DE2130184A1 - Verfahren zur Herstellung von Sesquiterpenderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Sesquiterpenderivaten

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Description

DIPL.-INO. DIETER JANDER DR.-INQ. MANFRED BÖNINQ
Patentanwälte Zu$telladTe$se:
reply to:
8 MÖNCHEN 80 (BOGENHAUSEN) 1 BERLIN 33 (DAHLEM)
KOLBERGER STRASSE 21 HOTTENWEG
Telefon: 08 11/j?827 04 Te I θ (ο η: 03 11/7613
Telegramms: Consideration Berlin
97/13621 DE 15. Juni 1971
Patentanmeldung
der Firma
N.T. CHEMISCHE FABEIEK 11NAAEDEN" Naarden/die Niederlande -
"Verfahren zur Herstellung von Sesquiterpenderivaten"
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sesquiterpenderivaten der Eremophilangruppe.
Sesquiterpene mit einem Eremophilan-Gerüst sind durch eine Bioyclo β-Λ.ΰ7 decan-Struktur (vgl.Formel l) mit Methylsubstituenten in den Stellungen 5 und 6 und einem C,-Sut»stituenten mit Seitenkette in der Stellung 8 charakterisiert.
109852/1875
DlPL.-INQ. DIETER JANDER DR.-INO. MANFRED BDNINQ PATENTANWÄLTE
Die Erfindung betrifft insbesondere diejenigen Verbindungen,, in denen beide Methylgruppen auf der gleichen Seite des Moleküls vorhanden sind, d.h. auf derselben Seite der Ebene, die durch die Konfiguration des 6-gliedrigen Ringes gegeben ist, während der Substituent an Cq entweder auf der entgegengesetzten Seite vorhanden ist oder mit Cg durch eine Doppelbindung verbunden ist. Die genannte Gruppe von Verbindungen wird im folgenden als Nootkatan-Gruppe bezeichnet.
Mehrere Verbindungen der genannten Gruppe sind wichtige Bestandteile von ätherischen Ölen (vgl.z.B.: Perf. & Ess. Oil Rec.59, 280 (1968) ).
Valerianol (Formel 2) kommt in dem Öl von Valeriana officinalis vor,ö^ -Vetivon (Formel 3) ist im Vetiver-Öl (aus Vetiva zizanoides) gefunden worden, Nootkaton (Formel 4) kommt in dem Öl der gelben Alaskazeder (Chamaecyparis nootkatensis) und einer großen .Zahl von Citrus-Ölen, besonders im Pampelmusen-Öl (aus Citrus paradisi), vor».
Nardostachon (Formel 5) ist ein Bestandteil des Spiköls (aus Nardostachis jatamansi).
Nootkatan (Formel 4) kann durch Oxidation von Valencen (Formel 6) mit tert.-Butylchromat hergestellt werden (J.Food Sei.^O» 876 (1965) )· Wenn (+)-Valencen als Ausgangsmaterial verwendet wird, erhält man optisch aktives Nootkaton, welches wie das natürliche Isomere rechtsdrehend ist und die in Formel 4 gezeigte absolute Konfiguration besitzt.
Ein Nachteil der oben erwähnten Methode zur Herstellung von Nootkaton ist der, daß Valencen nicht in genügender Menge erhältlich ist, um es rentabel einzusetzen.
■■ah« v:*o gam 109852/1875 "3"
DIPL.-!NC. DIETER JANDER DR.-INQ. MANFRED BONINC
PATENTANWÄLTE 0 1 *3 Π 1 8 /
Hootkaton kann auch mit Hilfe eines Mehrstufenverfahrens (vgl. die niederländische offengelegte Patentanmeldung 69, 1454-5) aus-Nootkaton hergestellt werden, das in einer Ausbeute von 0,25% nach Acta Ghim.Scand. 11, 1157 (1957) aus dem Holz von Chamaecyparis nootkatensis erhältlich ist.
Für die Synthese von Hootkaton (Formel 4) und^-Vetivon (Formel 3) sind eine Reihe von chemischen Verfahren im Labormaßstab angegeben worden, die zwar von wissenschaftlichem Interesse sihdj sich aber nicht für die technische Herstellung eignen. Als Ausgangsmaterialien wurden verwendet: 4,4-Dicarboäthoxypinelinsäuredinitril (Chem.Gomm.26 (1969), 4-iithoxy-^ -tetrahydroacetophenon (Ohem.0omm.ll52 (1968) sowie Dirnethyl-^-ketopimelat (Tetrahedron Letters 1239 (1970 und 2-0arbomethoxy-4-isopropylidencyclohexanöii (Chem.Comm.753 (1967) ).
Die so erhaltenen Sesquiterpene sind nicht optisch aktiv, sondern Mischungen aus einer gleichen Zahl von optischen Antipoden, z.B. aus (+)-Nootkaton (4) und (-)-Nbotkaton (7).
überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich Sesquiterpene mit einem Bicyclo ^-4-.O/ deean-Gerüst leicht herstellen lassen* indem man den Oyclopropan-King im 5,6-Dimethyl-8-isopropyl-tricyclo ^4.4.0.08*1^ l-decen-3-on (Formel 8) öffnet und die so erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls weiter umsetzt.
Die Verbindung der Formel 8 ist neu. Sie kann erfindungsgemäß leicht in technischem Maßstab hergestellt werden, wenn Methylpropenylketon (Formel 9) gemäß dem Eeaktionsschema der Figur 1 mit 2-Methyl-sabina-keton (Formel 10) in Gegenwart einer starken Base , wie Natriumhydrid oder Natriumamid, kondensiert.
-ZL-
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BAD ORIGINAL
DIPL.-iNO. DIETERJANDER DR.-INQ. MANFRED BÖN1NQ PATENTANWÄLTE
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2-Methyl-sabina-keton (Formel 10) ist "bekannt (vgl.J.Prakt. Ohem.,0/©, 314- (1915) ) und kann leicht aus dem Monoterpen Sabinen der Formel ll?einem natürlichen una zugängigen Produkt (vgl.z.B. E.Gildemeister und Fr.Hoffmann "Die ätherischen Öle", Band Ilia, Seite 114 ff.), hergestellt werden. Hierzu wird Sabinen mit einem starken Oxidationsmittel, wie z.B. Ozons zum Sabina-keton der Formel 12 oxidiert. In dieses Sabina-keton wird in die aktivierte P^-Steilung-eine Methylgruppe z.B. durch direkte Methylierung mit Methyljodid oder Dimethylsulfat eingeführt, oder es wird eine Gruppe eingeführt, die durch Reduktion in eine Methylgruppe übergeführt werden kann5 wie z.Be eine Methylengruppe oder eine Hydroxymethylengruppe (vgl.Senema9 Figur 2). Sabina-keton kann auch auf synthetischem Weg hergestellt werden (JaOrg.Chem.j52, 1656 (1968).
Das Verfahren ermöglicht die Herstellung optisch aktiver Sesquiterpene der Nootkatan-Reihe„ Wenn die in Figur 1 dargestellte Reaktion mit optisch aktivem^ rechtsdrehendem 2-Methyl-sabina-keton (welches sich vom linksdrehenden 1-Sabinen ableitet) durchführt, erhält man optisch aktives^ linksdrehendes 5s6-Dimethyl-8-isopropyltricyclo /4\4o0„0 ' -J l-decen-3-on, welches die in der Formel 13 gezeigte absolute Konfiguration besitzt. Y/ird die Reaktion jedoch mit linksdrehendem 2-Methyl-sabina-keton (aus rechtsdrehendem d-Sabinen) durchgeführt, wird der rechtsdrehende optische Antipode der in der Formel 14 gezeigten absoluten Konfiguration erhalten. Wenn optisch inaktives 2-Methyl-sabina-keton (aus natürlichem oder synthetischem Cl9J^-S ab inen) als Ausgangsmaterial verwendet wird, erhält man ebenfalls optisch inaktives 5j6-Dimethyl-8-iso~ propyl-tricyclo /4.4.0.0 * J 1~decen-3~on, welches eine Mischung aus gleichen Teilen der optischen Antipoden darstellt, die die Formeln 13 und 14 besitzen.
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DIPL..INQ. DIETER JANDER DR.-I NQ. MANFRED BONINQ PATENTANWÄLTE
Zur Herstellung der Sesquiterpene der ITootkatan-Gruppe wurde die Verbindung der Formel 8, wie in den Beispielen beschrieben, mit Säure behandelt. Nach Öffnen des Cyclopropanringes wurden Verbindungen mit einem Kohlenstoffgerüst erhalten, welche die in der Formal 1 gezeigte gewünschte Konfiguration aufwiesen. Dieses Verfahren wird in dem Schema der Figur 3 gezeigt, bei dem rechtsdrehendes 5,6-Dimethyl-8-isoprop7/l-tric.yclo $■ Λ.0.QQ'10J 1-decen-3-on (Formel 8) als Ausgangsmaterial verwendet wird. Verwendet man das linksdrehende Isomere als Ausgangsmaterial, wird selbstverständlich der optische Antipode erhalten. Die Umsetzung der Verbindung der Formel 8 mit Schwefelsäure in wässrigem Medium führt zur Ringöffnung, und man erhält 5i6-Dimethyl-8-isopropylbicyclo /4-.4.Q7 l,9-decadien-3-on der Formel 15. Die Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff in der Anoder Abwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie Äthanol oder Äther, führt andererseits zu einer Ringöffnung mit einer Substitution an Cg. So entsteht 7-Halodihydronootkaton, z.B. 7-Chlordihydro-nootkaton der Formel 16. Aus diesem Produkt können weitere Sesquiterpene der Nootkaton-Gruppe in einfacher Weise erhalten werden. Das wird an einer Reihe von Beispielen gezeigt werden.
Durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus 7-Halogen-dihydronootkaton mittels einer Base, z.B. einer organischen Base wie Dirnethylanilin, wird als Hauptprodukt das 5>6-Dimethyl-8-isopropyl-bicyclo /5.4.Q7 l,7-cLecadien-3-on der Formel 17 gebildet, während als Nebenprodukte ot~Vetivon der Formel 20 und eine geringe Menge an 5»6-Dimethyl-8-isopropyl-bicyclo Z?.4.07 l,9-d.ecadien-3-on der Formel 15 entstehen. Durch Behandlung mit Halogenwasserstoffsäure entsteht aus Verbindung 17 11-Halodihydro-nootkaton der Formel 18, welches identisch ist mit dem Produkt, welches aus Nootkaton (der Formel 7) durch Addition von Halogenwasserstoff
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erhältlich ist. Diese Verbindung kann auch direkt aus 7-^alodihydronootkaton (Formel 16) gebildet werden, z.B. durch Behandlung mit mäßig konzentrierter Schwefelsäure in der Gegenwart von Halogenwasserstoff oder einem Halid. Eine Umwandlung der Verbindung 8 in die Verbindung 18 kann in hoher Ausbeute erreicht werden durch die Zugabe von Halogenwasserstoffsäure in Äthanol und anschließende Zugabe von Schwefelsäure und V/asser. 11-Hydroxydihydronootkaton (19) läßt sich auch durch Behandlung der Verbindung 17 mit Wasser in saurem Medium herstellen.
Die Dehydrohalogenierung von 11-Halodihydronootkaton bzw. die Wasserabspaltung aus 11-Hydroxydihydronootkaton (19) liefert Gemische ausöU-Veviton (20) und Hootkaton (7)» die getrennt werden können. Die Mengen an Verbindung 20 und 7> die entstehen, variieren in Abhängigkeit von dem angewandten Verfahren zur Dehydrohalogenierung oder Wasserabspaltung. Die Dehydrohalogenierung mit Nat£riumacetat in Eisessig führt in nahezu vollständiger Umsetzung zu Nootkaton. Das gilt ebenfalls für die Pyrolyse des Acetats von 11-Hydroxydihydronootkaton. Bei der Behandlung mit einer katalytischen Menge an starker Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, entsteht bei erhöhter Temperatur aus 11-Hydroxydihydronootkaton hauptsächlich das^C—Vetivon.
Weitere geeignete Methoden sind z.B. die Dehydrohalogenierung durch Erhitzen mit einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Kaliummethylat in Methanol, oder mit einer organischen Stickstoffbase, wie Dirnethylanilin oder Picolin, und die Wasserabspaltung durch Behandeln mit Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in Pyridin.
Bei der Verwendung von rechtsdrehendem 5>6-Dimethyl-8-isopropyltricyclo ß-,4.O.O8 '1^J l-decen-3-on (14) erhält man optisch aktives, linksdrehendes<X—Vetivon ebenso wie linksdrehendes Nootkaton. Verwendet man die linksdrehende Verbindung 14 als Aus-
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gangsmaterial, erhält man rechtsdrehendesO^-Vetivon und rechtsdrehendes Nootkaton.
Beispiel I
2-Iaethyl-sabina-keton (Formel 10)
172 g Sabinen, ^/ ^ = + 95,1°» dessen Gehalt durch gaschromatische Analyse zu 83^ bestimmt worden war, wurden in 100 ml säureäthylester gelöst. Bei -7O0C wurde in die Mischung Ozon bis zur Sättigung eingeführt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das so erhaltene Ozonid wurde durch Zugabe einer 20;iigen Lösung von Natriumsulfit zersetzt. Die ölige Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit 200 ml Äther extrahiert. Die ölige Schicht wurde mit den Ätherextrakten ver- · einigt und mit 50 ml Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Sabinaketon fraktioniert. Es wurden so 128 g Sabinaketon (Formel 12) erhalten, Siedepunkt 8 Torr : 79-800Oj
£<&% - -37,8° (C2H5OH); n^ = 1,4-705. Die gaschromatographische Analyse ergab einen Gehalt von 98%.
Sine Lösung von 128 g Sabinaketon in 160 ml Eisessig und 200 g N-Piperidinmethanol wurde I5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Reaktionstemperatur 75°C betrug. Nach dem Abkühlen wurde die iieaktionsmischung in eine Mischung aus Wasser, Eis und Salzsäure gegossen. Die ölige Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit jeweils 200 ml Pentan extrahiert. Die ölige Schicht wurde mit den Extrakten vereinigt, neutral gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Destillation wurden 30 g 2-Methylan-sabina-keton vom Siedepunkt 2 Torr : 67°0 erhalten. Eine beträchtliche Menge des Heaktionsproduktes lag in der wässrigen Phase in der Form eines Salzes der Mannich-Base vor. Die saure wässrige Schicht
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wurde mit Natriumkarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit jeweils 100 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Nach Trocknen und Entfernen de-s Lösungsmittels wurden so 142 g der Mannich-Base erhalten. Die Mannich-Base wurde durch Kochen mit 100 g Methyljodid quaternisiert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Toluol gewaschen. So wurden 150 g quaternäres Ammoniumsalz erhalten. Dieses Salz wurde mit 60 g Natriumkarbonat in einer Mischung aus 500 ml Methanol und 60 ml Wasser für 2,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser geschüttet und viermal mit 200 ml Pentan extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit V/asser gewaschen, getrocknet und filtiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Destillation wurden weitere 60 g 2-Methylen-sabina-keton erhalten. Siedepunkt •2 Torr : 66-67°0; n2S = 1,4881; J5$Z% = - 64,6° (O2H5OH), Amax: 226 nm (O2H5OH); £max = 9.4-00.
Das Ι·Ε.-Spektrum zeigte Banden bei 3,25; 5,82; 6,08; 7,00; 7,16; 7,34; 7,52; 7,88; 10,80; 11,08; 11,59; 11,83 und 12,52 Mikron.
90 g 2-Methylen-sabina-keton wurden in 100 ml Hexan gelöst und nach Zugabe von 1 g'eines Katalysators (5% Platin auf Kohle) bei 450O und einem Wasserstoffdruck von 0,35 at hydriert. Der Katalysator wurde abfiliriert und das Filtrat wurde eingeengt und destilliert.. So wurden 72 g 2-Methyl-sabina-keton (Formel 10)
2 « 14666} 5^% = 308°
erhalten. SdP1 Torr :-60-62°0; n2p « 1,4666} 5^% = - 30,8 (O2H5OH).
Das I.R.-Spektrum zeigte Banden bei 3,25; 5,80} 7,23; 7,31} 7,34} 7,51} 8,47; 10,65} 11,27$ 11,62 und 11,89 Mikron.
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PATENTANWÄLTE O 1 "5 Π Λ Q Λ
Beispiel II
^e-Dimethyl-S-isopropyl-tricyclo /4.4.0.O8'10/ l-decen-5-on
(Formel 8)
In einem 5 1-Dreihalskolben .mit Rührer, Tropftrichter und Kühler (Kühlmittel:Äthanol von -600C) wurde eine Lösung von Natriumamid in flüssigem Ammoniak aus 3j9 g (0,17 Grammatome) Natrium und 75O ml flüssigem Ammoniak in der Gegenwart einer katalytischen Menge Eisen (Ill)-nitrat hergestellt.
Zu dieser Lösung wurde während 4-5 Minuten unter Rühren eine Lösung von 26 g (0,17 Mol) 2-Methyl-sabina-keton (Formel 10), welches nach der in Beispiel 1 angegebenen Methode hergestellt war MJ ρ = -30,8° (02H1-OH) in 75 ml trockenem Dirnethoxyäthan zugegeben.
Unter gleichzeitigem Ersatz durch 300 ml festes Dimethoxyäthan wurde der größere 'Heil des Ammoniaks aus der Reaktionsmischung durch Verdampfen entfernt. Zu der so erhaltenen dunkelgefärbten Lösung wurden tropfenweise unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre 16 g (0,19 Mol) trans-3-J?enten-2-on, welches in 75 ml festem Dimethoxyäthan gelöst war, bei einer Temperatur von -20 bis -25°C in 2,5 Stunden zugegeben. Es wurde noch 30 Minuten bei -2O0O weitergerührt und anschließend wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 9OO ml V/asser geschüttet. Die so erhaltene wässrige Mischung wurde dreimal mit I50 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden dreimal mit 100 ml einer 10%igen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. So wurden 25g 5»6-Dimethyl-8-isopropyl--tricyclo ^T.4.0.08#1^7 l-decen-3-on (Formel 8) erhalten. Die Ausbeute betrug 67,5% der Theorie bei einem Gehalt von etwa 98%, wie durch gaschromatische Analyse gezeigt wurde. Sdp.^ ^ :131-132°C.
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DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR.-I NQ. MANFRED BDNINC
PATENTANWÄLTE O i O Π Λ Ο /
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Für die Analyse wurde eine Probe aus Hexan umkristallisiert. Schmp. 70,7-71,60C; ^max:265 nm (O2H5OH); £max: 19.500. 2g = + 216° ()
Das Massenspektrogramm zeigte wichtige peaks "bei — = 218 (55%)M+, 176 (6950), 175 (57%), 161 (49%), 147 (62%) 133 (100%), 105 (96%), 91 (58%), 43 (58%) und 41 (89%).
Das I.H.-Spektrum zeigte wichtige Absorptionen bei: 3»23» 5»995 6,13; 6,97; 7,08, 7,25; 7,30; 7,35; 7,46; 7,85; 8,00; 9,48; 9,68; 11,45; 11,85; 12,10 und 12,3IjLl . Das N.M.E.-Spektrum (60 Mc, lO%ige Lösung in OgDg) zeigte Signale bei:d = 0,60 (3 H, Dublett, J = 6 Zentipoise); 0,67 (3H, Singlett)} 0,73 (3H, Dublett, J - 5,5 Zentipoise); 0,78 (3H, Dublett, J = 5,5 Zentipoise); 5,98 Cl H, Singlett).
Beispiel III
5«6-Dimethyl-8-isQ-pro'pyl-bicyclo /7J..4.Q7 i,9-decadien-3-on
(Formel 15)
1,0 g 5,6-Dimethyl-8-isopropyltricyclo ^^.O.O8'1^ 1-decen-3-on wurden in 10 ml einer Mischung aus 1 Volumenteil 96%iger Schwefelsäure und 1 Volumenteil Wasser bei Raumtemperatur gelöst.
Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser geschüttet. Die wässrige Mischung wurde zweimal mit 25 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit einer ^folgen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem Kugelrohr destilliert. So wurden 0,6 g 5,6-Dimethyl-8-isopropyl-bicyclo ^4.4.0? l,9-decadien-3-on (Formel 15) erhalten.
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DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR.-INQ. MANFRED BONING
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Das N.LI.R.-Spektrum (60 Mc, 10/oige Lösung in Tetrachlorkohlenstoff) zeigte folgende Signale:
ίο,80-1,10 (12 H); 5,60 (l H, verbreitertes Singlett); (^6,10 (2 H, verbreitertes Singlett).
Mit einer !Oxigen Lösung in CgDg wurden die folgenden Daten erhalten: ίο,60 (3 H, Dublett, J = 6 Zentipoise); 0,70 (3 H, Singlett), S 0,75 (6 H, Dublett, J = 6 Zentipoise); 5,75-5,9 (3 H Multiplett).
Das I.R.-Spektrum zeigte Banden "bei: 3,30; 6,01; 6,15» 6,29; 7,08; 7,23; 7,?kffi\75\ 7,80; 8,33; 11,06} 11,42; 11,73 und 12,22 Mikron.
Beispiel IV
7-Qhlor-dihydronootkaton (Formel 16)
Zu 55 nil einer gesättigten Lösung von trockenem Chlorwasserstoffgas in absolutem ilthanol wurden unter Rühren bei 200O 7,0 S
80
(0,032 LIoI) 5,6-Dimethyl-8-isopropyl-tricyclo /4.4.0.O8*10/ 1-decen-3-on (Formel 8) zugegeben, welches nach dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellt worden war. Nachdem sich alles gelöst hatte, wurde die Mischung für weitere 5 Minuten bei 200G gerührt und dann in V/asser geschüttet. Die wässrige Mischung wurde viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml einer ^/olgen Lösung von Natriumkarbonat und zweimal mit 50 ml V/asser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. So wurden 8,5 S eines viskosen Ols erhalten, welches langsam kristallisierte. Mach Umkristallisieren aus Hexan wurden 7,2 g 7-Chlor-dihydronootkaton (Formel 16) mit dem Schmelzpunkt 67-690C erhalten. Für die Analysewurde eine Probe noch einmal aus Hexan umkristallisiert,
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DIPL.-INO. DIETER JANPER DR.-INQ. MANFREP BDN INO
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Schmp.: 68,2-69,4-0C. Das N.M.R.-Spektrum (60 Mc, 10';oige Lösung in Tetrachlorkohlenstoff) zeigte Signale bei:J^ 0,97 (3 H, Dublett, J = etwa 6 Zentip'oise); £ 1,07 (6 H, Dublett, J = 5,5 Zentipoise); 1,35 (3 H, Singlett) und^5,65 (l H, Dublett, J = 1,7 Zentipoise).
Das I.E.-Spektrum zeigte Absorptionen bei: 5,96·, 6,14-; 6,98; 7,07; 7,23; 7,32; 7,37; 7,4-2; 7,78; 8,32; 8,44; 11,07; 11,29; 11,4-3; 11,85;· 12,26 und 12,64 Mikron.
Beispiel V . .
11-Chlordihydronootkaton (Formel 18) aus der Verbindung der Formel 8 Zu 8 ml einer gesättigten Lösung von trockenem Chlorwasserstoffgas in absolutem Äthanol wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 4- g (0,018 Mol) 5,6-Dimethyl-8-isopropyl-tricyclo β-Λ*0.O8* 1^J 1-decen-3-ol (Formel 8) gegeben, welches nach dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren hergestellt worden war und nach der gaschromatographischen Analyse einen Gehalt von etwa 98% besaß. Es wurde noch 5 Minuten bei 200C weitergerührt, nachdem sich alle Kristalle aufgelöst hatten. Die Lösung wurde anschließend auf 100C abgekühlt, und zu dieser Lösung wurden tropfenweise 32 ml einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure und Wasser (2:1, Volumen/Volumen) gegeben, während die Temperatur zwischen 5 und 10°C gehalten wurde. Die so erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser geschüttet. Die wässrige Lösung wurde viermal mit Je 50 ml Tetrachlorkohlenstoff ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer 5^igen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand fest. Umkristallisieren des Rückstands aus Hexan/ Benzol ergab 4-,Ig 11-Chlor-dihydronootkaton (Formel 18), Schmp. 84—85 C. Zur Analyse wurde eine Probe noch einmal aus Hexan/Benzol umkristallisiert, Schmp. 84-,5-86,20O. Das N.M.R.-Spektrum
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(60 Mc, 10/öige Lösimg in Tetrachlorkohlenstoff) zeigte Signale
^O,99 (3H, Dublett), J = 6 Zentipoise); οΓΐ,ΙΟ (3H, Singlett), 1,57 (6H, Singlett);/5,61 (lH, verbreitertes Singlett). '
Das I.E.-Spektrum zeigte Absorptionen bei: 5,96j 6,15; 6,99» 7,08; 7,24; 7,32; 7,42; 7,71; 7,81; 8,33; 9,02; 11,07; 11,4-7; 11,82 xind 12,23 Mikron.
Beispiel VI
11-Chlordihydronootkaton (Formel 18) aus der Verbindung der Formel 1,0 g 7-Chlordihydronootkaton (Formel 16), hergestellt nach Beispiel 4, wurde bei Raumtemperatur mit 10 ml konzentrierter Salzsäure (38%) gemischt. Anschließend wurde so viel Eisessig zugefügt (etwa 1,5 ml), daß die Mischung klar wurde. Die Mischung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur (200C) gerührt und anschließend in Wasser geschüttet. Die wässrige Mischung wurde zweimal mit je 25 ml Tetrachlorkohlenstoff ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. So wurden 0,6 g 11-Chlordihydronootkaton (Formel 18) mit dem Schmelzpunkt 80-840O erhalten.
Aus dem N.M.R.-Spektrum ergab sich, daß die Probe etwas 5,6-Dimethyl-8-isopropyl-bicyclo ^4.4.0/' l,9-decadien-3-on (Formel 15) enthielt.
Beispiel VII
5«6-Dimethyl-8-isopropyl-bicyclo /4.4.07 l,7-decadien-3-on (Formel 17) aus der Verbindung der Formel 16 9»° S 7-Ohlordihydronootkaton (Formel 16), erhalten gemäß Beispiel 4, wurden in 80 g frisch destilliertem Dirnethylajxilin aufgelöst. Die Lösung wurde in 1,5 Stunden unter Rühren auf 140-1500C erhitzt. Nach. Abkühlen wurde die Mischung in 300 ml Wasser geschüttet und mit 2 N Salzsäure bis pH 3 angesäuert. Die wässrige
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PATENTANWÄLTE 213 018
Lösung 7/urde dreimal mit je 100 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 2 χ 50 ml ZS Salzsäure, 50 ml einer 5/3igen Natriumnydrogenkarbonatlösung und mit 2 χ 5° ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand destilliert (Sdp.2 giorr : 120-125°0). So wurden 7 S eines chiorfreien Produktes erhalten, von dem wie die Analyse durch GasChromatographie und magnetische Kernresonanz ergab - 70% 5,6-Dimethyl-8-isopropyl-bicyclo /4»4.C)/ l,7-decadien-3-on (Formel 17) waren, während in den restlichen 30% etwa 20%ci-Vetivon (Formel 20) und einige Prozente 5,6-Dimethyl-8-isopropyl-bicyclo /4.4.07 l,9-decadien-3-on (Formel 15) gefunden wurden.
Das reine 1,7-Dienon (Formel 17) wurde durch präparative Gaschromatographie isoliert (2 m; 6,35 mm-Säule mit VJ)O DEGS bei 2000O). Das Ή.Ii.R.-Spektrum (60 Mc, lOjoige Lösung in Tetrachlorkohlenstoff) zeigte Signale bei:(f 1,02 (6H, Dublett, J = 7 Zentipoise); <f 1,10 (3H, Singlett);cT0,85-1,2 (12H); cTl,7-2,7 (8H);cT5,40 (lH, Singlett, w^ = 4 Zentipoise); (IH, verbreitertes Singlett).
Eine 10>oige Lösung in GgDg gibt folgende Daten: (T 0,70 (3H, Dublett, J = 6 Zentipoise);S0,82 (3H, Singlett); <f 0,90 (6H, Dublett, J « 7 Zentipoise) ;cTl,5~2,5 (8II); cf5,28 (IH, verbreitertes Singlett); cT5,88 (IH, verbreitertes Singlett).'
Das I.R.-Spektrum zeigte Absorptionen bei: 5,98; 6,14; 7,01; 7,08; 7,26; 7,31; 7,59; 7,81; 8,23; 10,01; 10,49; 11,03; 11,64 und 12,15 Mikron.
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Beispiel VIII
11-Chlordihydronootkaton (Formel 18) aus der Verbindung der Formel 17
5 .g der Mischung aus Dienon, welches man durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren erhält, wurde in einer Mischung von 20 ml 96%iger Schwefelsäure und 10 ml wasser aufgelöst und auf 1O0C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden unter Rühren 10 ml konzentrierte (38/oige) Salzsäure gegeben und noch 30 Minuten bei 200O gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in Eiswasser gegeben. Die wässrige Mischung wurde dreimal mit je $0 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 50 ml einer 5?oigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat, 50 nil Wasser und 50 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen und Filtieren wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der .Rückstand (5»6 g) wurde beim Stehenlassen fest. Kristallisation aus Hexan mit 10% Benzol lieferte 4,1 g 11-Chlordihydronootkaton (Formel 18) mit dem Schmelzpunkt 84,5-85,50C
Beispiel IX
ll-E/ydroxydihydronootkaton (Formel ig) aus der Verbindung der
Formel 17
4 g der Dienon-Mischung, die man nach Beispiel 7 erhält, wurden in 40 ml einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure und Wasser (1:1, Volumen/Volumen), die auf O0C abgekühlt war, aufgelöst. Die Lösung wurde 15 Minuten bei 200C gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegeben. Die saure wässrige Mischung wurde einmal mit 20 ml Hexan gewaschen und anschließend dreimal mit je 60 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml 5%iger Natriumhydrogenkarbonatlösung und zweimal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand
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destilliert. Die Hauptfraktion (2,35 s) hatte einen Siedepunkt von 161-1630G "bei 2 Torr, und bestand - wie die Analyse durch GasChromatographie ergab - zu über 95/^ aus 11-Hydroxydihydronootkaton (Formel 19).
&J2^ = -155° (O2H5OH).; Λ max = 238 nm; E max = 14.700 (O2H5OH).
Das I.R.-Spektrum zeigte Absorptionen bei: 2,77; 2,91; 5,98; 6,17;· 7,00; 7,09; 7,26;. 7,32; 7,41; 7,75; 7,80; 11,08; 11,4-8; 11,83 und 12,14JU/.
Das N.M.R.-Spektrum- (60 Mc j 10%ige Lösung in Tetrachlorkohlenstoff) zeigte Signale bei:<f 0,98 (3H, Dublett, J = 6 Zentipoise); fl,07 (3H, Singlett);/1,10 (JH, Singlett);<f 1,13 (JH, Singlett) undS5,65 (IH, verbreitertes Singlett).
Das Massenspektrum zeigte Peaks bei: m/e = 59 (100%), 121 (36%), 178 (29%), 118 (27%), 4-1 (21%), 4-3 (21%), 136 (19%), 123 (13%), 91 (1270) und 163 (12%).
Beispiel S
d-Vetivon (Formel 20) und Uootkaton (Formel 7) aus der Verbindung der Formel 18
2,0 g 1-1-Chlordihydronootkaton (Formel 18), erhalten nach Beispiel 5, wurden in-20 ml Diinethylanilin gelöst und unter Rühren für 2 Stunden auf 14-50C erhitzt. Die Reaktionsmischung 'wurde in 100 ml Viasser gegeben und mit 2N Salzsäure auf pH5 angesäuert. Die wässrige Mischung wurde viermal mit 30 ml Tetrachlorkohlenstoff ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte wurden fünfmal mit 20 ml 2ΪΓ Salzsäure, einmal mit 20 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rüekstand destilliert. So wurden 1,2 g viskoses öl vom Siedepunkt 108-1120O bei 1 Torr, erhalten,
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welches ausoC-Vetivon (Formel 20) und Nootkaton (Formel 7) im Verhältnis von etwa 3:5 bestand, wie durch gaschromatograpEische Analyse gezeigt werden konnte.
Die reinen Isomeren wurden durch präparative Gaschromatographie erhalten (Füllung der Kolonne 20% OV 17, 3m» 6,35 mm» isotherm bei 2000C). So wurden gewonnen:
Nootkaton, 3chmp.35-36°0, \max : 237 nm,£max = 16.200.
I.E.-Spektrum: 3,25; 5,99, 6,16; 7,08; 7,25; 7,30; 7,41;
11,82 und 12
N.H.R.-Spektrum: cT0,96 (JH, Dublett, J = 6 Zentipoise) j of 1,10
(3H, Singlett), (f 1.70 (JH, verbreitertes Singlett); <T4,68 (2H, verbreitertes Singlett) undc) 5,62 (IH, verbreitertes Singlett).
Llassenspektrum: m/e: 218 (M+) (18%); 41 (100%); 79 (66%);
91 (64%); 147 (57#); 121 (55%); 93 (50%); 39 (50%); 55 (46%); 77 (46%) und 133 (35%).
C^-Ve tivon:λmax : 233 mn,£max = 12.800 (O2H5OH)
I.E.-Spektrum: 5,98; 6,16; 7,00; 7,08; 7,25; 7,30; 7,41;
11,08 und 11,48/ί/.
N.M.E.-Spektrum: ί*0,96 (3H, Singlett); (fl,00 (3H, Dublett)
J = etwa 6 Zentipoise); <j~l,72 (6H, verbreitertes Singlett) und cf5»62 (IH, verbreitertes Singlett).
Massenspektrum: m/e : 218 (M+) (69%), 185 (100%); 41 (57%),
91 (31%);'l47 (27%); 161 (26%); 203 (26%); IO5 (25%); 121 (24%) und 55 (24%).
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Beispiel ΣΙ
Nootkaton (Formel 7) aus der Verbindung der Formel 18 5 g (0,02 Mol) ll-Ohlornootkaton (Formel 18), erhalten nach Beispiel 5» wurden in 30 ml -Eisessig gelöst, es wurden 2,1 g (0,025 Mol) trockenes, gepulvertes Natriumacetat hinzugegeben und die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten am Sieden gehalten. Die Mischung wurde in ΐ/asser geschüttet und dreimal mit je 50 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 30 ml 'wasser, einmal mit 30 ml 5'M.gev Natriuiahydrogenkarbonatlösung und schließlich zweimal mit 20 ml gesättigter Mate±H3ah7rdrHgSHkHi4mrraJiiäsim^ Natriumchloridlösung gewaschen: Nach Trocknen und Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem jJruck abgezogen. Der Rückstand (4,3 s) bestand - wie die kernmagnetische Resonanzspektrometrie ergab - aus einer Mischung von etwa 85% Nootkaton, I0%cv-Vetivon und 5% 11-Hydroxydihydronootkatonacetat. Diese Mischung wurde fraktioniert. So wurden 3*4- g Nootkaton (Formel 7) vom Siedepunkt 122-1230O bei 1 Torr, und - wie die gaschromatographische Analyse ergab - mit einer Reinheit von 92% erhalten. \ max = 237nm (C2H5OH); £max = 16.400; Schmp. : 33-350C.
Beispiel ΣΙΙ
Nootkaton (Formel 7) undOl-Vetivon (Formel 20) aus der Verbindung der Formel 19
Zu einer Lösung von I5 g (0,064 Mol) 11-Hydroxydihydronootkaton (Formel 19) in 100 ml festem Pyridin wurden tropfenweise unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eiswasser im Verlauf von 15 Minuten 28 g Phosphoroxychlorid gegeben. Das Rühren wurde noch für 3 Stunden bei 0°0 fortgesetzt, anschließend wurde die Mischung auf Eis gegeben. Nach Ansäuern mit 4N Schwefelsäure auf pH3 wurde die Mischung viermal mit je 50 ml Tetrachlorkohlenstoff
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extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit $0 ml 2N Schwefelsäure, einmal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand ergab nach Destillation 10,3 g eines farblosen viskosen Öls mit dem Siedepunkt 115-1200G bei 1 Torr, welches - wie die Analyse durch G-aschromatographie und durch kernmagnetische Resonanz zeigte - aus Nootkaton (Formel 7) undc^-Yetivon (Formel 20) im Verhältnis 6:4 bestand. Die reinen Isomeren konnten daraus durch präparative G-aschromatographie isoliert werden.
DJ:WK:KK
BAD OWGtNAL 109852/1875

Claims (11)

N.V.GHEMISQIIE FABEIEK "EAARDEU" Haarden/die Niederlande Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von Sesguiterpenen mit einem Bicyclo /4.4.Q7 decan-G-erüst, dadurch gekennzeichne t , daß im 5,6-Dimethyl-8-isopropyl-tricyclo /4.4.0.08"1^ 1-decen-3-on der Cyclopropan-Ring geöffnet wird und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls weiter umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennze ichn e t , daß die Ringöffnung durch Behandeln mit Säure erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das ^»e-Dimethyl-S-isopropyl-Mcyclo /4.4.0/ 1,9-decadien-3-on mit Hilfe von Säure in wässrigem Medium hergestellt wird.
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D1PL..IN0. DIETERJANDER DR.-INQ. MANFRED BONINQ 2 1 ^ Π 1 8 Λ
PATENTANWÄLTE
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringöffnung mit einer Halogenwasserstoff säure, insbesondere Salzsäure, in der An- oder Abwesenheit eines polaren Lösungsmittels vorgenommen wird und das 7-Halodihydronootkaton gegebenenfalls weiter umgesetzt wird.
5· Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß Halogenwasserstoff aus 7-Halogendihydronootkaton mit Hilfe einer Verbindung abgespalten wird, die Halogenwasserstoff zwar freisetzt, aber nicht zu einer Substitution des Halogenatoms führt, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls weiter umgesetzt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß 7-Chlordihydronootkaton mit mäßig konzentrierter starker Säure in der Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure oder eines Halogenids behandelt wird und das so erhaltene 11-Halodihydronootkaton gegebenenfalls weiter umgesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Ringöffnung durch Behandlung mit trockener Halogenwasserstoffsäure und anschließende Behandlung mit Schwefelsäure erfolgt, woraufhin das so erhaltene 11-Chlordihydronootkaton gegebenenfalls weiter umgesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß 11-Halodihydronootkaton inoUVetivon und/oder Nootkaton durch Abspaltung von Halogenwasserstoff übergeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Dienon mit Wasser in saurem Medium
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DIPL..INQ. DIETER JANDER DR.-INQ. MANFRED BONINO 2130184
PATENTANWÄLTE
behandelt wird, wobei 11-Hydroxydihydronootkaton entsteht, welches gegebenenfalls durch Wasserabspaltung in Hootkaton und/oder Pt--Vetivon umgewandelt wird.
10. "Verfahren zur Herstellung einer Tricyclodecan-Verbindung, die als Ausgangsmaterial für die Verfahren der Ansprüche 1-9 dient, dadurch gekennzeichne t , daß Methylpropenylketon mit 2-Methyl-sabina-keton unter dem Einfluß einer star ken Base zu 5,6 Dimethyl-8-isopropyl-tricyclo /Ji.4.^ l-decen-3-on kondensiert wird.
11. 5i6-Dimethyl-8-isopropyl-tricyclo
DJ:WK:KK
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Leerseite
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