyclohex-2-en-l-on mit einer organischen Kupfer-Lithium-Verbindung umgesetzt wird, um eine organische Gruppe, die mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, in ß-Stellung der ungesättigten Carbonylverbindung einzuführen, die anschließende Acylierung des erhaltenen Produktes unerwarteterweise zur überwiegenden bzw. vorherrschenden C-Acylierung der α-Stellung führt.

So wurde z.B. 2-Acetyl-3-äthyl-cyclohexan-l-on der Formel

It

CCH,

³ (IV-I) C₂H₅

in einer Ausbeute von 72 % durch Umsetzung von Cyclohex-2-en-1-on der Formel

(1-1)

mit Lithiumdiathylcuprat, um eine Äthylgruppe in seine ß-Stellung einzuführen, und Umsetzung des erhaltenen Reaktionsgemisches mit Acetylchlorid erhalten, wie dem nachstehenden Beispiel 3 zu entnehmen ist.

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ORIGINAL INSPECTED

Die Erfindung wird nachstehend näher beschrieben.

Erfindungsgemäß wird die α,β-ungesättigte Carbonylverbindung der Formel (I) zunächst mit der organischen Kupfer-Lithium-Verbindung der Formel (II) umgesetzt (erste Stufe). Diese erste Stufe wird nachstehend näher beschrieben.

Erste Stufe

1-1. α,β-Ungesättigte Carbonylverbindungen (I)

In der vorstehenden Formel (I) können R^, Rp, R3 und R₄ gleich oder verschieden sein und stellen ein Wasserstoffatom oder eine einwertige organische Gruppe dar, und die organischen Gruppen können miteinander gebunden sein, um Ringe zu bilden.

Beispiele für einwertige organische Gruppen sind gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen und ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, die einen Substituenten enthalten können, der mit den organischen Kupfer-Lithium-Verbindungen nicht reagiert, wie Alkoxy, Aryloxy, Siloxy, Carboxy, Acyloxy oder Carbonyl (Keto, Formyl). Bevorzugte einwertige organische Gruppen enthalten 1 bis 30 Kohlenstoffatome, und die durch die organischen Gruppen gebildeten Ringe sind vorzugsweise 5- bis 7-gliedrig.

Typische Beispiele für die α,β-ungesättigte Carbonylverbindung der Formel (I) werden nachstehend angegeben.

I-l-A. Verbindungen, worin R^, und R2 (oder R₄) unter Bildung eines Ringes gebunden sind:

(a) 6-gliedrige Verbindungen:

Cyclohex-2-en-l-on,
2-Methylcyclohex-2-en-l-on, 3-Methylcyclohex-2-en-l-on, Isophoron,
Carvon,

2,3-Dimethylcyclohex-2-en-l-on, 2-Oxo-l-methyl-A³-Octalin ,

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1-Oxo-A -octalin, 4-östfnren-3, l7-dion, l(5a)-Androsten-3,17-dion und 5-Pregnen-3ß-ol-7,20-dion-acetate

(b) 5-gliedrige Verbindungen:

Cyclopent-2-en-l-on, 3,4-Dimethylcyclopent-2-en-l-on, 3,4,4-Trimethylcyclopent-2-en-l-on, 2-Methylcyclopent-2-en-l-on, 3-Methylcyclopent-2-en-l-on, 4-Methy1cyclopent-2-en-l-on, 3-Isopropylcyclopent-2-en-l-on, 2,3,4-Trimethylcyclopent-2-en-l-on, 4-Isopropyl-2,3-dimethylcyclopent-2-en-l-on, 3-Äthyl-2-methylcyclopent-2-en-l-on 2,3-Diraethylcyclopent-2-en-l-on, 3-Methyl-2-amylcyclopent-2-en-l-on; 1(8)-Hydroinden-2-on, 8(9)-Hydroinden-1-on, 2-Hydroinden-l-on und 4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-on.

(c) 7-gliedrige Verbindungen:

Cyclohept-2-en-l-on, 2-Methylcyclohept-2-en-l-on und 3,7-Dimethylcyclohept-2-en-l-on.

I-l-B. Verbindungen, worin R- und R- unter Bildung eines Ringes gebunden sind:

2-Methylencyclopentan-l-on, 2-Methylencyclohexan-l-on und 2-Propylidencycloheptan-l-on.

I-l-C. Verbindungen, worin R₂ und R₃ (oder R₄) unter Bildung eines Ringes gebunden sind:

1-Acetylcyclopenten, 1-Cyclopentenaldehyd,

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,l-Acetylcyclohexen, 1-Cyclohexenaldehyd und l-Acetylcyclohepten.

I-l-D. Lineare Verbindungen, worin R^, R₂, R3 und R₄ nicht miteinander verbunden bzw.aneinander gebunden sind:

Methylvinylketon,

Äthylvinylketon,

n-Propylvinylketon,

n-Butylvinylketon,

Isobutylvinylketon,

n-Amylvinylketon,

Methylisopropenylketon,

Athylisopropenylketon,

2-Äthyl-l-hexen-3-on,

3-Penten-2-on,

3-Hexen-2-on,

3-Hepten-2-on,

4-Hexen-3-on,

7-Methyl-5-octen-4-on,

5,5-Dimethyl-3-hexen-2-on,

4-Methyl-3-penten-2-on,

5-Methyl-4-hexen-3-on,

5-Äthyl-4-hepten-3-on,

3-Methyl-3-hepten-2-on,

3-n-Propyl-3-hexen-2-on,

3,4-Dimethyl-3-penten-2-on,

4,5-Dimethyl-4-penten-3-on,

2,4,5-Trimethyl-4-hexen-3-on,

Acrolein,

Crotonaldehyd,

Methacrolein,

2-Methyl-2-butenal und

2,3-Dimethyl-2-butenal.

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1-2. Organische Kupfer-Lithium-Verbindungen (II)

Erfindungsgemäß wird die cx,ß-ungesättigte Carbonylverbindung (I) mit der organischen Kupfer-Lithium-Verbindung der Formel

Cu(R₀) LiY₀ (II), worin die Symbole die vorstehende Bedeu-D η c-—t\

tung haben und, wenn η 2 ist, die vorstehende Formel die Form Cu(R )p*Li (II¹) annimmt, in Gegenwart eines aprotischen inerten organischen Lösungsmittels umgesetzt. Es wird angenommen, daß demzufolge beispielsweise die folgenden Reaktionen der Formel (L) oder (M) ablaufen:

Cu(R₅) ₂Li \ φ

CuLiR_B

(M)

CuLiR_B

R_D stellt in der vorstehenden Formel (II) geeigneterweise

einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest dar, der eine Ätherbindung enthalten kann. Besonders bevorzugte Gruppen R sind einwertige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2-bis 20 Kohlenstoffatomen, die eine Ätherbindung enthalten können.

Beispiele für R_ß in der Formel (II) sind Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkenyl- und Alkoxyalkinyl-Gruppen. Bevorzugte Gruppen R_ß sind einwertige organische Reste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Y sind Chlor, Brom, Jod und die Cyanogruppe.

Die organische Kupfer-Lithium-Verbindung kann leicht dadurch hergestellt werden, daß man eine entsprechende organische Lithiumverbindung mit einem Cuprosalz in einem inerten Medium

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in einer Stickstoffatmosphäre umsetzt. Dabei bzw. zu diesem Zeitpunkt ist die organische Lithiumverbindung nicht auf eine Art bzw. einen Vertreter beschränkt, sondern es können zwei verschiedene organische Lithiumverbindungen mit dem Cuprosalz stufenweise oder gleichzeitig umgesetzt werden, um eine organische Kupfer-Lithium-Verbindung herzustellen, die zwei verschiedene Gruppen R aufweist.

Beispiele für geeignete.organische Lithiumverbindungen sind die folgenden:

Alkyllithium-Verbindungen

(2-1) Äthyllithium (2-2) n-Propyllithium (2-3) Isopropyllithium (2-4) n-Butyllithium (2-5) tert.-Butyllithium (2-6) n-Pentyllithium (2-7) n-Hexyllithium (2-8) Cyclohexyllithium (2-9) n-Heptyllithium (2-10) n-Octyllithium (2-11) n-Nonyllithium

Alkenyllithium-Verbindüngen

(2-12) Vinyllithium

(2-13) 1-Lithio-prop-cis-l-en

(2-14) 1-Lithio-prop-trans-l-en

(2-15) l-Lithio-oct-cis-5-en

(2-16) 1-Lithio-oct-trans-l-en

(2-17) 1-Lithio-oct-cis-l-en

(2-18) 1-Lithio-oct-trans-l-cis-5-dien

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Alkinyllithium-Verbindungen

(2-19) l-Lithio-oct-5-in

(2-20) 1-Lithio-but-l-in

(2-21) 1-Lithio-pent-l-in

(2-22) 1-Lithio-hex-l-in

(2-23) 1-Lithio-hept-l-in

(2-24) 1-Lithio-oct-l-in

Aralkyllithium-Verbindungen

(2-25) l-Lithio-8-phenyl-octen

Aralkenyllithium-Verbindungen

(2-26) l-(2-Phenyl)-vinyllithiuni (2-27) l-Lithio-8-phenyl-oct-trans-1-en (2-28) l-Lithio-8-phenyl-oct-cis-l-en

Aralkinyllithium-Verbindungen

(2-29) l-Lithio-S-phenyl-oct-5-in

Alkoxyaralkyllithium-Verbindungen

(2-30) l-Lithio-3-tetrahydropyranyloxy-octan (2-31) 1-Lithio-bis-(3,7-tetrahydropyranyloxy)-octan

Alkoxyalkenyllithium-Verbindungen

(2-32) 1-Lithio-3-tetrahydropyranyloxy-oct-trans-

1-en

(2-33) l-Lithio-bis-(3,7-tetrahydropyranyloxy)-

oct-trans-1-en

(2-34) l-Lithio-3-tetrahydropyranyloxy-oct-trans-

l-cis-5-dien

Alkoxyalkinyllithium-Verbindungen

(2-35 ) l-Lithio-3-(α-äthoxy)-äthoxy-oct-5-in

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Siloxyalkenyllithium-Verbindunqen £ O U ü 4 1 _o

(2-36) l-Lithio-3-tert.-butyldimethylsiloxy-oct-

trans-1-en.

Die Cuprosalze, die rait den organischen Lithiumverbindungen unter Bildung der organischen Kupfer-Lithium-Verbindungen (II) umgesetzt werden können, können z.B. Kupfer-(I)-chlorid, Kupfer- (I)-bromid, Kupfer-(I)-jodid und Kupfer-(I)-cyanid sein.

Ein typisches Beispiel zur Herstellung der organischen Kupfer-Lithium-Verbindung aus der organischen Lithiumverbindung und dem Kupfersalz umfaßt die Umsetzung der organischen Lithiumverbindung mit dem Cuprosalz bei Raumtemperatur bis -78°C während einiger Stunden, z.B. bei -78 C während 0,5 Stunden, unter Verv/endung eines inerten Mediums, wie ein Kohlenwasserstoff (z.B. Pentan, Hexan oder Heptan) oder ein Äther (z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan).

Die Verbindung der Formel (II) kann als Komplex mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung bzw. mit einer Verbindung eines dreiwertigen Phosphors, wie Trialkylphosphine (z.B. Triäthylphosphin oder Tri-n-butylphosphin), Trialkylphosphite (z.B. Trimethylphosphit, Triisopropylphosphit oder Tri-n-butylphosphit) oder Triphenylphosphin verwendet werden. Oft besteht bei der Verwendung des Komplexes die Neigung, erhöhte Ausbeuten am Endprodukt zu erhalten.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die a,ß-ungesättigte Carbonylverbindung zunächst mit der vorstehenden organischen Kupfer-Lithium-Verbindung in Gegenwart eines aprotischen organischen Mediums umgesetzt.

Die α,β-ungesättigte Carbonylverbindung und die organische Kupfer-Lithium-Verbindung werden in stöchioir.etrischen Mengen umgesetzt. Im allgemeinen wird die α,β-ungesättigte Carbonylverbindung in einem Anteil von 0,5 bis 2 Mol, vorzugsweise 0,8 bis 1,2 Mol, pro Mol der organischen Kupfer-Lithium-Verbindung verwendet.

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Die Reaktionstemperatur beträgt -78°C bis etwa 5O°C. Es ist jedoch ausreichend, die Reaktion bei Raumtemperatur während 10 Minuten bis 2 Stunden durchzuführen. Die Reaktion läuft ausreichend glatt ab, selbst wenn die Temperatur niedriger als in

trägt.

als im vorstehenden Bereich liegt, z.B. wenn sie -100 C be-

Die Reaktion wird in Gegenwart eines aprotischen organischen Mediums, das bei der Reaktionstemperatur flüssig ist und mit den Reaktionsteilnehmern bzw. Reaktionsreagentien nicht reagiert, durchgeführt. Ein solches aprotisches inertes organisches Medium umfaßt eine Vielzahl von aprotischen inerten flüssigen Medien einschließlich Stickstoff enthaltenden, Schwefel enthaltenden.oder Sauerstoff enthaltenden aprotischen polaren organischen Lösungsmitteln. Beispiele für solche organische Medien sind gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan oder Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther,.Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Diäthylenglykoldimethyläther, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Sulfolan und N-Methylpyrrolidon. Inerte Lösungsmittel, wie Pentan, die zur Herstellung der organischen Kupfer-Lithium-Verbindungen verwendet werden, können direkt als solche organische aprotische Lösungsmittel verwendet werden. In diesem Fall wird die Ausgangs-α,ß-ungesättigte Carbonylverbindung (I) zu dem Reaktionssystem, in dem die organische Kupfer-Lithium-Verbindung hergestellt wurde, zugegeben.

Zweite Stufe

II-l. Reagens bzw. Reaktionskomponente für die zweite Stufe:

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das durch die Reaktion der ersten Stufe erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid umgesetzt, das von einer organischen Carbonsäure der Formel

R_A-COOH (III)

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worin R. eine einwertige organische Gruppe darstellt, abgeleitet ist, und zwar in Gegenwart eines aprotischen inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise bei gleichzeitiger Gegenwart eines Stickstoff enthaltenden, Schwefel enthaltenden oder Sauerstoff enthaltenden aprotischen organischen Lösungsmittels, wodurch die gewünschte 1,3-Dicarbonylverbindung der Formel (IV) erhalten wird (zweite Stufe).

Geeignete Gruppen R. sind diejenigen, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten.

Die Säurehalogenide sind als Reaktionskomponente in der zweiten Stufe besonders geeignet.

Geeignete Säurehalogenide oder Säureanhydride, die von den organischen Carbonsäuren der Formel (III) abgeleitet sind, sind Säurehalogenide der Formel

R«-COX (III-A)

worin R'_a eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom darstellen, oder Säureanhydride der Formeln

Il

■ ^A 0 (HI-B)

R' - C

Ά ti

0
0

Il

C-
R",' > (HI-G)

Il

worin R' eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und R" eine zweiwertige organische Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellen.

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Die Säurehalogenide der Formel (III-A) sind besonders bevor zugt. Unter den Säurehalogeniden werden Säurechloride auf Grund ihrer ausreichenden Reaktivität und leichten Zugänglichkeit bevorzugt.

Darunter werden Säurehalogenide oder Säureanhydride der Formeln

J-Z-OCOB

C-Z-COCE (III-B¹) 0 ■^ C-Z-COCR

Il Ί

o ·

worin Z einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen darstellt, R ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättig- ' ten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und X ein Halogenatom darstellt, bevorzugt. Die Säurehalogenide der Formel (III-A¹) sind besonders bevorzugt.

Typische Beispiele für diese Säurehalogenide und Säureanhydride sind die folgenden:

II-l-A. Säurehalogenide

AcetyIchlorid, Acetylbromid, Acetyljodid, Acetylfluorid, Propionylchlorid, Propionylbromid, n-Butyrylchlorid, IsobutyryIchlorid, n-Valerylchlorid, Isovalerylchlorid,

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n-CaproyIchlorid, Önanthoylchlorid, CapryloyIchlorid, Pelargonoylchlorid, CaprinoyIchlorid, Undecanoylchlorid, Lauroylchlorid, TridecanoyIchlorid, MyristoyIchlorid, Pentadecanoylchlorid, PalmitoyIchlorid, MargaroyIchlorid, Stearoylchlorid,

Cyclopropancarbonsaurechlorid, Cyclopentancarbonsaurechlorid, Cyclohexancarbonsäurechlorid, Trimethylacetylenlorid,

Diäthylacetylchlorid,

tert.-Butylacetylchlorid,

AeryloyIchlorid, CrotonyIchlorid, MethacryloyIchlorid,

4-Methyl-2-pentensäurechlorid,

10-Undecenoylchlorid, Oleylchlo.cid, BenzoyIchlorid, Benzoylbromid, PhenylacetyIchlorid,

p-MethylbenzoyIchlorid, ß-Phenylpropionylchlorid,

Cinnamoylchlorid, p-Brombenzoylchlorid,

o-Chlorbenzoylchlorid,

Methoxyacetylchlorid,

p-Methoxybenzoylchlorid, p-Acetylbenzoylchlorid,

2-Furoylchlorid, a-ThienoyIchlorid,

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2-Thienylacetylchlorid,

Nicotinoylchlorid,

Methoxalylchlorid,

Äthoxalylchlorid,

ß-Carboinethoxypropionyl chlor id,

j'-Carboäthoxybutyrylchlorid,

f-Carboäthoxyvaleroylchlorid,

w-Carboäthoxycaproylchlorid,

ω-Carboäthoxyvaleroylchlorid,

fej-Carboäthoxyönanthoylchlorid,

««J-Carboäthoxycaprylylchlorid,

o-Carbomethoxybenzoylchlorid,

m-Carbomethoxybenzoylchlorid,

p-Carbomethoxybenzoylchlorid,

Cyanoacetylchlorid,

Oxalylchlorid,

Oxalylbromid,

Succinoylchlorid,

Adipoylchlorid,

l^-Cyclohexandicarbonsäurechlorid,

Phthaloylchlorid,

Isophthaloylchlorid und

Terephthaloylchlorid.

II-l-B. Säureanhydride

Acetanhydrid,
Propionsäureanhydrid, η-Buttersäureanhydrid, n-Valeriansäureanhydrid, n-Capronsäureanhydrid, Önanthsäureanhydrid, n-Caprylsäureanhydrid, Pelargonsäureanhydrid, n-Caprinsäureanhydrid, Undecansäureanhydrid, Laurinsäureanhydrid, Tridecansäureanhydrid,

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Myri stinsäureanhydrid,

Pentadecansäureanhydrid,

Palmitiηsäureanhydrid,

Margarinsäureanhydrid,

Stearinsäureanhydrid,

Isobuttersäureanhydrid,

Isovaleriansäureanhydrid,

Cyclobutancarbonsäureanhydrid,

Cyclohexancarbonsäureanhydrid,

Crontonsäureanhydrid,

Ölsäureanhydrid,

Vaccensäureanhydrid,

Linolsäureanhydrid,

Linolensäureanhydrid,

Benzoesäureanhydrid,

Phenylessigsäureanhydrid,

o-Toluylsäureanhydrid,

m-Toluylsäureanhydrid,

p-Toluylsäureanhydrid,

p-Methoxybenz eosäur eanhydri d,

p-Brombenzoesäureanhydrid,

p-Chlorbenzoesäureanhydrid,

oc-Naph then säur eanhydrid,

Diphenylessigsäureanhydrid,

Bernsteinsäureanhydrid,

Glutarsäureanhydrid,

cis-l^-Cyclobutandicarbonsäureanhydrid,

1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid,

5-Norbornen-2,3-dicarbonsäureanhydrid,

Maleinsäureanhydrid und

Phthalsäureanhydrid.

Die Säurehalogenide und Säureanhydride, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind selbstverständlich nicht auf die vorstehend illustrativ aufgeführten Vertreter beschränkt.

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11-2. Reaktionsbeding-jngen in der zweiten Stufe (C-Acylierung)

Die Reaktion des Reaktionsproduktes der ersten Stufe mit dem vorstehenden £äurehalogenid oder SMureE.ir.ydrid wird in einem aprotischen inerten Losungsfri ctel durchgeführt«, Alternativ kann sie mit Vorteil in eiηem aprotischen inerten Lösungsmittel bei gleichseitiger Anwesenheit einer Lewis-Säure und/oder einer aprotischen polaren organischen Verbindung durchgeführt werden, und dieses Vorgehen bringe oft eine nennenswerte Ausbeutezunahme mit sich.

Beispiele für d^s aprotische inerte Lösungsmittel sind Kohlen-'wasserscoi fe - -vie Fentaru Hexer ,. Heptan„ Cyclohexane Benzol, Toluol oder XyI^l, -M δ bsr-si^s bezüglich clar arsten Stufe beschrieb er. v/urde.;, und zuch Athsr. v/ie Diethylether, Tetrahydrofuran; Dioxaii* Dimetno'iyä than _s TriMthylenglykoläimetnylätner oder DiMth^lencilylzoIdinisthyläther- Bsispi^I-= für die L-3wis— 3Μ13Γ3 sind Al';TTiiniunifluor id j Aluminium rhlorid, Alvuniniumbromidj Aliirainiurr.jc-cid, Bortrifluorid, Eor-crichlorid, Bortribroniid_s Sinkchlorid» r=inkbrc;:r;id, Zinn-( IY}~cl* lcricL Zinn- (ly)-bromid , Eisen-(IU)-chiGrid; Titantetrachlorid oder Antimontrifluorid.

Beispiel- für di<~ aprctische polare Verbindung₅ die sit dera aprotischen inerten Lösungsmittel bei der Durchführung der Reaktion der zweiten Stufe gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfassen I-Iexamethylphosphorsäuretriamid_f Π,Ii-Dimethylformamid, DimethylsuIfoxydj Forraaldehyddimethylmercapt£l~S-oxyd₅ SuIföl.an₅ N-Methylpyrrolidon, Tetraniathyiharnstof f, Acetonitril, Nitrcbenzol, Bim ethyl cyan amid, Tetraroethyläthylendiamin, TetraM thyläthylendiamin, Triäthylendiamin, Triäthylarain, Pyridin,-α,α'-Dipyridyl, 1,5-Diazabicyclo[4,3-o]-5-nonen und 1,5-Diazabicyclo[5,4,QJ-5-undecen.

Die Reaktion kann vorzugsweise dadurch bewirkt werden, daß man das Reaktionsprodukt der ersten Stufe mit dem Säurehalogenid oder -anhydrid in Gegenwart des vorstehenden Lösungsmittels bei einer T<
takt bringt.

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bei einer Temperatur von -78 C bis etwa 50 C in innigen Kon-

Vorzugsweise wird das vorstehende Lösungsmittel in einer Gesamtmenge vom etwa 0,8 bis etwa 100 Mol-fachen, vorzugsweise etwa 10 bis 50 Mol-fachen, der in der ersten Stufe als Ausgangsmaterial verwendeten Menge an a,ß-ungesättigter Carbonylverbindung, verwendet. Die Lösungsmittelmenge ist jedoch nicht auf diesen bevorzugten Bereich beschränkt.

Das Säureanhydrid oder Säurehalogenid, das als Reaktionskomponente verwendet wird, kann in der etwa 0,5 bis etwa 10 Mol-fachen Menge, vorzugsweise 0,8 bis 5 Mol-fachen Menge, der Menge der Ausgangs-α,ß-ungesättigten Carbonylverbindung verwendet werden. Die Menge der gegebenenfalls verwendeten Lewis-Säure beträgt nicht mehr als die 5-fache molare Menge des Säureanhydrids oder Säurehalogenids.

Die Reaktion läuft innerhalb 0,5 bis etwa 30 Stunden bei einer Temperatur von nicht mehr als 50 C, vorzugsweise von 0 bis 40 C, besonders bevorzugt von 10 bis 30°C, ausreichend ab.

Die 1,3-Dicarbonylverbindung der Formel (IV) wird nach der Reaktion in der folgenden Weise abgetrennt und gereinigt.

Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung eines starken Elektrolyten während etwa 0,1 bis 1 Std., um es zu hydrolysieren, behandelt und gewünschtenfalls bzw. gegebenenfalls neutralisiert. Das so behandelte Produkt wird dann mit einem Äther, wie Diäthyläther, einem gesättigten Kohlenwasserstoff, wie Pentan oder Hexan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, extrahiert. Die extrahierte organische Phase wird mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung eines starken Elektrolyten oder gegebenenfalls mit einer verdünnten Säure ausreichend gewaschen, gründlich mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Rohproduktes konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Destillation oder Säulenchromatographie unter Bildung von hochreiner 1,3-Dicarbonylverbindungen der Formel (IV) gereinigt.

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Nach dem vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren können somit 1,3-Dicarbonylverbindungen der Formel (IV) erhalten werden.

Unter den erfindungsgemäß hergestellten 1,3-Dicarbonylverbindungen sind 2-Acyl-3-substituierte Cyclopentan-1-one der Formel

(IV-A)

Q ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt,

R' eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt und

R' eine einwertige organische Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt,

insbesondere diejenigen der Formel

(IV-B) B

Q H

worin Q und R' die bezüglich der Formel (IV-A) angegebene Bedeutung haben, Z einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,

und 2-Acyl-3-substituierte Cyclohexan-1-one der Formel,

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η A ° _f

jNjj ^A (IV-C)

• ^ JO

Q ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt.

R' eine einwertige organische Gruppe mit 2 bis 20 Kohlen-Stoffatomen darstellt,

insbesondere diejenigen der Formel

	<.;	(	G	-S-CCOR
K	I]	/\	I!
H	*y "*	" H	C JJ
H			⁵B
	/\	- Ä
H		E

(IV-D")

Q und R' die bezüglich der Formel (IV-C) angegebene Bedeutung haben,

Z einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen darstellt und

R ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,

neue Verbindungen, und sie sind wertvoll zur Herstellung von

Arzneimitteln, landwirtschaftlichen Chemikalien, Duftstoffen usw.

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Ferner stellen 2-Acyl-3-substituierte Cyclopentan-1-one der Formel

C-Z'-COOR

Z¹ einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt und

R" einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, der 1 bis 3 Hydroxylgruppen oder geschützte Hydroxylgruppen enthalten kann,

neue Verbindungen und Oxo-Analoga von Prostaglandin E. dar mit verschiedenen wichtigen physiologischen Wirksamkeiten, wie Aktivität der Schrumpfung der glatten Muskulatur, hypotensive Aktivität, bronchodilatatorxsche Aktivität oder Aktivität zur Inhibierung der Freisetzung von Fettsäuren.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.

Beispiel 1

(a) Herstellung der organischen Kupfer-Lithium-Verbindung

Zu 2 ml wasserfreien Diäthyläthers wurden 136 mg (2 mMol) 1-Pentin zugegeben, und es wurden tropfenweise 1,5 ml (2 mMol) einer 1,3-molaren ätherischen Lösung von Methyllithium bei 0 C ip einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde dann 15 Minuten gerührt, und die erhaltene Lösung wurde zu 1 ml wasserfreien Diäthyläthers, der 380 mg (2 mMol) Kupfer-(I)-jodid enthielt, zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minu-

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ten bei O C gerührt, wobei eine wasserfreie Diäthylätherlösung von Kupferpentylid erhalten wurde.

Andererseits wurden 736 mg (2 mMol) 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-1-jodo-trans-l-octen zu 2 ml wasserfreiem Hexan zugefügt, und es wurden 1,4 ml (2 mMol) einer 1,4-molaren Hexanlösung von n-Butyllithium zugegeben. Die Mischung wurde bei -78°C 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei eine wasserfreie Hexanlösung von 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-1-lithio-trans-l-octen erhalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu der wasserfreien Diäthylätherlösung des vorstehend erhalten Kupferpentylids zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei -78 C gerührt, wobei eine Lösung einer organischen Kupfer-Lithium-Verbindung der folgenden Formel

= C(C₅H₁₁CHCH=CH)CuLi:

0Si(CH₃)₂t-C₄H_g

erhalten wurde.

(b) ß-Alkylierung und a-Acylierung

Eine Lösung von 164 mg (2 mMol) Cyclopent-2-en-l-on in 1 ml Diäthyläther wurde der vorstehend unter (a) erhaltenen Lösung der organischen Kupfer-Lithium-Verbindung zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei -78°C gerührt (ß-Alkylierung). Anschließend wurde eine Lösung von 1,24 g (6 mMol) ft>-Carbäthoxycaproylchlorid in einer Mischung aus 3 ml Diäthyläther und 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (α-Acylierung).

(c) Abtrennung und Reinigung des Reaktionsproduktes

Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck aus dem vorstehend unter (b) erhaltenen Reaktionsgemisch entfernt, und es wurde eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, die eine geringe Menge Ammoniak enthielt, zugegeben. Die Mischung

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wurde gerührt und mit Petroläther extrahiert. Die Petrolätherphase wurde gründlich mit Wasser und dann mit einer wäßrigen Natrxumchloridlosung gewaschen, mit wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 1,42 g eines rohen Reaktxonsproduktes konzentriert. Das Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie unterworfen [Träger: Siliciumdioxydgel; Entwicklungsmittel: eine 1:2-(bezogen auf das Volumen) Mischung aus Diäthyläther und Petroläther] und erneut durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei 100 mg eines flüssigen gereinigten Produktes erhalten wurden.

(d) Identifizierung des Reaktxonsproduktes

Das gereinigte Produkt ergab die folgenden spektroskopischen Daten:

IR-Spektrum (Flüssiqkeitsfilm):

Charakteristische Absorptionen bei 1730, 1720, 1630, 1170, 1030, 830 und 770 cm"¹.

NMR-Absorption (CCl₄) J(ppm):

0,08 (6H; Silylmethylgruppe)

0,93 (12H; tert.-Butylgruppe und Methylgruppe der Seitenkette) 1,29 (3H; Methylgruppe des Äthylesters)

1.3 - 1,8 (16Hj Methylengruppe)

2·, 1 - 2,6 (7H; Methylen- und Methin-Gruppen in Nachbar stellung

zur Carbonylgruppe oder Olefingruppe) etwa 3,6 (2H; Methingruppe, an der die Siloxygruppe gebunden

ist, und Methingruppe des ß-Diketons) 4,16 (2H; Methylengruppe des Äthylesters)

5.4 - 5,7 (2H; Olefin-Proton)

Massenspektrum (70 eV, m/e):

494 (M⁺), 479 (M-CH₃), 449 (M-OC₂H₅), 437 (M-C₄H₉)

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DünnschichtChromatographie (Entwicklungsmittel: Äther/η-Hexan)

R_f = 0,43

Gaschromatographie (Stationäre Phase, JXR-Silicon 10 %, Im, Temperaturerhöhung von 150 auf 260 C mit 10 C/Minute):

Retentionszeit: 20 Minuten 17 Sekunden

Aus den vorstehenden Daten wurde das Produkt als der Äthylester von lS-tert.-Butyldimethylsiloxy-^-oxo-ll-desoxyprostaglandin E^. identifiziert.

Aus der gaschromatographischen Analyse des rohen Reaktionsproduktes wurde die Ausbeute dieses Produktes zu etwa 26 % ermittelt.

Der so erhaltene Äthylester wurde in einer Mischung bestehend aus 2 ml Essigsäure, 1 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde konzentriert, wobei 80 mg eines Rohproduktes erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsniittel: Diäthyläther) unterworfen, und es wurde eine Fraktion mit einem R,-Wert von 0,3 8 abgetrennt, wobei 10 mg eines flüssigen gereinigten Produktes erhalten wurden. Dieses Produkt wies die folgenden spektroskopischen Daten auf:

IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):

Charakteristische Absorptionen bei 3450, 1730, 1710, 1635, 1170, 1030 und 975 cm"¹

NMR-Absorptionsspektrum (in Deuterochloroform) 6 (ppm):

0,89 (3H; Methylgruppe der Seitenkette) 1,2 -'1,8 (16H; Methylengruppe)

2,1 - 2,7 (7H; Methylen- und Methin-Gruppen in Nachbarstellung zur Carbonyl- oder Olefin-Gruppe) 1,24 (3H; Methylgruppe des Äthylesters)

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4,13 (2H; Methylengruppe des Athylesters)

3,5 - 4,2 (3H; Methingruppe, an der Alkohol gebunden ist, Proton

des Alkohols oder Methingruppe des ß-Diketons) 3,5 - 4,2 (2H; Olefinproton)

Massenanalyse (m/e):

362 (M-H₂O, 70 eV),

380 (M⁺, 70 eV und 11 eV, direktes Einlaßverfahren)

DünnschichtChromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Äther):

R_f = 0,38

Aus den vorstehenden Daten wurde das Produkt als der Äthylester von 7-Oxo-ll-desoxyprostaglandin E^ identifiziert.

Beispiel 2

(a) Herstellung der organischen Kupfer-Lithium-Verbindung

Zu 2 ml wasserfreien Diäthyläthers wurden 82 mg (1,2 mMol) 1-Pentin und 0,95 ml (1,2 mMol) einer 1,3-molaren ätherischen Lösung von Methyllithium zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei O⁰C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde zu 1 ml wasserfreien Diäthyläthers, enthaltend 230 mg (1,2 mMol) Kupfer-(1)-jodid, zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei eine wasserfreie Diäthylätherlösung von Kupferpentylid erhalten wurde.

Andererseits wurden 442 mg (1,2 mMol) 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-1-jodo-trans-1-octen zu 2 ml wasserfreien Hexans zugefügt, und es wurden 1 ml (1,2 rriMol) einer 1,2-molaren Hexanlösung von n-Butyllithium zugegeben. Die Mischung wurde bei -78 C 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei eine wasserfreie Hexanlösung von S-tert.-Butyldimethylsiloxy-1-lithio-trans-l-octen' erhalten wurde, Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zv. der vorher hergestellten wasserfreien Diäthylätherlösung von Kupferpentylid zugefügt, und

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die Mischung wurde 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre bei -78 C gerührt, wobei eine Lösung einer organischen Kupfer-Lithium-Verbindung der folgenden Formel

C₃H₇C Ξ C(C₅H₁₁CHCH=CH) CuLi

OSi(CH₃)₂ t-C₄H_g

erhalten wurdeJ

(b) ß-Alkylierung und α-Acylierung

Eine Lösung von 212 mg (1 mMol) 4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-on in 1 ml Diäthyläther wurde der vorstehend unter (a) hergestellten Lösung der organischen Kupfer-Lithium-Verbindung zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei -78°C gerührt (ß-Alkylierung). Während dieser Zeit schlug die Reaktionslösung von Gelb über Orange nach Hellgelb um. Anschließend wurde der erhaltenen Lösung eine Lösung von 1,03 g (5 mMol) A^-Carboäthoxycaproylchlorid in einer Mischung bestehend aus 5 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt (α-Acylierung). Die Reaktionslösung wurde braun.

(c) Abtrennung und Reinigung des Reaktionsproduktes

Das Tetrahydrofuran wurde aus der vorstehend unter (b) erhaltenen Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt, und anschließend wurde eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben. Die Mischung wurde dann mit Natriumbicarbonat neutralisiert (wobei der p_R-Wert von 1 auf 6 stieg) und mit Petroläther extrahiert. Die Petrolätherphase wurde gründlich mit Wasser und dann mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 1,29 g eines rohen Reaktionsproduktes erhalten wurden. Das rohe-Produkt wurde der Säulenchromatographie unterworfen (Träger: Siliciumdioxydgel, Entwicklungslösungsmittel: Äthyläther), wobei 970 mg eines gereinigten

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flüssigen Reaktionsproduktes erhalten wurden. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie weiter gereinigt und identifiziert.

(d) Identifizierung des Reaktionsproduktes

Das vorstehend gereinigte Produkt ergab die folgenden spektroskopischen Daten:

IR-Absorption (Flüssigkeitsfilm):

Charakteristische Absorptionen bei 1730, 1635, 840 und 775 cm"¹

Massenanalyse (70 eV, m/e):

624 (M⁺, ermittelt bei 11 eV), 609 (M-CH₃), 579 (M-OC₂H₅), 56 7 (M-C₄H₉), 492 [M-HOSKCH₃ )₂ ^C₄H₉]

DünnschichtChromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Diäthyl-

äther):

R_f = 0,54

Gaschromatographie (Stationäre Phase, OV-I 15 %, 2 m, 28O°C): Retentionszeit: 6 Minuten 50 Sekunden

NMR-Absorption (CCl₄) ό (ppm):

0,08 (12H; Silylmethylgruppe)

0,93 (21H; tert,-Butylgruppe und Methylgruppe der Seitenkette) 1,29 (3H; Methylgruppe des Äthylesters)

1.3 - 1,8 (14H; Methylengruppe)

2,1 - 2,6 (7H; Methylen- und Methin-Gruppen benachbart zur

Carbonyl- oder Olefin-Gruppe) etwa 3,6 (3H; Methylgruppe, an der eine Siloxygruppe gebunden

ist, und Methingruppe des ß-Diketons) 4,16 (2H; Methylengruppe des Äthyl esters)

5.4 - 5,7 (2H; Olefinproton)

Aus den vorstehenden Daten wurde das Produkt als der Äthyl ester von 7-Oxo-ll,15-bis-(tert.-butyldimethylsiloxy)-prostaglandin E^ identifiziert.

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830 mg des vorstehenden Methylesters wurden in einer Mischung aus 60 ml Essigsäure und 20 ml Wasser gelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und konzentriert, wobei 691 mg eines Rohproduktes erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen (Entwicklungslösungsmittel: Diäthyläther), und es wurden 156 mg einer Fraktion gesammelt. Diese Fraktion wurde weiter der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen (Entwicklungslösungsmittel: Diäthyläther), wobei 35 mg eines gereinigten Produktes (in einer Ausbeute von 16 %, beauf das Rohprodukt) erhalten wurden.

Dieses reine Produkt ergab die folgenden spektroskopischen Daten:

IR-Absorption (Flüssigkeitsfilm):

Charakteristische Absorptionen bei 3400, 1730, 1715, 1635, 1180, 1030 und 975 cm"¹.

NMR-Absorption (Deuterochloroform) 6 (ppm):

0,90 (3H; Methylgruppe der Seitenkette) 1,24 (3H; Methylgruppe des Äthylesters) 1,2 - 1,8 (14H; Methylengruppe)

2,1 - 2,7 (7H; Methylen- und Methin-Gruppen benachbart zur Carbonyl- oder Olefin-Gruppe)

etwa 2,6 (2H; Alkoholproton)

2,8 - 3,7 (3H; Methingruppe gebunden an Alkohol und Methin gruppe des ß-Diketons)

4,07 (2H; Methylengruppe des Äthyl esters) 5,4 - 5,7 (2H; Olefinproton)

Massenanalyse (direkte Einlaßmethode, 11 eV, m:e):

396 (M⁺, leicht wahrnehmbar), 378 (M-H₂O), 368 (M-28), 360 (M-H₂O x 2)

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Dünnschichtchromatpgraphie;

R_f = 0,08 (Äthyläther) R_f = 0,34 (Äthylacetat)

Aus den vorstehenden Daten wurde das Produkt als ein Äthylester von 7-0xoprostaglandin E.. identifiziert.

Beispiel 3

Zu 25 ml wasserfreien Diäthyläthers wurden 950 mg (5 mMol) Kupfer- (I )-jodid zugefügt, land die Mischung wurde auf -78°C in einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Der Lösung wurden 17 ml (10 mMol) einer 0,58-molaren ätherischen Lösung von Äthyllithium zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt (Herstellung von Lithiumdiäthyicuprat). Anschließend wurde eine Lösung von 4 80 mg (5 mMol) Cyclohex-2-en-l-on in 1 ml Äther tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde bei -78 C 30 Minuten gerührt (ß-Alkylierung). Eine Mischung bestehend aus 2,2 g (28 mMol) Acetyichlorid, 2 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMFA) und 10 ml Tetrahydrofuran wurde zu der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde kontinuierlich gerührt, während die Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur anstieg (a-Acetylierung}. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck mit Hilfe eines Rotationsverdampfers verdampftj wodurch das Tetrahydrofuran entfernt wurde. Es wurde eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zu der konzentrierten Mischung zugegeben, um sie zu hydrolysieren und zu neutralisieren. Die Mischung wurde dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde gründlich mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsuflat getrocknet und konzentriert, wobei 1,26 g eines Rohproduktes erhalten wurden. Als dieses Rohprodukt durch Dünnschichtchromatpgraphie analysiert wurde, wurde bei einem R^-Wert von 0,65 (Entwicklungslösungsmittel: Diethylether} ein Fleck gesehen, der mit einer Methanollösung von Eisen-(III)-chlorid braun gefärbt werden konnte. Eine Fraktion, die diesem Flecken entsprach, wurde durch präparat!ve pünnschichtchromatographie (Entwicklungslcsungsmittei: Diäthyläther) abgetrennt, wobei

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605 mg einer Flüssigkeit erhalten wurden. Dieses flüssige Produkt ergab die folgenden spektroskopischen Daten und wurde als das 2-Acetyl-3-äthylcyclohexan-l-on identifiziert. Die Menge von 605 mg entsprach 3,6 mMol, und die Ausbeute betrug 72 %.

DünnschichChromatographie (Entwicklungslösungsmittel:Diäthyl-

äther):

R_f = 0,65

IR-Absorption (Flüssigkeitsfilm):
3400, 1720, 1690, 1600 cm"¹

NMR-Absorption (CcI₄) S (ppm):

0,93 (3H; Methylgruppe)

2,07 (3H; Methylgruppe der Acetylgruppe) 1,3 - 2,5 (9H; Methylengruppe)

16,10 (IH; Methingruppe zwischen den Ketongruppen)

Massenanalyse (70 eV, m/e):
168 (Molekularion)

Beispiel 4

Zu 20 ml wasserfreien Diäthyläthers wurden 1,9 g (10 mMol) Kupfer-(I)-jodid und 2,0 g (10 mMol) Tri-n-butylphosphin zugefügt, und die Mischung wurde etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde dann auf -78°C abgekühlt, und es wurden 12,8 mg (20 mMol) einer 15-gewichtsprozentigen Hexanlösung von n-Butyllithium zugegeben, wonach 30 Minuten gerührt wurde. Anschließend wurde eine Lösung von 700 mg (10 mMol) Methylvinylketon und 10 ml Äther zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei -78 C gerührt. Anschließend wurden 5 ml Hexamethylphosphorsäu-retriamid zugegeben, und die Mischung wurde etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 3,53 g (25 mMol) Benzoylchlorid in 20 ml Äther zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur

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gerührt. Nach der Reaktion wurden 50 ml einer gesättigten ainmoniakalischen wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben, und die Mischung wurde etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde nachbehandelt (p_H-Wert 4), mit Äther extrahiert, gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde konzentriert, wobei 12,326 g eines Rohproduktes erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxydgel) gereinigt.

Es wurden 1,198 g (5,2 mMol) 3-Benzoyl-2-octanon in einer Ausbeute von 52 % erhalten. Dieses Produkt ergab die folgenden spektroskopischen Daten:

IR-Absorption (Flüssigkeitsfilm):

3050, 1720, 1680, 1600, 1580, 710, 690 cm"¹.

NMR-Absorption (CCl₄) J (ppm):

0,90 (3H; Methylgruppe)

1.1 - 1,9 (8H; Methylengruppe)

2.02 (3H; Methylgruppe des Methylketons) 7,2 - 7,5 (3H; Proton des Benzolrings) 7,7 - 8,1 (2H; Proton des Benzolrings)

Massenanalyse (m/e):
232 (Molekularion)

Beispiel 5

Zu 10 ml wasserfreien Diäthyläthers wurden 380 mg (2 mMol) Kupfer-(I)-jodid zugefügt, und die Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre auf -78°C abgekühlt. Dann wurden 3 ml (4 mMol) einer 1,33-molaren Hexanlösung von n-Butyllithium zu der erhaltenen Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 252 mg (2 mMol) n-Amylvinylketon in 0,5 ml Äther wurde zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei -78 C gerührt. Anschließend wurde eine

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2503415

Mischung,bestehend aus 800 rag (6 mMol) n-Caproylchlorid, 0,5 ml Hexamethylphosphorsäuretriarnid und 3 ml Äther, zu der Mischung zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden kontinuierlich gerührt, während die Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur anstieg. Anschließend wurde eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat der Mischung zugegeben, um sie zu hydrolysieren und zu neutralisieren. Die neutralisierte Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die erhaltene ätherische Phase wurde gründlich mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 510 mg eines Rohproduktes erhalten wurden. Das Rohprodukt wurd der präparativen Dünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: eine 1:2-Mischung aus η-Hexan und Äther) unterworfen, wobei 250 mg einer Flüssigkeit erhalten wurden, die durch Zugabe von Eisen-(III)-chlorid gefärbt werden konnte. Dieses flüssige Produkt ergab die folgenden spektroskopischen Daten und wurde als das 7-n-Pentyltridecan-6,8-dion identifiziert. Die Menge von 250 mg entsprach 0,89 mMol, und die Ausbeute betrug 44 %.

IR-Absorption (Flüssigkeitsfilm):
3350, 1720, 1690, 1600 cm"¹

NMR-Absorption (CCl₄) ό (ppm):

0,87 (9H, CH₃)

1,20 (20H; -CH₃-)

2,40 (4H, -CH₂- benachbart zu C=O)

16,10 (IH; CH zwischen zwei Ketongruppen)

Massenanalyse (70 eV, m/e):
282 (Molekularion)

Beispiel 6

In derselben Weise wie in Beispiel 4 wurden 12,9 ml (20 mMol) einer 15-gewichtsprozentigen Hexanlösung von n-Butyllithium 1 Stunde mit einer Lösung von 960 mg (10 mMol) 2-Cyclohexenon in 10 ml Äther in Gegenwart von 1,9 g (10 mMol) Kupfer-(I)-

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jodld und 2,0 g (10 rr.Mol) Tri-n-butylphosphin umgesetzt. Anschließend wurden 5 ul Hexamethylphosphoi~Sauretriamiä zugegeben, und die Mischung wurde etwa IC Minuten gerührte Ferner wurde eine 1-c^unq von 3_t"=3 g ^:30 dMoI; Ac-c-^yl Chlorid in 20 ml Äther nsci: und nach eü der Misc-'-vrg :z ~i. --13"Z zugegeben _P und nach der Zugabe v/urde .:is ; :-?-;hv.ng fortwährend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Mach der ?;e£k-c.:.or wurde das Reaktionsprodukt nachbehandeln, extrahiert, gewaschen und getrocknet In oerselben Weise wie in 3e:.5piel 4_? ;vobei 5.384 g eines Rohproduktes erhalten wurden. Dss Rohprodukt wurde durch Destillation unter vermindert err· Druck gereiniat. Es wurden 40 ma (9,3 mMol) 3—n—Bvjtylcv 'ich e:-:anon al? '-ebenprocukt ir: einer Ausbeute vcn 3 'ί ι·ησ 1,57β c; (3_s'i ι^'ΐ"i} 2-.ⁱ:ce-cyI-3-n-butyI-C'"c!Lch sxsi"cn --Ί. 3 —:?■ V"^f-tC'-TocIuiit in '^insr A^;.*&be'Jt£ von £i"l ^3 erhalten. Das Produ::"c er;;;;: die folgenden spektrosl-'.opischeä Daten s

IR--ÄbEorption 1 Flüssig¹:si t,~fιΙϊγϊ } ;
1720, 17GO₅ 160C cm"^X

NKR-Ab sorption (CCi.,) ώ (ρρ·ΐϊ):

O₅90 (3H; -CH.)

2,10 (3H; -CH- von CH-;CO-)

X₅J. - 2 ,,4 uiri; -CrI₉-;

16.13 (IHι CH zwischen zwei Ketongruppen)

analvse_ (70 eV₅ ns/e);

196 (Molekularion}

Beispiel 7

In derselben Weise wie in Beispiel 4 wurden 15,3 ml (20 mMol) einer 1,31-molaren Hexanlösung von n-Butyllithium mit einer Lösung von 960 mg (10 mMol) 2-Cyclohexenon in 5 ml Äther bei -78 C während 30 Minuten in Gegenwart von 3,90 g (10 mMol) eines Tri-n-butylphosphin-Kupfer-(I)-jodid-Komplexes umgesetzt. Dann wurde eine Mischung, bestehend aus 4 ml (56 mMol) Acetylchlorid, 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 10 ml Äther, schnell

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zugegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden gerührt, während die Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur anstieg. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt nachbehandelt, extrahiert, gewaschen und getrocknet in derselben Weise wie in Beispiel 4 angegeben, wobei 5,4 8 g eines Rohproduktes erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wobei 1,81 g 2-Acetyl-3-n-butylcyclohexanon (Kp. 64 bis 66°c/o,O6 mm Hg) in einer Ausbeute von 92 % erhalten wurden.

Beispiel 8

Zu 20 ml wasserfreien Diäthylathers wurden 1,9 g (10 mMol) Kupfer-(I)-jodid) zugefügt, und es wurden bei -78 C in einer Stickstoffatmosphäre 12,8 ml (20 mMol) einer 15-gewichtsprozentigen Hexanlösung von n-Butyilithium zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, und anschließend wurden 960 mg (10 mMol) 2-Cyclohexenon zugegeben. Die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wurden 3,93 g (50 mMol) Acetylchlorid zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt wie in Beispiel 4 nachbehandelt, extrahiert, gewaschen und getrocknet, wobei 2,66 2 g eines Rohproduktes erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxydgel) gereinigt, wobei 56 mg (0,4 mMol) 3-n-Butylcyclohexanon als Nebenprodukt in einer Ausbeute von 4 % und 1,103 g (5,6 mMol) 2-Acetyl-3-n-butylcyclohexanon als Hauptprodukt in einer Ausbeute von 56 % erhalten wurden.

Beispiel 9

In derselben Weise wie in Beispiel 4 wurden 12,8 ml (20 mMol) einer 15-gewichtsprozentigen Hexanlösung von n-Butyllithium mit 960 mg (10 mMol) einer Lösung von 960 mg (10 mMol) 2-Cyclohexenon in 10 ml Äther während 1 Stunde in Gegenwart von 1,9 g (10 mMol) Kupfer-(I)-jodid und 2,0 g (10 mMol) Tri-nbutylphosphon umgesetzt. Anschließend wurden 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugegeben, und die Mischung wurde 10 Miniten gerührt. Es wurde ferner eine Lösung von 5,1 g (50 mMol)

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Essigsäureanhydrid in 20 ml Äther zugegeben, und die Mischung wurde weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt in derselben Weise wie in Beispiel 4 nachbehandelt» extrahiert, gewaschen und getrocknet, i%robei 2,285 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Saulenchormatographie gereinigt, wobei 81 mg (0,5 mMol) 3-n-Butylcyclohexanon als Nebenprodukt in einer Ausbeute von 5 % und 98 mg (0,5 mMol) 2-Acetyl-3-nbutylcyciohexanon als Hauptprodukt in einer Ausbeute von 5 % erhalten wurden.

Beispiel 10

In derselben VJeise wie in Beispiel 4 wurden 12,8 ml (20 mMol) einer 15-gewichtsprozentigen Hexanlösung von n-Butyllithium mit einer Lösung von 960 mg (10 mMol) 2-Cyclohexenon in 10 ml Äther bei -78" C während 1 Stunde unter Rühren in Gegenwart von 1,9 g (10 mMol) Kupfer-(I)-jodid und 2,0 g (10 mMol) Trin-butylphosphin umgesetzt. Anschließend wurden 5 ml HexamethylphosphorsSuretriamid zugegeben, und die Mischung wurde etwa 10 Minuten weitergerührt. Die erhaltene Lösung wurde bei 0 C tropfenweise zu einer Lösung, hergestellt durch Zugabe von 2,66 g (20 mMol) Aluminiumchlorid und 2,04 g (20 mMol) Acetanhydrid zu 20 ml wasserfreien Diäthyläthers, zugegeben, und die Mischung wurde etwa 30 Minuten bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann, wie in Beispiel 4 angegeben, nachbehandelt, extrahiert, gewaschen und getrocknet, wobei 9,251 g eines Rohproduktes erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 564 mg (3,7 mMol) 3-n-Butylcyclohexanon als Nebenprodukt in einer Ausbeute von 37 % und 364 mg (1,9 mMol) 2-Acetyl-3-n-butylcyclohexanon als Produkt in einer Ausbeute von 19 % erhalten wurden.

Beispiel 11

Zu 30 ml wasserfreien Diäthyläthers wurden 1,5 g (10 mMol) Kupfer-(I)-bromid und 2,5 g (20 mMol) Trxmethylphosphit zu-

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gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre oerüiirt. Die Mischung wurd-s auf -78°C gekühlt, und es wurden 12.8 ml (20 mMcl; einer l5-ge~ wichtsprozentigen Hexarsicsung von n-Buty I lithium zugeg-cer.. wonach die Mischung 30 Minuten /■ ei hergerührt -»'crde. Abschließend wurden 960 mg (10 isMoI) 2-CycIohexenon zugegeben und 1 Stunde umgesetzt. Nach der Reaktion wurden 5 ml Tetramethylendiamin zugegeben, und die Mi&chung wurde etwa 10 Minuten gerührt. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise bei 0 C zu einer Lösung zugefügt, hergestellt durch Zugabe von 2,84 g (20 mMol) eines Bortrifluorid-Diäthylather-Komplexes und 2.-04 g (20 mMol) Acetanhydrid su 20 mi wasserfreien Diäthyläthers und Rühren der Mischung bsi 0 C während 30 Minuten in einer StickstoffatrtioSphäre. Die Mischung wurde anschließend '«eitere 3 Stunden bei rcaurntemperatur gerührt und, wie in Eeispiel 4 angegeben, nachbehandeln, extrahiert, mit verdünnter Chlorwasserstoff säure gewaschen u.ic getrocknet, wobei 5_T432 g sinss Rohproduktes erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wobei 370 rug (2,4 mMol) 3-n-Butylcyclohexancn in einer Ausbeute von 24 % und 170 mg (0,9 mMcl) 2-Acetyi-3-n-butylcyciohexanon in einer Ausbeute von 9 % erhalten wurden.

Beispiel 12

Zu 30 ml wasserfreien Diäthyläthers wurden 3,8 g (20 mMol) Kupfer-(I)-jodid und 4,0 g (20 mMoi) Tri-n-butylphosphin zugefügt, und die Mischung wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann auf -78°C gekühlt. Anschließend wurden 25,6 ml (40 ir.Mol) einer 15-gewichtsprozentigen Hexanlösung von n-Butyllithium zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, und es wurden 1,92 g (20 mMol) 2-Cyclchexenon zugegeben. Die Mischung wurde 1 weitere Stunde bei -78°C gerührt. Anschließend wurden 5 ml HexamethylphosphorsMuretriamid zugegeben, und die Mischung wurde etwa 10 Minuten gerührt. Es wurden ferner 2,96 g (20 mMol) Phthalsäureanhydrid zugeegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden .bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde eine

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Lösung von 4 g (100 rnMcl) Natriunhydroxyd In bO nil Wasser zu gegeben, und die Mischung wurce 1 Stunde eerührt. Es wurde mit Äther extrahiert, gewaschen und r^trockne:, wobei 6₅22 g eines Hon produkt es arbeiten ur^;ii: -. ⁿ:: .-ΐ Rohprodukt wurde destilliert, web ei '}_s ^cr ^ '"At₁:; ■"-.:-.ο 1"' S-n-Butylcyelohexanon in einer Ausbeute vo:~. a3 % erhalten i^jrden <.

Andererseits wurde die v;äßriue ?hsse nach der Ätherextraktion ifiit Chlorwasserstoffsaure anqesäuert₅ mit Athylacetat extra hiert, gs'/asw.sn nnc qacroclcnet, tvobei 7^545 g eines Rohpro duktes erhalt an vurds-\_o Des P.chprc-rlu'ct ,-"urde durch Säulenct. Γϋ;ν^;· t'.ccrsO" i.'S '"3Ϊ.Χ/* ei linVi ."L o;;7do η λ ί c ζ.·- ix ΐ;ί.ο t ij;'id sus siner i"i.'^:. SC^--": :™C? 5US AtiT'.'i -rC^ '.-S^-C UHC ^_Λ i.i;ir^r.iXC;."P C^\:Z'C2. S Cc.Ϊ- -Li. S:£1~'C -, if!O~ bei 7C0 r^ci ^f23 ::;KoI) e- { S-Oxc-S-n-bütvlcvclGhexyl )~carbonylbenzcasäürs in einer Ausfcsuta von 12 % erhalten wurden= Dieses Produkt r-asaß die folgenden sp-~kt.::cs'kopLschen Daten ι

i^-üsslgkeitsfilmi
etwa 3 000, 15 90 cm"¹

KMR^_Ab_sor£tion_ (Deuterccnlorcforiü) s fppra) :

O₅ 90 (3K, -CK₃)

1,0 - 1,6, 2,1 - 2,6 (14H; -CH₂)

7,4 - 7,7, 7,7 ~ 8,1 i4H; Proton des Bensolrings) um 10,2 (IH; Pro con der Carbonsäure, welches beim Behandeln mit schwerem Wasser verschv/and)

Massenanalyse (70 eV, m/e):
302 (Molekularion)

Beispiel 13

In derselben Weise wie in Beispiel 4 wurden 12,8 ml (20 mMol) einer 15-gewichtsprozentigen Hexanlösung von n-Butyllithium mit einer Lösung von 320 ml (10 mMol) 2-Cyclopentenon in 10 ml Äther während 1 Stunde in Gegenwart von 1,9 g (10 mMol) Kupfer-(I)-jodid und 2,0 g (10 mMol) Tri-n-butylphosphin umgesetzt.

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2503415

Anschließend wurden 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugegeben, und die Mischung wurde etwa 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 3,93 g (50 mMol) Acetylchlorid in 20 ml Äther wurde nach und nach bei -78°C zugegeben, und anschließend wurde die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Produkt in derselben Weise wie in Beispiel 4 nachbehandelt, extrahiert, gewaschen und getrocknet, wobei 10,781 g eines Rohproduktes erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wobei 459 mg (3,3 mMol) 3-n-Butylcyclopentanon in einer Ausbeute von 33 % und 698 mg (3,8 mMol) 2-Acetyl-3-butylcyclopentanon in einer Ausbeute von 38 % erhalten wurden. Das letztere Produkt besaß die folgenden spektroskopischen Daten:

IR-Absorption (Flüssigkeitsfilm):
1740, 1710, 1650 cm"¹

NMR-Absorption (CCl₄) 6 (ppm):

0,93 (3H; -CH₃)

1,1 - 1,7 (HH; -CH₂-)

2,00 (3H; -CH₃ von CH₃CO-)

Massenanalyse (70 eV, m/e):
182 (Molekularion)

Verg1ei ch sbei spi el

Zu 10 ml wasserfreien Diäthyläthers wurden 950 mg (5 mMol) Kupfer-(I)-jodid zugefügt, und es wurden bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre 7,8 ml (10 mMol) einer 1,30-molaren Ätherlösung von Methyllithium zugegeben, wonach 15 Minuten gerührt wurde. Anschließend wurde eine Lösung von 480 mg (5 mMol) Cyclohex-2-en-l-on in 1 ml Äther tropfenweise zu der Mischung zugegeben, und es wurde 1 Stunde bei 0 C gerührt. Anschließend wurde eine Mischung, bestehend aus 1,6 g (20 mMol) Aectylchlorid, 1 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 3 ml Äther,zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt,

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wobei die Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur erhöht wurde. Es wurde eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat zur Neutralisation der Reaktionsmischung zugegeben, und es wurde dann mit Äther extrahiert. Die erhaltene ätherische Phase wurde gründlich mit Wasser gewaschen, mit wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 800 mg eines Rohproduktes erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde der präparativen Dünnschichtchromatographxe unterworfen, wobei 6 70 mg einer Flüssigkeit erhalten wurden. Dieses flüssige Produkt entsprach bezüglich des Gaschromatogramms, des IR-Absorptionsspektrurns, des NMR-Spektrums und des Massenspektrums mit l-Acetoxy-S-methylcyclohex-l-en, hergestellt durch Umsetzung von 3-Methylcyclohexan-l-on mit Acetanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure, und wurde so als das l-Acetoxy-3-methylcyclohex-l-en identifiziert.

Die Menge von 6 70 mg entsprach 4,3 mMol, und die Ausbeute betrug 86 %.

Die Gaschromatographie und die verschiedenen Spektralanalysen des Rohproduktes ergaben, daß keine nennenswerte Bildung von 2-Acetyl-3-methylcyclohexanon erfolgt war.

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Claims

9 £ η Q 41 5 Patentansprüche £^OO~t \ ^

1. Verfahren zur Herstellung vcn "I₅ 2-Dicarbonylverrindungen der Formel

it-,
»

R_B G
ι

^RA

worin R₁, R^, R-, R,,, R,, und R_p öie nachstehend sngege'j; nen Bedeutungen haben _} dadurch gekennzeichnet, daß rr.sn

(!) eine α,β-ungesättigte C^rbonylvarfcindung der Formel

ki-, ri_o κ-,
,> *- ·*· j s r

worin R₁, Rp, R^ und R₄^ die gleich oder verschiedst sein können, ein Wasserstoffatoiri oder eine einwertige organische Gruppe darstellen, und wenn sie einwertige organische Gruppen darstellen, diese unter Bildung von Ringen miteinander verbunden sein können,

mit einer organischen Kupfer-Lithium-Verbindung der Formel

)_nLiY₂^₁ (II)

worin R eine einwertige organische Gruppe darstellt, Y ein einwertiges Anion darstellt und η 1 oder 2 ist, und wenn η 2 ist, die beiden Gruppen R_ß gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe, daß R„, wenn h 1 ist, und mindestens eine der Gruppen R„, wenn η 2 ist, einwertige organische Gruppen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen darstellen,

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in Gegenwart eines aprotischen inerten organischen Lösungsmittels umsetzt und daß rran

(2) das Reaktionsprodukte: mit einem SivrBhalogenid oder SMuresnhydrid, das von eliiev crcranischen Carbonsäure der Formel

h.f. — -^ Juri {111/

worin R. eine einwertige organische Gruppe darstellt, abgeleitet ist, umsetzt.

2, Verfahren genäß Anscrucn I₁ dadurch qskennseichnet-, daß die α E-iSiO:..:att:.ote Carbonyl" -sr/:,:.near.!:; 3~r Forruel (!)

Ρ ^ "\ ■ L·.

ist, v/orin

Q ein Wasserstoffatom oder eins geschützte Hydroxylgruppe darstellt₅

R- und R_c ein Wasserstoffatom oder eine einwertige organische Gruppe darstellen und

R'^ und R⁵^j die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff ε torn oder eine Miedrigalkylgruppe .darstellen ,

oder eine Verbindung der Formel

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ist, worin R'j, ^R*4' °-» ^Rt= ^unc^ ^R6 ^d^^{e vorstehen}d angegebenen Bedeutungen haben und R~ und Rg ein Wasserstoffatom
oder eine einwertige organische Gruppe darstellen.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R_D in der Formel (II) eine organische Gruppe (R' ) ist, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthält.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (III) eine Verbindung der
Formel

R'_AC0X (III-A)

ist, worin R'. eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und X ein Hai οgenatom darstellen,
oder eine Verbindung der Formeln

^RfA -

0 (HI-B)

R'_A - Z

^Ά it

Il

C₁

Il

(HI-C)

ist, worin R' eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und R" eine zweiwertige organische
Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellen.

5. Verfahren gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Reaktionen (1) und (2) jeweils in einem Stickstoff enthaltenden, Schwefel enthaltenden oder Sauerstoff enthaltenden aprotischen inerten orga-

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nischen Medium durchgeführt werden.

£ O UcJ 4 I

6. Verfahren gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Reaktionen (1) und (2) bei einer Temperatur von -78 C bis 50 C durchgeführt werden.

7. 2-Acyl-3-substituierte Cyclopentan-1-one der Formel

H H

"H Έ

(IV-A)

worm

R¹ eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt und

R' eine einwertige organische Gruppe mit 2 bis 20 Kohlen-

stoffatomen darstellt

8. 2-Acyl-3-substituierte Cyclopentan-1-one der Formel

Ö-Z-COOR

(IV-B)

worin

R' eine einwertige organische Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt,

Z einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten

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Kohlenwasserstoffrest darstellt und

R ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohl-2'Λ-stoffatomen darstellt.

9. 2-Acyl-3-substituierta Cyclohexan-l-om? tier Formel

ο 9

H « C-R¹,

worin

Q ein Wasserstoffatom, sd"e Hydroxylgruppe cdar eine geschützte Hydroxylgruppe ac-rstellt_s

R' eine einwertige organische Gruppe xidt 1 bis 2=0 Kohlenstoffatomen darstellt und

R' eine einv/ertige organische Gruppe ir.it ί bis 20 .""kohlenstoffatomen darstellt»

10. 2-Acyl-3-substituierte Cvclohexan-1-ona dar Formel

H ?
H

H ? C-Z-COOR

(IV-D) Q H

worin

Q ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt,

R· eine einvertige organische Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt,

Z einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen darstellt und

11. 2-Acyi-3-substituierte ::yelcpentati-l-Gne der Formel

\ S-Z*-COOR (IV-E) ^Q "\ ^! R%

Al £J

worin

Q ein Wesserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt,

2' einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mic 5 bis IG Kohlenstoffatomen darstellt und

R" einen gesättigten odar υηα-sättigten Kohlenwasser— "Stoffrest aiit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, der 1 bis 3 Hydroxylgruppen oder geschützte Hydroxylgruppen enthalten kann.

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