DE2548883A1

DE2548883A1 - Isomerisierung

Info

Publication number: DE2548883A1
Application number: DE19752548883
Authority: DE
Inventors: Michel Lalonde; Hansjoerg Dr Stoller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-11-12
Filing date: 1975-10-31
Publication date: 1976-05-13
Also published as: JPS5170749A; FR2291191A1; FR2291191B1; BE835334A; JPS5915907B2; GB1527909A; DE2548883C3; ATA857875A; DE2548883B2; CH605724A5; US4026778A; AT350743B; NL7512152A

Description

RAN 4211/103

F. Hoffinann-La Rochc & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Isomerisierung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur photochemischen Isomerisierung von Vitamin Ä-Verbindungen und von deren Derivaten. Insbesondere betrifft die Erfindung die Isomerisierung von 9-cis, 11-cis und auch 9,11-di-cis-Vitamin Α-Verbindungen und von deren Derivaten oder von Gemischen dieser Isomeren in die entsprechenden all-trans-Verbindungen, sowie auch die Isomerisierung von all-trans- und 11-cis-Vitamin A-VerMndungen und von deren Derivaten sowie von Gemischen dieser Isomeren in die entsprechenden 9-eis-Verbindungen.

Unter Vitamin A-Verbindungen und deren Derivaten, sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel

609020/1128

Cot/21.8.1975

-Z-

CH^₃ ^CH₃

-CH=CH-C=CH-CH=CH -C = CH-X CH₃

worin X die Gruppe -CHO; -CH₂OH; -COOH; -CH(R)₂; -CH₂OR₁; -COOR₂; -CONHR₃ oder -CON(R^)₂ darstellt, worin R niederes Alkoxy oder zwei Reste R zusammen niederes Alkylendioxy, R.. Alkanoyl oder Aroyl, R„ Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R-. Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Ar alkyl bedeuten, zu verstehen.

Der Ausdruck "Alkanoyl" bedeutet, im Rahmen der vorliegenden Erfindung, sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkanoy!gruppen mit 1 bis l8 Kohlenstoffatomen wie z.B. die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Stearoyl-, die Palmitoylgruppe und dgl. Der Ausdruck "Aroyl" leitet sich vornehmlich von aromatischen Carbonsäuren mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ab, z.B. Benzoyl. Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis l8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Decyl, Dodecyl, Hexadecyl, Octadecyl usw. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet insbesondere Phenyl oder Naphthyl. Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Rest, z.B. Benzyl, Phenylpropyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Aethoxy, Propyloxy und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkylendioxy" bedeutet Gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methylendioxy, Aethylendioxy und dgl.

609*20/1128

Im natürlichen Vitamin A beispielsweise, sowie in dessen Alkanoy lest ern sind die fünf konjugierten Doppelbindungen alle trans-ständig. Das all-trans-Vitamin A, bzw. dessen Alkanoylester, besitzen von allen Isomeren die weitaus grösste biologische Wirksamkeit und werden somit nahezu ausschliesslich in der menschlichen und tierischen Ernährung verwendet. Da die zur Zeit im Handel befindlichen Vitamin Α-Präparate praktisch ausschliesslich synthetischer Art sind und da die bisher bekannten und angewandten Verfahren zur Herstellung von Vitamin A keine reine all-trans-Verbindung liefern, sondern lediglich Gemische von verschiedenen Isomeren mit mehr oder weniger grossen Anteilen des all-trans-Isomeren, stellte sich bisher immer das Problem der Isomerisierung der verschiedenen Isomere in die all-trans-Verbindung, wobei jedoch insbesondere die Isomerisierung der 9-cis-Verbindung in die all-trans-Verbindung bisher nicht befriedigend gelungen war. Das Problem stellte sich einmal, um mögliehst.hohe Ausbeuten an all-trans-Verbindungen zu erzielen und auch, da die totale cis-trans-Umwandlung nicht möglich ist, um Gemische zu erhalten, aus welchen das all-trans-Isomere möglichst einfach isoliert werden kann. Die bisher verbreiteste Methode war die Isomerisierung mit Jod in Gegenwart von Pyridin. Diese Methode ist jedoch nicht besonders günstig, da hierbei nur 11-cis- und 13-cis- sowie 11, 13-di-cis-Isomere in all-trans-Verbindungen übergeführt werden können, nicht jedoch die 9-ds- oder 9,13-di-cis-Isomeren. Die photochemische Isomerisierung unter Verwendung von Sensibilisatoren ist auch bekannt. Diese Methode ist jedoch mit Nachteilen behaftet, da nach Beendigung der Isomerisierung der Sensibilisator wieder entfernt werden

609820/1128

muss, was insbesondere beim Arbeiten in grosstechnischem Massstab auf erhebliche Schwierigkeiten stossen kann. Ungünstig für die Isomerisierung ist auch die Bestrahlung von verdünnten Lösungen - in Konzentrationen, welche in der Photochemie üblich sind - ohne Sensibilisatoren, da hierbei vorwiegend Dimere gebildet werden.

Das zu lösende Problem bestand somit in dem Auffinden eines Isomerisierungsverfahrens, welches er erlaubt, sowohl aus den reinen Isomeren als auch aus beliebigen Isomerengemischen, ein Gemisch mit möglichst hohem Gehalt an all-trans-Verbindung zu erhalten, aus welchem dann das all-trans-Isomere leicht und in möglichst reiner Form isoliert werden kann.

Erfindungsgemäss wurde dieses Problem nun durch ein Verfahren gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein all-trans-, ein 9-cis-, ein 11-cis- oder ein 9,H-^Di-cis-Isomeres oder Gemische davon, in flüssiger Form oder in Form einer wenigstens 3$igen (Gew./Vol.) Lösung, wobei das zu isomerisierende Produkt nicht vollständig gelöst sein muss, mit Licht im Wellenlängenbereich zwischen etwa 240 und etwa 450 nm, vorzugsweise zwischen etwa 320 und etwa 400 nm, in Abwesenheit von Sensibilisatoren bestrahlt.

Es hat sich gezeigt, dass ausgehend, sowohl von reinen all-trans, 9-⁰^s-J 11-cis- oder 9jH-Di-cis-Isomeren von Vitamin A-Verbindungen oder deren Derivaten, als auch von beliebigen Gemischen davon, durch photochemische Isomerisierung in vorhergehend angegebener Weise ein Isomerengemisch erhalten wird, welches zu etwa 40-90$ - im Falle von Vitamin Α-Acetat zu etwa 60-90$ - aus all-trans-Verbindung, zu etwa 10-30$ aus 9-cis-Verbindung und bis zu etwa 5 $ aus 13-cis-Verbindung, sowie bei Verwendung eines Aldehyds der Formel I, bis zu etwa 20$ aus 13-cis-Verbindung besteht, aus welchem die Jeweilige all-trans-Verbindung ohne Schwierigkeiten, d.h. durch einfache Kristallisation isoliert werden kann. Es ist sogar möglich, aus einem derartigen Gemisch, bei Abwesenheit oder nur geringem Gehalt (bis etwa .. 3-5$) des 13-cis-Isorneren, durch einmalige Kristallisation, die praktisch reine allrtrans-Verbindung zu erhalten.

6G9f20/1128

Da die Isomerisierung von 11-cis-Verbindungen zu alltrans-Verbindungen viel schneller verläuft als diejenige von •all-trans-Verbindungen zu 9-ois-Verbindungen, ist der Anteil der letzteren, bei Isomerisierung von 11-cis-Verbindungen oder diese enthaltenden Gemischen, in dem vorhergehend erwähnten Isomerengemisch geringer als oben angegeben und kann sogar unter 10$ liegen.

Auf Grund der vorliegenden Erfindung ist es somit inskünftig möglich, die Ausbeute an all-trans-Verbindung bei Vitamin Α-Synthesen, bzw. die Reinheit des Endproduktes zu steigern, da insbesondere das in relativ grossen Mengen in den Reaktionsgemischen vorhandene 9-^cis-Is°^mere zur alltrans-Verbindung isomerisiert werden kann. Ebenfalls können inskünftig Synthesen angewandt werden, welche überwiegend das 9-cis-Isomere liefern und bislang in der Praxis nicht brauchbar waren, da es mit den herkömmlichen Methoden nicht gut möglich war, das 9-cis-Isomere in die all-trans-Verbindung üb er ζ uf uhr e η.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass es nunmehr beispielsweise auch möglich ist, das bisher nur auf äusserst komplizierte und aufwendige Art und Weise herstellbare reine 9-cis-Vitamin A, bzw. 9-cis-Vitamin A-acetat leicht herzustellen. Hierbei kann z.B. wie folgt verfahren werden: reines all-trans- oder 11-cis-Vitamin-A-Acetat oder ein Gemisch hiervon wird erfindungsgemäss isomerisiert. Man erhält hierbei ein wie vorhergehend beschriebenes Gemisch von all-trans- und 9-cis-Vitamin Α-Acetat, aus welchem das all-trans-Isomere leicht kristallisiert werden kann und die Mutterlauge mit hohem 9-cis-Vitamin A-Acetatgehalt zurückbleibt. Dieses kann dann in den entsprechenden Alkohol übergeführt und dieser kristallisiert werden. Der reine 9-cis-Vitamin A-Alkohol kann dann, gewünschtenfalls wieder in das Acetat rückgeführt werden. Gewünschtenfalls kann der reine 9-cis-Vitamin

009820/1128

A-Alkohol auch in den entsprechenden Aldehyd bzw. in die entsprechende Säure übergeführt werden.

Bevorzugt zur Isomerisierung gelangen Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe -CHpOR, bedeutet und insbesondere solche, worin R, in der Gruppe -CHpOR₁ die Acetylgruppe darstellt, sowie Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe -CHO darstellt.

Falls Gemische der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind dies vorzugsweise solche, welche 9-°i^s- ^un(^ alltrans-Vitamin A-Acetat enthalten und insbesondere solche, welche von etwa 50 bis etwa 70$ 9-cis-Vitamin Α-Acetat und von etwa 30 bis etwa 50$ all-trans-Vitamin Α-Acetat enthalten. Weiterhin sind Gemische von 9-cis-, 11-cis- und all-trans-Vitamin Α-Acetat bevorzugt, insbesondere solche, welche von etwa 0 bis etwa 15$ 9-cis-, von etwa 20 bis etwa 4o$ 11-cis- und von etwa 4o bis etwa 70$ all-trans-Vitamin A-Acetat enthalten.

Die Isomerisierung erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in einem solchen, welches im Wellenlängenbereich von etwa 240 bis etwa 450 nm nicht absorbiert. Als solche kommen in Frage polare Lösungsmittel, insbesondere aprotische Lösungsmittel wie z.B. Acetonitril, Dimethylformamid und dgl. Bevorzugt sind jedoch apcüare Lösungsmittel, wie z.B. aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther und dgl. Ferner können auch hälogenierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Methylenchlorid, Aethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol usw. verwendet werden. Auch niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Aethanol, Propanol üsw. können verwendet werden. Es können auch Lösungsmittelgemische verwendet werden. Ein besonders bevorzugtes Lösungs-

609020/1128

mittel ist das n-Hexan.

Sofern eine zu isomerisierende Verbindung in flüssiger Form vorliegt, kann die Isomerisierung auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch bevorzugt.

Werden bei der Isomerisierung Lösungen verwendet, sind diese, wie bereits erwähnt, wenigstens 3f°ig (Gew./Vol.), da bei geringeren Konzentrationen, d.h. bei Konzentrationen, welche normalerweise bei photochemischen Reaktionen üblich sind, wie bereits erwähnt, ein Grossteil des eingesetzten Materials dimerisiert. Bevorzugt werden bis etwa 400$ige (Gew./Vol.), insbesondere von etwa 15 bis etwa 200?£ige (Gew./Vol.) Lösungen verwendet. Besonders bevorzugt sind etwa lOO^ige (Gew./Vol.) Lösungen, da dies auch für die anschliessende Kristallisation des all-trans-Isomeren die'besten Bedingungen darstellt.

Wie bereits erwähnt, erfolgt die photochemische Isomerisierung durch Bestrahlung mit Licht im Wellenlängenbereich zwischen etwa 240 und etwa 450 nm, vorzugsweise zwischen etwa 320 und etwa 400 nm und es eignen sich hierfür beliebige Lichtquellen, welche Licht in diesem Wellenlängenbereich emittieren. Um die Bestrahlung mit kürzerwelligem Licht als vorhergehend angegeben zu vermeiden, können geeignete Filter verwendet werden.

Die erfindungsgemässe Isomerisierung kann zweckmässig •bei einer Temperatur bis etwa 200⁰C durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur bis etwa 150⁰C, insbesondere bis etwa 100⁰C. Besonders bevorzugt erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 40° und etwa 80⁰C. Auch bei Raumtemperatur und darunter kann die Isomerisierung erfolgen. Zweckmässig werden bei der Isomerisierung von

609820/1128

eis nach trans, die Konzentration und die Temperatur so gewählt, dass das gebildete all-trans-Isomere kontinuierlich abgeschieden wird.

Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 Minute und etwa 50 Stunden, insbesondere zwischen etwa 10 Minuten und etwa 10 Stunden, vorzugsweise zwischen etwa 10 Minuten und etwa 6 Stunden. Die Reaktionszeit ist weitgehend abhängig von der Lichtintensität, indem z.B. niedrige Intensität und lange Reaktionszeit etwa denselben Effekt hervorrufen wie hohe Intensität und entsprechend kürzere Reaktionszeit. Da bekanntlich Vitamin Α-Verbindungen und Derivate hiervon ziemlich instabile Verbindungen darstellen, werden die Reaktionsbedingungen zweckmässig so gewählt, dass das Reaktionsgemisch nicht für lange Zeit auf höhere Temperaturen erhitzt bzw. nicht zu grossen LichtIntensitäten ausgesetzt werden muss.

Die Isomerisierung erfolgt zweckmässig unter Luftausschluss, also'unter Inertgas, wie z.B. Stickstoff, Argon usw. Weiterhin kann die Isomerisierung sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich durchgeführt werden.

Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart einer schwachen organischen Base durchgeführt. Organische Basen sind primäre, sekundäre und insbesondere tertiäre Amine, z.B. Propylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, 1,4-Diazobicyclooctan usw.

In den nachfolgenden Beispielen, wurden sämtliche Analysen durch Plüssigchromatographie (LC) durchgeführt.

609820/1128

Beispiel 1

In einem Pyrex-Rundkolben werden J51 g eines Gemisches enthaltend 60% 9-cis-Vitamin Α-Acetat und 4O# all-trans-Vitamin Α-Acetat unter Argon in 31 ml η-Hexan und 800 μΐ Tripropylamin gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren und bei 65⁰C mit einer ausserhalb des Rundkolbens angebrachten 150 Watt Xenonlampe während 6 Stunden bestrahlt. Man erhält ein Gemisch enthaltend 29,1% 9-eis- und 65,3$ all-trans-Vitamin Α-Acetat. Dieses Gemisch wird mit 62 ml η-Hexan verdünnt und dann auf -40⁰C abgekühlt,wobei all-trans-Vitamin A-Acetat ausfällt (17 g mit 98,3$iger Reinheit).

Die eingeengte Mutterlauge wird mit der gleichen Menge η-Hexan versetzt, sodass eine lOO^ige Lösung (Gew./Vol.) entsteht. Each 4-stündiger Bestrahlung (gleiche Bedingungen wie vorher) und Kristallisation werden weitere 6 g all-trans-Vitamin A-Acetat (96%lge Reinheit) erhalten. Das Ganze wird noch ein drittes Mal durchgeführt (3-stündige Bestrahlung) und es werden nochmals 3 g all-trans-Vitamin Α-Acetat (95$ige Reinheit) erhalten. ■Gesamtausbeute 84$.

Beispiel 2

Ein Vitamin A-Acetat-Isomeres wird in einem Pyrex-Rundkolben in η-Hexan unter Bildung einer lOO^igen (Gew./Vol.) Lösung in Gegenwart von Tripropylamin gelöst. Das Reaktionsgefäss wird mit Argon durchgespühlt und verschlossen. Die Lösung wird sodann bei konstanter Temperatur und unter Rühren mit einer 150 Watt Xenonlampe bestrahlt. Die erzielten Resultate sind in der folgende Tabelle zusammengefasst:

VAAc : Vitamin A-Acetat VAAIk : Vitamin A-Alkohol

809820/1128

VAAld : Vitamin A-Aldehyd VAPaIm : Vitamin A-Palmitat TPA : Tripropylamin

609110/1128

Tabelle I

Ausgangs material	Lösungs mittel	Base	Reaktions dauer in Minuten	Reaktions temperatur ⁰C	9-cis- Verbin- dung	all-trans- Verbindung	13-cis- Verbin- dung	11-cis- Verbin- dung
5 g all-trans- VAAc	5 ml h-Hexan	100 μΐ TPA	60	65	20,7	71,6	0,8
2 g 9-cis- VAAc	2 ml n-Hexan	40 μΐ TPA	120	. 65	26,7	69 „5	0,5
0,9 g 11-cis- VAAc	0,9 ml n-Hexan	10 μΐ TPA	;50	65	21,1	76,0	1,0	1,0
2,6 g Gemisch aus 65$ all-trans-und 35$ 11-cis- VAAc	2,6 ml n-Hexan	20 μΐ TPA	20 30	65 65	15,4 19,5	75,3 75,6	<0,l 0,4	4,8 1,6
2 g all-trans- VAAIk	2 ml n-Hexan	25 μΐ TPA	15 30 45	65 65 65	10,2 17,0 20,3	88,8 81,3 78,5
5 g all-trans VAAId	5 ml n-Hexan	500 μΐ TPA	45 120	65 65	11,7 15,5	81,0 76,7	4,6 9,9

Tabelle I (Fortsetzung

Ausgangs material	Lösungs mittel	Base	Reaktions- dauer in Minuten	Reaktions temperatur	Flächen-$	9-cis- Verbin- dung	all-trans- Verbindung	13-ois- Verbin- dung	11-cis- Verbin- dung
5 g all trans VAPaIm	5 ml n-Hexan	100 μΐ TPA	60 120	65 65	13,4 28,8	82,9 67,6	3,7 3,7
1 g all-trans Vitamin A Säure- methylester	1 ml h-Hexan	10 μΐ TPA	45 60	ON ONON VJIVJIVJI	10,7 15,7 19,7	86,6 80,2 75,1	2,7 4,1 5,3

00 OO OJ

Beispiel 3

20 g all-trans-Vitamin Α-Acetat werden in einem Reaktionsgefass mit eingebauter 150 Watt Hg-Hochdrucklampe in 20 ml Lösungsmittel in Gegenwart von 400 μΐ Tripropylamin gelöst. Das aus Duran-Glas bestehende Reaktionsgefass ist während der Bestrahlung mit Aluminiumfolie umhüllt. Die erzielten Resultaten sind in der folgende Tabelle zusammengefasst:

Reaktions zeit in Minuten	Reaktions temperatur ⁰C	Lösungs mittel	%	l>cis- Verbindung	9-cis- Verbindung	all-trans- Verbindung
8	65	n-Hexan	2,6	18,7	75,2
8	32	n-Pentan *	1,9	14,1	82,9
8	65	Aethanol	3,2	11,0	73,5
8	65	Isopro- panol	1,8	10,0	76,5
8	25	ChI or o* form	3,0	9,5	75,0
8	26	Aether	1,6	1Q,9	75,6
8	25	Aceton	3,1	10,7	76,9
8,5	65	Aceto nitril	3,5	15,7	73,4

Hier war das Isomere nur teilweise gelöst

Θ09820/1128

Claims

Patent ans pr üche

V 1.^Verfahren zur photochemisehen Isomerisierung von Vitarain A-Verbindungen und von deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein all-trans-, ein 9-cis-, ein 11-cis- oder ein 9^11-Di-CiS- Isomeres oder Gemische davon, in flüssiger Form oder in Form einer wenigstens 3?olgen (Gew,/Vol.) Lösung, mit Licht im Wellenlängenbereich zwischen etwa 240 und etwa 450 nm in Abwesenheit von Sensibilisatoren bestrahlt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Vitamin Α-Verbindung einen Vitamin Α-Ester verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Vitamin Α-Verbindung Vitamin A-Acetat verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Vitamin Α-Verbindung Vitamin Α-Aldehyd verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung in einem nicht polaren Lösungsmittel durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung kontinuierlich durchführt.

£09820/1128