DE2548883B2 - Verfahren zur photochemischen Isomerisierung von Vitamin A-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur photochemischen Isomerisierung von Vitamin A-Verbindungen

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Description

Nachteilen behaftet, da nach Beendigung der Isomerisierung der Sensibilisator wieder entfernt werden muß, was insbesondere beim Arbeiten in großtechnischem Maßstab auf erhebliche Schwierigkeiten stoßen kann.
Ungünstig für die Isomerisierung ist auch die Bestrahlung von verdünnten Lösungen — in Konzentrationen, weiche in der Photochemie üblich sind — ohne Sensibilisatoren, da hierbei vorwiegend Dimere gebildet werden, vgl. C. rend, hebd, Bd. 262. 1966, S. 153-155 und O. Isler, Carotinoids, 1971, S. 271.
Das zu lösende Problem bestand somit in dem Auffinden eines Isomerisierungsverfahrens, weiches es erlaubt, sowohl aus den reinen Isomeren als auch aus beliebigen Isomerengemischen, ein Gemisch mit möglichst hohem Gehalt an all-trans-Verbindung zu erhalten, aus welchem dann das all-trans-lsomere leicht und in möglichst reiner Form isoliert werden kann.
Erfindungsgemäß wurde dieses Problem nun durch ein Verfahren zur photochemischen Isomerisierung von Vitamin Α-Verbindungen und von deren Derivaten durch Bestrahlen der all-trans-, 9-cis-, 11 -eis- oder 9,11-Di-cis-Isomeren oder Gemischen davon in Abwesenheit von Sensibilisatoren gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Reaktionsmedium in flüssiger Form oder in Form einer wenigstens 3%igen (GewVVol.) Lösung, wobei das zu isomerisierende Produkt nicht vollständig gelöst sein muß, mit Licht im Wellenlängenbereich zwischen etwa 240 und etwa 450 nm, vorzugsweise zwischen etwa 320 und etwa 400 nm, bestrahlt.
Es hat sich geeigt, daß ausgehend, sowohl von reinen ,?.ll-trans-, 9-cis-, 11 -eis- oder 9,11-Di-cis-Isomeren von Vitamin Α-Verbindungen oder deren Derivaten, als auch von beliebigen Gemischen davon, durch photochemische Isomerisierung in vorhergehend angegebener Weise ein Isomerengemisch erhalten wird, welches zu etwa 40—90% — im Falle von Vitamin Α-Acetat zu etwa 60—90% — aus all-trans-Verbindung, zu etwa 10—30% aus 9-cis-Verbindung und bis zu etwa 5% aus 13-cis-Verbindung, sowie bei Verwendung eines Aldehyds der Formel I, bis zu etwa 20% aus 13-cis· Verbindung besteht, aus welchem die jeweilige all-trans-Verbindung ohne Schwierigkeiten, d. h. durch einfache Kristallisation isoliert werden kann. Es ist sogar möglich, aus einem derartigen Gemisch, bei Abwesenheit oder nur geringem Gehalt (bis etwa 3 — 5%) des 13-cis-Isomeren, durch einmalige Kristallisation, die praktisch reine all-trans-Verbindung zu erhalten.
Da die Isomerisierung von 11-eis-Verbindungen zu all-trans-Verbindungen viel schneller verläuft als diejenige von all-trans-Verbindungen zu 9-cis-Verbindungen, ist der Anteil der letzteren, bei Isomerisierung von 11-eis-Verbindungen oder diese enthaltenden Gemischen, in dem vorhergehend erwähnten Isomerengemisch geringer als oben angegeben und kann sogar unter 10% liegen.
Auf Grund der vorliegenden Erfindung ist es somit möglich, die Ausbeute an all-trans-Verbindung bei Vitamin Α-Synthesen, bzw. die Reinheit des Endproduktes zu steigern, da insbesondere das in relativ großen Mengen in den Reaktionsgemischen vorhandene 9-cis-Isomere zu all-trans-Verbindung isomerisiert werden kann. Ebenfalls können Synthesen angewandt werden, welche überwiegend das 9-cis-lsomere liefern und bislang in der Praxis nicht brauchbar waren, da es mit den herkömmlichen Methoden nicht gut möglich war, das 9-cis-Isomere in die all-trans-Verbindung überzuführen.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß es nunmehr beispielsweise auch möglich ist, das bisher nur auf äußerst komplizierte und aufwendige Art und Weise herstellbare reine 9-cis-Vkamin A, bzw. 9-cis-Vitamin A-acetat leicht herzustellen. Hierbei kann z. B. wie folgt verfahren werden: reines all-trans- oder 11-eis-Vitamin A-acetat oder ein Gemisch hiervon wird erfindungsgemäß isomerisiert Man erhält hierbei ein wie vorhergehend beschriebenes
ίο Gemisch von all-trans- und 9-cis-Vitamin A-Acetat, aus welchem das all-trans-lsomere leicht kristallisiert werden kann und die Mutterlauge mit hohem 9-cis-Vitamin A-Acetatgehalt zurückbleibt. Dieses kann dann in den entsprechenden Alkohol übergeführt und
π dieser kristallisiert werden. Der reine 9-cis-Vitamin Α-Alkohol kann dann, gewünschtenfalls wieder in das Acetat rückgeführt werden. Gewünschtenfalls kann der reine 9-cis-Vitamin Α-Alkohol auch in den entsprechenden Aldehyd bzw. in die entsprechende Säure
in übergeführt werden.
Bevorzugt ζμγ Isomerisierung gelangen Verbindungen der Formei I, worin X die Gruppe -CH2ORi bedeutete und insbesondere solche, worin Ri in der Gruppe -CH?ORi die Acetylgruppe darstellt, sowie
>r> Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe -CHO darstellt.
Falls Gemische der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind dies vorzugsweise solche, welche 9-cis- und all-trans-Vitamin A-Acetst enthalten
in und insbesondere solche, welche von etwa 50 bis etwa 70% 9-cis-Vitamin Α-Acetat und von etwa 30 bis etwa 50% all-trans-Vitamin Α-Acetat enthalten. Weiterhin sind Gemische von 9-cis-, 11-eis- und all-trans-Vitamin Α-Acetat bevorzugt, insbesondere solche, welche von
r> etwa 0 bis etwa 15% 9-cis-, von etwa 20 bis etwa 40% 11 -eis- und von etwa 40 bis etwa 70% all-trans-Vitamin Α-Acetat enthalten.
Die Isomeri'iierung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in einem solchen, welches im Wellenlängenbereich von etwa 240 bis etwa 450 nm nicht absorbiert. Als soiche kommen in Frage polare Lösungsmittel, insbesondere aprotische Lösungsmittel wie z. B. Acetonitril, Dimethylformamid und dgl. Bevorzugt sind jedoch apolare
4r) Lösungsmittel, wie z. B. aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol oder Petroläther. Ferner können auch halogenierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Methylenchlorid, Aethylenchlo-
w rid, Chloroform, Tetrachlorkohlenwasserstoff oder Chlorbenzol verwendet werden. Auch niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Aethanol, Propanol usw. können verwendet werden. Es können auch Lösungsmittelgemische verwendet werden. Ein besonders
r> j bevorzugtes Lösungsmittel ist das n-Hexan.
Sofern eine zu isomerisierende Verbindung in flüssiger Form vorliegt, kann die Isomerisierung auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch bevorzugt.
W) Werden bei der Isomerisierung Lösungen verwendet, sind diese, wie bereits erwähnt, wenigstens 3°/oig (Gew/Vol.), da bei geringeren Konzentrationen, d. h. bei Konzentrationen, welche normalerweise bei photochemischen Reaktionen üblich sind, wie bereits erwähnt, ein
br> Großteil des eingesetzten Materials dimerisiert. Bevorzugt werden bis etwa 400%ige (Gew./Vol.), insbesondere von etwa 15 bis etwa 200%ige (GewVVol.) Lösungen verwendet. Besonders bevorzugt sind etwa 100%ige
(Gew/Vol.) Lösungen, da dies auch für die anschließende Kristallisation des all-trans-Isomeren die besten Bedingungen darstellt.
Wie bereits erwähnt, erfolgt die photochemische Isomerisierung durch Betrahlung mit Licht im Wellenlängenbereich zwischen etwa 240 und etwa 450 nm, vorzugsweise zwischen etwa 320 und etwa 400 nm und es eignen sich hierfür beliebige Lichtquellen, welche Licht in diesem Wellenlängenbereich emittieren. Um die Bestrafung mit kürzerwelligem Licht als vorhergehend angegeben zu vermeiden, können geeignete Filter verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Isomerisierung kann zweckmäßig bei einer Temperatur bis etwa 200°C durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur bis etwa 150° C, insbesondere bis etwa 100° C. Besonders bevorzugt erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 40° und etwa 8O0C. Auch bei Raumtemperatur und da.unter kann die Isomerisierung erfolgen. Zweckmäßig werden die der Isomerisierung von eis nach trans, die Konzentration und die Temperatur so gewählt, daß das gebildete all-trans-Isomere kontinuierlich abgeschieden wird.
Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 Minute und etwa 50 Stunden, insbesondere zwischen etwa 10 Minuten und etwa 10 Stunden, vorzugsweise zwischen etwa 10 Minuten und etwa 6 Stunden. Die Reaktionszeit ist weitgehend abhängig von der Lichtintensität, indem z. B. niedrige Intensität und lange Reaktionszeit etwa denselben Effekt hervorrufen wie hohe Intensität und entsprechend kürzere Reaktionszeit. Da bekanntlich Vitamin Α-Verbindungen und Derivate hiervon ziemlich instabile Verbindungen darstellen, werden die Reaktionsbedingungen zweckmäßig so gewählt, daß das Reaktionsgemisch nicht für lange Zeit auf höhere Temperaturen erhitzt bzw. nicht zu großen Lichtintensitäten ausgesetzt werden muß.
Die Isomerisierung erfolgt zweckmäßig unter Luftausschluß, also unter Inertgas, wie ζ. Β. Stickstoff, Argon usw. Weiterhin kann die Isomerisierung sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich durchgeführt werden.
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart einer schwachen organischen Base durchgeführt. Organische Basen sind primäre, sekundäre und insbesondere (Gew7Vol.) entsteht Nach 4-stündiger Bestrahlung (gleiche Bedingungen wie vorher) und Kristallisation tertiäre Amine, ζ. B. Propylamin, Diäthylamin, Triethylamin, Tripropylamin oder l^-Diazobicyclooctan.
In den nachfolgenden Beispielen wurden sämtliche Analysen durch Flüssigchromatographie (LC) durchgeführt.
Beispiel 1
In einem Pyrex-Rundkolben werden 31 g eines Gemisches enthaltend 60% 9-cis-Vitamin Α-Acetat und 40% all-trans-Vitamin Α-Acetat unter Argon in 31 ml η-Hexan und 800 μΐ Tripropylamin gelöst Diese Lösung wird unter Rühren und bei 65° C mit einer außerhalb des Rundkolbens angebrachten 150 Watt Xenonlampe während 6 Stunden bestrahlt. Man erhält ein Gemisch enthaltend 29,7% 9-cis- und 65,3% all-trans-Vitamin Α-Acetat. Dieses Gemisch wird mit 62 ml n-Hexan verdünnt und dann auf —40° C abgekühlt, wobei all-trans-Vitamin Α-Acetat ausfällt (17 g mit 98,3%iger Reinheit).
Die eingeengte Mutterlauge wird mit der gleichen Menge η-Hexan versetzt, so daß eine 100%ige Lösung werden weitere 6 g all-trans-Vitamin Α-Acetat (96%ige Reinheit) erhalten. Das Ganze wird noch ein drittes Mal durchgeführt (3stündige Bestrahlung) und es werden nochmals 3 g all-trans-Vitamin Α-Acetat (95%ige Reinheit) erhalten. Gesamtausbeute 84%.
Beispiel 2
Ein Vitamin A-Acetat-Isomeres wird in einem Pyrex-Rundkolben in η-Hexan unter Bildung einer 100%igen (Gew./Vol.) Lösung in Gegenwart von Tripropylamin gelöst. Das Reaktionsgefäß wird mit Argon durchgespült und verschlossen. Die Lösung wird sodann bei konstanter Temperatur und unter Rühren mit einer 150 Wall Xenonlampe bestrahlt. Die erzielten Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
VAAc Vitamin A-Acctat
VAAIk Vitamin A-Alkohol
VAAId Vitamin A-Aldehyd
VAPaIm Vitamin A-Palminai
TPA Tripropylamin
Tabelle I Lösungs H;ise R ciik- K LMk- 1>-L-i s- iill-lriins- I.Vcis- ll-cis-
Ausgungsninlcml mittel lions- Ii(HlS- Vcrhin- Verhin- Vorhin- Vcrbin
il.iuer in lcmpeni- ikmg ilung iluiig llung
Mimilcn UlI
(		 20.7 71.6 0,8
5 ml K)OvJ W) 65
5 j; all-lnins-V'AAc n-lle\;in TPA 26.7 69.5 0,5
2 ml 40 7.1 120 65
2 g 9-CiS-VAAe n-llcxiin TPA 21.1 76.0 1.0 i.o
0.9 ml 10 vl .Vl 65
0.9 g ll-cis-VAAc ll-l Il1VIH για 15.4 75..1 <(),1 4.S
2.6 ml 20vl 20 65 19.5 75.6 0.4 1.6
2.6 j: Gemisch ;ius n-l Ic van ITA .Vl 65
65".· all-trans- und
!5"» 1 I-cis-N'A Ac
Fortsel/unti
Ausgangs mateiial Lösungs- 25 vJ Reak- Rcak- % all-trans- 13-cis- 11-cis-
iii i lic 1 TPA lions- tions- 1H-IS- Vcrhin- Verbin- Verbin-
claucr in tempera- Verbin- dung diing du ng
500 vJ Minuten lur
(		 dung 88,8
2 g all-trans- 2 mi TPA 15 65 10,2 81,3
VAAIk n-Hexun 30 65 17,0 78,5
45 65 20.3 81,0 4,6
5 g ull-trans 5 ml 45 65 11,7 76,7 9,9
VAAId n-Hexan 120 65 15,5
Tabelle I (Fortsetzung)
Ausgangsmaterial Lösungs Base Rcak Rcak- (•'lachen-'1/« all-trans- 13-cis- 11-cis-
mittel lions- tions- <H-is- Verbin- V'erbin- Verbin-
dauer tempera- Verbin- dung dung dung
in
Minuten		 tur
(		 dung 82,9 3,7
5 g all-lrans 5 ml lOOvJ 60 65 13,4 67,6 3,7
VAPaIm n-Hexan TPA 120 65 28,8 86,6 2,7
1 g all-trans 1 m! 10 vJ 30 65 10,7 80,2 4,1
Vitamin A Säurc- n-Hexan TPA 45 65 15,7 75,1 5,3
methylester 60 65 19,7
Beispiel 3
20 g all-trans-Vitamin Α-Acetat werden in einem Reaktionsgefäß mit eingebauter 150 Watt Hochdrucklampe in 20 ml Lösungsmittel in Gegenwart von 400 μΙ
Tripropylamin gelöst. Das aus Duran-Glas bestehende Reaktionsgefäß ist während der Bestrahlung mit Aluminiumfolie umhüllt. Die erzielten Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Reaktions Rcaktionv Lösungsmittel
zeit in tempcratur
Minuten <
S 65 n-I lcxan
S 32 n-Pcntan*)
S 65 Äthanol
S 65 Isopropanol
S 25 Chloroform
K 26 Äther
8 25 Aceton
8,5 65 Acetonilril
13-tis-
2,6
1.9
3,2
1,8
3,0
1.6
3,1
3,5
9-cis-
all-lrans-
Vcrbindung Verbindung Verbindung
18,7 14,1 11,0 10,0 9,5 10,9 10,7 15,7
75,2 82,9 73.5 76,5 75.0 75,6 76,9 73,4
*] Hier war das Isomere nur teilweise gelöst.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur photochemischen Isomerisierung von Vitamin A-Verbindungen und von deren Derivaten durch Bestrahlen der all-trans-, 9-cis-, 11-cis- oder 9,1 1-Di-cis-bomeren oder Gemischen davon in Abwesenheit von Sensibilisatoren, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsmedium in flüssiger Form oder in Form einer wenigstens 3%igen (GewVVol.) Lösung, mit Licht im Wellenlängenbereich zwischen etwa 240 und etwa 450 nm bestrahlt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die isomerisierung in einem nicht polaren Lösungsmittel durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung kontinuierlich durchführt
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur photochemischen Isomerisierung von Vitamin Α-Verbindungen und von deren Derivaten, bei dem 9-cis-, 11-eis- und auch 9,11-di-cis-Vitamin A-Verbindungen und deren Derivate oder Gemische dieser Isomeren durch Bestrahlung in Abwesenheit von Sensibilisatoren in die entsprechenden all-trans-Verbin-
CH, CH3
düngen, sowie auch all-trans- und 11-eis-Vitamin A-Verbindungen und deren Derivate sowie Gemische dieser Isomeren in die entsprechenden 9-cis-Verbindungen übergeführt werden.
Unter Vitamin A-Verbindungen und deren Derivaten sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3 CU,
C = CII-CH = CH-C = CH-X
CII3
worin X die Gruppe -CHO; -CH2OH; -COOH; -CH(R)2; -CH2OR,; -COOR2; -CONHR3 oder -CON(R3)2 darstellt, worin R niederes Alkoxy oder zwei Reste R zusammen niederes Alkylendioxy, Ri r> Alkanoyl oder Aroyl, R2 Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R3 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, zu verstehen.
Der Ausdruck »Alkanoyl« bedeutet, im Rahmen der vorliegenden Erfindung, sowohl geradkettige als auch -vi verzweigte Alkynoylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen wie z. B. die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Stearoyl-, die Palmitoylgruppe und dgl. Der Ausdruck »Aroyl« leitet sich vornehmlich von aromatischen Carbonsäuren mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ab, 4r> z. B. Benzoyl. Der Ausdruck »Alkyl« bedeutet geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Decyl, Dodecyl, Hexadecyl, Octadecyl usw. Der Ausdruck »Aryl« bedeutet insbesondere Phenyl oder Naphthyl. w Der Ausdruck »Aralkyl« bedeutet Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Rest, z. B. Benzyl, Phenylpropyl und dgl. Der Ausdruck »niederes Alkoxy« bedeutet Alkoxygruppen mit 1—6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Aethoxy, Propyloxy und dgl. Der v> Ausdruck »niederes Alkylendioxy« bedeutet Gruppen mit 1—6 Kohlenstoffatomen wie Methylendioxy oder Aethylendioxy.
Im natürlichen Vitamin A beispielsweise, sowie in dessen Alkanoylestern sind die fünf konjugierten m> Doppelbindungen alle trans-ständig. Das all-trans-Vitamin A, bzw. dessen Alkanoylester, besitzen von allen Isomeren die weitaus größte biologische Wirksamkeit und werden somit nahezu ausschließlich in der menschlichen und tierischen Ernährung verwendet. Da br> die zur Zeit im Handel befindlichen Vitamin A-Präparate praktisch ausschließlich synthetischer Art sind und da die bisher bekannten und angewandten Verfahren zur Herstellung von Vitamin A keine reine all-trans-Verbindung liefern, sondern lediglich Gemische von verschiedenen Isomeren mit mehr oder weniger großen Anteilen des all-trans-Isomeren, stellte sich bisher immer das Problem der Isomerisierung der verschiedenen Isomere in die all-trans-Verbindung, wobei jedoch insbesondere die Isomerisierung der 9-cis-Verbindung in die all-trans-Verbindung bisher nicht befriedigend gelungen war. Das Problem stellte sich einmal, um möglichst hohe Ausbeuten an all-trans-Verbindungen zu erzielen und auch, da die totale cis-trans-Umwandlung nicht möglich ist, um Gemische zu erhalten, aus welchen das all-trans-Isomere möglichst einfach isoliert werden kann. Die bisher verbreitetste Methode war die Isomerisierung mit Jod in Gegenwart von Pyridin, vgl. z. B. DE-AS 14 68 798. Diese Methode ist jedoch nicht besonders günstig, da hierbei nur 11-eis- und 13-cissowie 11,13-di-cis-Isomere in all-trans-Verbindungen übergeführt werden können, nicht jedoch die 9-cis- oder 9,13-di-cis-Isomeren. Auch können die isomerisierten Gemische Jod enthalten und sind deshalb thermisch instabil.
Bei diesem Verfahren kann zwar auch in höheren Konzentrationsbereichen und unter Bestrahlung gearbeitet werden, jedoch handelt es sich bei dieser Verfahrensweise, auch bei Einwirkung von Licht, um eine katalytische Isomerisierung, während das beanspruchte Verfahren eine photochemische Isomerisierung darstellt. Die bestimmten Verfahrensmaßnahmen des beanspruchten Verfahrens konnten daher durch diese Druckschrift nicht nahe gelegt gewesen sein. Im übrigen weist es den weiteren Vorteil auf, daß es die schwierige Abtrennung des Katalysators entbehrlich macht.
Die photochemische Isomerisierung unier Verwendung von Sensibilisatoren ist auch bekannt, vgl. DE-AS 22 10 800. Diese Methode ist jedoch gleichfalls mit
DE2548883A 1974-11-12 1975-10-31 Verfahren zur photochemischen Isomerisierung von Vitamin A-Verbindungen Expired DE2548883C3 (de)

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