DE2210800C2 - Verfahren zur photochemischen Isomerisierung von cis-Isomeren von Vitamin-A-Verbindungen und deren Derivate - Google Patents

Verfahren zur photochemischen Isomerisierung von cis-Isomeren von Vitamin-A-Verbindungen und deren Derivate

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur photochemischen Umwandlung von cis-Isomeren von Vitamin-A-Verbindungen und deren Derivaten in die all-trans-Formen.
Synthetisches Vitamin A enthält häufig, je nach
Halbstufenpotentialen nach Regeln ermitteln, die in
dem Syntheseweg, einen mehr oder weniger großen 35 der Fachliteratur beispielsweise in A. Streitwieser.
Anteil an cis-Isomeren. Da die physiologische Wirksamkeit von Vitamin A mit dem Gehalt an all-trans-Isomeren zunimmt, ist man bestrebt, den Prozentsatz der inaktiven cis-Is.omeren durch Umwandlung in alltrans-Vitamin A möglichst weit zu senken.
Es ist bekannt, daß man diese Isomerisierung mit Hilfe von Wärme, Licht und/oder in Gegenwart von Isomerisierungskatalysatoren vornehmen kann. Das bislang .gebräuchlichste Verfahren arbeitet mit Jod als
Jr., Molecular Orbital Theory for Organic Chemists. John Wiley u. Sons, New York, London 1961, S. 173ff., beschrieben sind. Die Lichtanregungsenergie kann aus dem Elektronenspektrum direkt abgelesen werden. Die Geschwindigkeit der gewünschten Umlagerung von eis nach trans nimmt mit abnehmender Energiedifferenz D zwischen Ionisierungs- und Lichtanregungsenergie des jeweils verwendeten Sensibilisators zu. So läuft die Isomerisierung mit Zink-tetraphenyl-
Katalysator, sowohl in Gegenwart als auch unter 45 porphin (D = 4,49 eV) beispielsweise 3 mal schneller Ausschluß von Licht (J. Amer. Chem. Soc. 78, S. 4662 ab als mit Kobalt-tetraphenylporphin (D - 4,82 eV). [1956]). Ein großer Nachteil dabei ist, daß aus der Für die Erzielung einer besonders hohen Reaktionseingesetzten eis-Verbindung (z. B. 11-cis) nicht nur die geschwindigkeit ist es daher vorteilhaft, Sensibilisaall-trans-Verbindung entsteht, sondern auch noch ein toren zu verwenden, bei denen die Differenz D den weiteres cis-lsomeres (z. B. 13-cis) und außerdem die 50 Wert 4,75 eV nicht überschreitet. Sensibilisatoren mit physiologisch unwirksamen Verbindungen der Retro- höheren D-Werten als 6 eV können zwar auch noch Vitamin-A-Reihe. Hinzu kommt, daß durch Jod-katalysierte Isomerisierung gewonnenes all-trans-Vitamin A
und dessen Derivate sich bei der Lagerung, besonders
bei Temperaturen über 350C, gelegentlich zersetzen, 55
weil sie gegen Spuren Jodwasserstoff, der sich leicht
aus Restmengen Jod bildet, sehr empfindlich sind. Der
Anwendungsbereich der mit Jod katalysierten Isomerisierung von Vitamin-A-Verbindungen ist außer durch
die angeführten Nachteile auch noch dadurch einge- 60 benen Beispiele sehr leicht auf ihre Eignung als Sensi- ■ schränkt, daß ^cis-Vitamin-A-Verbind^ungen, die als bilisator hin untersucht werden. Ein solcher Handversuch läßt sich leicht ausführen, indem man die auf ihre Eignung zu prüfende organische Verbindung in Gegenwart einer cis-isomeren Vitamin-A-Verbindung 65 bestrahlt und die Isomerenzusammensetzung beispielsweise dünnschichtchromatographisch verfolgt.
Um bei dem hier beschriebenen Verfahren zur Photoisomerisierung von Vitamin-A-Verbindungen neben
eine Isomerisierung von Vitamin-A-Verbindungen auslösen. Wegen zu geringer Reaktionsgeschwindigkeiten sind sie jedoch nicht von praktischem Nutzen.
Da das hier beschriebene Verfahren zur Isomerisierung von Vitamin-A-Verbindungen experimentell einfach ist, können organische Verbindungen, deren Ionisierungspotential nicht bekannt ist, in einem Handversuch entsprechend den Angaben der unten beschrie-
Endprodukte bestimmter Synthesen anfallen, unter der Einwirkung von Jod nicht isomerisieren (Kirk und Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, See. Ed., Bd. 15, S. 498ff.).
Die Einwirkung von Licht bringt bei der jodkatalysierten Isomerisierung keinen Vorteil. In Abwesenheit eines Katalysators wird durch UV-Licht zwar ebenfalls
3 4
der gewünschten Lichtanregung de; Sensibilisators eine beispielsweise aus mit Wasser nicht mischbaren Lo-
Bestrahlung des empfindlichen Polyens auszuschließen, sungsmitteln mit Wasser oder mit Wasser-Methanol-
verwendet man vorzugsweise Sensibilisatoren, deren Mischungen extrahieren. Sensibilisatoien, die in be-
Elektronenspektrum eine selektive Anregung in Gegen- stimmten Lösungsmitteln unlöslich sind, können durch
wart der jeweils eingesetzten Vitamin-A-Verbindung 5 Extraktion der Vitamin-A-Verbindung mit einem or-
erlaubt, d. h. Stoffe, die Licht mit λ >35O nm ab- ganischen Lösungsmittel abgetrennt werden. In den
sortieren. Fällen, in denen geringe Sensibllisatorkonzenirationen
Es hat sich gezeigt, daß zu den geeigneten Sensibili- für die Photoisomerisierung genügen, läßt man die all-
satoren insbesondere farbige und/oder fluoreszierende . trans-Vitamin-A-Verbindung direkt auskristallisieren.
Verbindungen gehören, wie 2.4.6-Triphenylpyrylium- 10 wobei der Sensibilisator in der Mutterlauge verbleibt,
perchlorat, 2,4,6-Triphenylpyrylu.mpikrat. 2,4,6-Tri- Um eine Abtrennung des Sensibilisators von der
phenylpyryliumchloroferrat, 2.4.6-Tri-(p-dimethyl- Vitamin-A-Verbindung überflüssig zu machen, kann
aminophenylj-pyryliumperchlorat, 2,6-Diphenyl-4-(p- man die Photoisomerisierung auch in heterogener
dimethylaminophenyn-pyryliumchlorid, Perylen, Chi- Phase durchführen. Dazu zieht man den Sensibilisator
nizann, ß-Chinophthalin, Fluorescein, Eosin, Rose 15 auf ein festes Trägermaterial auf oder bettet ihn darin
bengale, Erythrosin, Euchrysinotange, Rhodamin B ein und führt das flössige Vitamin oder dessen Lösung
und andere Rhodamine, Diäthylsafranin, Astraphloxin, unter gleichzeitiger Bestrahlung an dem Sensibilisator
Pseudoisocyanin und andere Cyanine, Chinolinrot, vorbei. Man kann auch das Trägermaterial, z. B. ein
Basacrylbrillantrot, Malachitgrün, Methylenblau, Kri- Pulver, in dem flüssigen Vitamin oder seiner Lösung
stallviolett, l.S-Dihydroxy-^.S-diamino-bromanthra- ao suspendieren.
chinon, /i-Carotin, Tetraphenylporphin und dessen Als Träger für den Sensibilisator eignen sich belie-
Metallkomplexe mit Magnesium, Zink. Zinn, Nickel, bige Festkörper mit genügend großen Oberflächen
Kupfer und Kobalt, Tetra-(p-methoxyphenyl)-porphin Der Sensibilisator soll auf dem Träger so fest haften,
und dessen Metallkomplexe, Chlorophyll, Hämatopor- daß er während der Belichtung nicht durch das Vitamin
phyrin und Mischungen von zwei oder mehreren Sen- 15 oder dessen Lösung abgelöst wird. Vorzugsweise ver-
sibilisatoren. wendet man Träger in Form von Fasern, Geweben.
Die zweckmäßigerweise anzuwendende Menge des Blättchen. Körnern. Kugeln, Formkörpern oder PuI-
Sensibilisators läßt sich in Abhängigkeit von Lage und vern. Als Material für den Träger eignen sich organi-
Intensität der Absorptionsbanden nach dem Lambert- sehe Polymere, beispielsweise ein mit Rhodamin B an-
Beerschen Gesetz ermitteln. Im allgemeinen beträgt 30 gefärbtes Gewebe aus Polyacrylnitril, und anorganische
die Menge 0X01 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf Feststoffe, vorzugsweise Kieselgel. Aluminiumoxid,
die Vitamin-A-Verbindung. · keramisches Material und Glas.
Als Lösungsmittel sind alle diejenigen bevorzugt. Die heterogene Sensibilisierung der Vitamin-A-Iso-
die sich "gegenüber den Vitamin-A-Verbindungen und merisierung läßt sich auch in zwei miteinander nicht
deren Sensibilisatoren unter den Isomerisierungsbe- 35 oder nur beschränkt mischbaren flüssigen Phasen
dingungen inert verhalten und die die Vitamin-Α- durchführen, wobei die Lösungsmittel für die Ausbil-
Verbindungen und die Sensibilisatoren wenigstens zum dung der beiden flüssigen Phasen so zu wählen sind.
Teil lösen. Als solche Lösungsmittel sind vor allem die daß cMe Vitamin-A-Verbindung nur oder zumindest
bei Raumtemperatur flüssigen Kohlenwasserstoffe, bevorzugt in der einen Phase löslich ist und der ver-
wie Pentan, Hexan, Heptan. Octan, Petroläther, Cyclo- 40 wendete Sensibilisator bevorzugt in der zweiten Phase
hexan und Benzol, sowie auch Alkohole, wie Methanol, sich löst. Als eine der beiden Phasen kann auch eine
Äthanol, lsopropanol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, ölige Vitamin-A-Verbindung ohne Zusatz von Lösungs-
wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, wie mittel dienen. Eine bevorzugte Ausführungsform ist
Diäthyläther, Ketone, wie Aceton, Acetonitril, Di- beispielsweise die folgende:
methylformamid und Dimethylsulfoxid zu nennen. 45 Ein Sensibilisator, der in einem bestimmten, mit
Auch Gemische aus zwei oder mehreren Lösungs- Wasser nicht oder nur beschränkt mischbaren Lö-
mitteln sind geeignet. Als vorteilhafte Lösungsmittel- sungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, einem
gemische seien beispielsweise Aceton-Isopropanol-, Halogenkohlenwasserstoff oder einem Äther oder
Äthanol-Benzol-Mischungen angeführt. auch in einer bestimmten öligen Vitamin-A-Verbin-
Speziell für die Isomerisierung zu kristallinen Vit- 50 dung nicht oder höchstens geringfügig löslich ist, wird
amin-A-Verbindungen ist es besonders vorteilhaft, die in wäßriger Lösung in Gegenwart einer Vitamin-A-
Isomerisierung in einem Lösungsmittel, z. B. Isopro- Verbindung, gegebenenfalls gelöst in einem mit Wasser
panol. Aceton, Heptan oder Gemischen davon, durch- nicht oder nur beschränkt mischbaren Lösungsmittel
zuführen, in dem die all-trans-Vitamin-A-Verbindung der genannten Typen unter Durchmischung der beiden
schwerer löslich ist als die cis-lsomeren und aus dem 55 Phasen belichtet.
sie daher während der Belichtung oder im Anschluß Für das Verfahren dieser Erfindung eignen sich bedaran unmittelbar auskristallisiert. liebige Lichtquellen, die Licht der Wellenlängen von Die Konzentration der Vitamin-A-Verbindung kann 300 bis 1000 nm, d. h. ungefähr im UV- und/oder im beliebig gewählt werden; vorzugsweise arbeitet man sichtbaren und/oder im nahen Ultrarot-Bereich, emitjedoch mit 10- bis 60%igen Lösungen in dem jeweiligen 60 tieren. Eine gute Ausnutzung der Lichtenergie erreicht Lösungsmittel. Die Photoisomerisierung läßt sich aber man mit einer Lichtquelle, deren Haupt-Emission im auch ohne Lösungsmittel durchführen, sofern das Bereich der Absorptionsbanden des Sensibilisators Ausgangsmaterial in flüssiger bzw. öliger Form vor- liegt. So ist es beispielsweise günstig, bei der Sensibililiegt. . sierung mit Rhodamin B, das eine starke Absorptions-Die Methode für die Abtrennung des Sensibilisators 65 bande im Bereich von 460 bis 580 nm besitzt, eine mit richtet sich nach dessen physikalischen Eigenschaften, Thalliumjodid dotierte Quecksilberhochdrucklarnpe, insbesondere seiner Löslichkeit in verschiedenen Lö- die bevorzugt Licht der Wellenlänge 535 nm emittiert, sungsmitteln. Wasserlösliche Sensibilisatoren lassen sich zu verwenden. Um die Vitamin-A-Verbindung vor
direkter Lichteinwirkung zu schützen, kann man kurzwellige Strahlung mit einem geeigneten Filter eliminieren. Die Filter sollen Licht bis mindestens ungefähr 350 nm und bis höchstens ungefähr 500 nm absorbieren oder eliminieren. Bei Benutzung von Lichtquellen, die überwiegend monochromatisches Licht emittieren, z. B. einer Natriumdampflampe, kann sich die Verwendung von Filtern erübrigen.
Die Isomerisierung läßt sich bei beliebiger Temperatur durchführen. Um eine thermische Zersetzung der Vitamin-A-Verbindung zu vermeiden, ist es zweckmäßig, die Rekationstemperatur nicht höher als 80 C zu wählen. Eine untere Temperaturgrenze ist durch die Viskosität bzw. den Schmelzpunkt des jeweiligen Lösungsmittsl bzw. Lösungsmittelgemisches gesetzt. Aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt man jedoch das mit keinem weiteren Aufwand verbundene Arbeiten bei Raumtemperatur, also bei etwa 15 bis 3O0C, und zwar je nach Art des Lösungsmittel:, bei Atmosphärendruck oder leicht erhöhtem Druck. ao
Die Photoisomerisierung wird zweckmäßigerweise unter Luftausschluß durchgeführt. Dazu begast man die Reaktionslosung vor oder während der Belichtung mit einem Inertgas, ζ. B. mit Argon, aus wirtschaftlichen Gründen aber vorzugsweise mit Stickstoff. as
Das Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich ausgeführt werden. Die optimalen Belichtungszeiten bei diskontinuierlichem Betrieb bzw. die Durchflußmenge bei kontinuierlicher Fahrweise richtet sich nach der Intensität der Lichtquelle. Obwohl zu lange Bestrahlungs- bzw. Verweilzeiten sich nicht nachteilig auswirken, wendet man zweckmäßig nur so viel Lichtenergie auf, daß die Extinktion der jeweiligen Vitamin-A-Verbindung bei der für das alltrans-lsomere charakteristischen Wellenlänge ein Maximum erreicht.
Die Ausbeuten an isoliertem kristallinem all-trans-Vitamin-Ä-acetat oder anderen Vitamin-A-Derivaten aus den eingesetzten Isomerengemischen liegen nach dem Verfahren der Erfindung wesentlich höher als bei der jodkatalysierten Isomerisierung. Das Produkt ist frei von Verunreinigungen, die eine Zersetzung, z. B. bei der Lagerung oder bei einer thermischen Behandlung, katalysieren könnten. Im Gegensatz zu der katalytischen Isomerisierung mit Jod eignet sich das hier beschriebene Verfahren auch für die Umwandlung von 9-cis- zu all-trans-Vitamin-A-Verbindungen.
Beispiel!
270 g einer Mischung aus gleichen Teilen all-trans- und 11-cis-Vitamin-A-acetat und 1 !0 mg Zink-tetraphenylporphin werden in 270 ml lsopropanol gelöst und unter Stickstoffbegasung mit einer thalliumdotierten Quecksilberdampfhochdrucklampe unter Verwcndung eines 2%igen wäßrigen Kaliumchromatfilters bestrahlt. Sobald die Extinktion bei 328 nm ein Maximum erreicht hat (nach etwa 30 Minuten), schaltet man die Lampe ab und läßt bei —20°C kristallisieren. Die Ausbeute an kristallinem all-trans-Vitamin-A-acetat beträgt 72%. Die Mutterlauge kann direkt einer weiteren Photoisomerisierung unterworfen werden. Man erhält dabei weitere 18% an Kristallisat.
Sehr ähnliche Ausbeuten an all-trans-Vitamin-Ä-acetat erhält man bei etwa gleicher Belichtungszeit mit Chlorophyll. Hämatoporphyrin, Rose bengale oder Erythrosin als Sensibilisatoren.
Wesentlich geringer ist dagegen die Ausbeute nach bekannten Verfahren, wie die sinngemäße Nacharbeitung der USA.-Patentschrift 3 136 794 zeigt: 100 g der im Beispiel 1 eingesetzten Mischung aus isomeren Vitamin-A-acetaten werden in 700 ml Hexan gelöst, auf 0 bis 5 C abgeKÜhlt und mit einer Lösung von 100 mg Jod in 300 ml Hexan versetzt. Man !äßt die Temperatur innerhalb von 1 Stunde auf 20 bis 25" C ansteigen setzt unter Rühren 1 g Natriumborhydrid und nach 15 Minuten 10 ml Methanol zu. Nach 45 Minuten wird viermal mit je 200 ml Methanol/Wasser (41) ausgeschüttelt, die Hexanphase abgedampft und aus 110 ml lsopropanol bei -20°C umkristallisiert. Man erhält 28 g (28 "J all-trans-Vitamin-A-acetat.
Beispiel 2
200 mg 11-cis-Vitamin-A-palmitat und 0,7 mg Zinktetraphenylporphin in 3,5 ml Aceton werden wie im Beispiel Γ bestrahlt. Es stellt sich dabei ein Gleichgewicht aus 90% all-trans-, 7% 9-cis- und 3% 13-cis-Isomeren ein. Der Versuch wird wiederholt mit dem 11-cis-Vitamin-A-alkohol. dem 11-cis-Vitamin-A-aldehyd und dem ll-cis-Vitamin-A-säureäthylester, wobei die Ergebnisse vergleichbar sind.
Beispiel 3
Ein stark verunreinigtes technisches Gemisch von Vitamin-A-acetat-Isomeren, in dem das 9-cis-Isomere auf 46 % angereichert ist, wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von Zinktetraphenylporphin als Sensibilisator so lange belichtet, bis der 9-cis-Gehalt auf 20% abgesunken und der trans-Gehalt entsprechend von 23 auf 49% angestiegen ist. Durch Kristallisation erhält man 35% all-trans-Vitamin-A-acetat.
Beispiel 4
Ein verunreinigtes Vitamin-A-acetatgemisch, das als Hauptkomponenten zu etwa gleichen Teilen die 11-eis- und all-trans-Isomeren enthält, wird unter Zusatz von OA0Im Zink-tetraphenylporphin mit soviel lsopropanol gemischt, daß eine 50%ige Lösung entsteht. Man läßt die Lösung kontinuierlich mit einer Geschwindigkeit von 8 l/Stunde durch eine Belichtungsapparatur fließen, die mit einer 2-kW-Quecksilberhochdruck-Tauehlampe mit TU-Dotierung ausgerüstet ist. Das Vitamin wird durch eine 2%ige wäßrige Kaliumchromatlösung vor kurzwelliger Strahlung geschützt und mit einer Pumpe in der Apparatur umgewälzt. Die Aufarbeitung durch Kristallisation liefert 55% all-trans-Vitamin-A-acetat.
Beispiel 5
Ein mit Rhodamin B angefärbtes Gewebe aus Polyacrylnitril wird um den Kühler der im Beispiel 1 erwähnten Lampe gewickelt. Man taucht den Kühler in eine Lösung von 100 g Vitamiri-A-acetat (cis/trans = 1,0) in 300 ml lsopropanol und bestrahlt unter Umpumpen wie in Beispiel 1. Anschließend wird auf die Hälfte eingeengt. Die Kristallisation bei -2O0C liefert 52% all-trans-Vitamin-A-acetat.
Beispiel 6
Eine mit einer TlJ-dotierten Quecksilberdampflampe ausgerüstete Tauchlampenapparatur wird mit einer
7 8
Lösung von 0,160Z00 Basacrylbrillantrot in Wasser Hilfe eines Überlaufs und einer Pumpe im Kreis gegefüllt. Unter gleichzeitiger Belichtung läßt man durch führt wird. Sobald die Extinktion der Vitaminlösung eine Fritte am Boden des Belichtungsgefäßes eine ein Maximum erreicht hat, schaltet man die Lampe ab, 50%ige Lösung von mit der 11-cis-Form angereicher- dampft die organische Phase ein und kristallisiert den tem Vitamin-A-aeetat in Heptan durch die wäßrige S Rückstand aus Isopropanol um. Man erhält dabei 55% Phase hindurchperlen, wobei die organische Phase mit kristallines all-trans-Vitamin-A-acetat.
m- ^s 3s

Claims (3)

Patentansprüche: eine cis-trans-lsomerisierung ausgelöst, jedoch lauten dazu in Konkurrenz Dimerisierungen und Solvolysen ab (Bull. Soc. Chim. France 1968, S. 4639), so daß die Ausbeuten an all-trans-Verbindung gering sind. Die vorliegende Erfindung beruht auf einem grundlegend neuen Verfahren, bei dem das empfindliche Vitamin A bzw. seine Derivate weder dem Angriff reaktionsfähiger Katalysatoren noch einer direkten Anregung seines Elektronensystems durch UV-Licht
1. Verfahren zur photochemischen Isomerisierung von cis-Vitamin-A-Verbindungen und deren Derivaten in die all-trans-Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man als Sensibilisatoren zu bezeichnende organische Verbindungen, die
Licht mit Wellenlängen größer als 350 nm absor- „_..„ _
bieren und bei denen die Energiedifferenz zwischen io ausgesetzt wird. Das Verfahren besteht darin, daß man lonisierungsenergie und Lichtanregungsenergie als Sensibilisatoren zu bezeichnende organische Vermaximal 6 eV beträgt, in Gegenwart von in flüssiger bindungen, die Licht mit Wellenlängen größer als oder in gelöster Form vorliegenden cis-Vitamin-A- 350 nm absorbieren und bei denen die Energ»edifferenz Verbindungen bzw. deren Derivaten zweckmäßig zwischen Ionisierungsenergie und Lichtanregungsenermit Licht von mindestens 350 nm bei Temperaturen 15 gie maximal 6 eV beträgt, in Gegenwart von in flüsbis höchstens 803C und zweckmäßig unter Luft- siger oder in gelöster Form vorliegenden eis-Vitaminausschluß bestrahlt. Α-Verbindungen bzw. deren Derivaten mit Licht von
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- mindestens 350 nm zweckmäßig bei Temperaturen bis zeichnet, daß man kontinuierlich arbeitet. höchstens 800C und zweckmäßig unter Luftausschluß
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch 20 bestrahlt.
gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung mit Vitamin-A-Verbindungen sind Vitamin A und des-
11-cis- oder 9-cis-Vitamin A oder deren Derivaten sen Derivate, beispielsweise die Ester, wie das Acetat.
das Propionat oder das Palmitat, Vitamin-A-säure. deren Ester, wie der Äthyl- oder der Isopropylester. oder deren Amide, wie das Mono- oder Diäthylamid. und Vitamin-A-aldehyd. Unter Vitamin-A-Verbindungen oder deren Derivaten werden demnach Verbindungen verstanden, deren wesentlicher Molekülbestandteil das Cäo-Gerüst des Vitamins A ist.
Die lonisierungsenergie einer als Sensibilisator in Frage kommenden organischen Verbindung läßt sich aus den in Butyronitril bzw. Dimethylformamid gemessenen reversiblen anodischen und kathodischen
oder mit Gemischen, die 11-cis- oder 9-c is-V itain in A oder deren Derivate enthalten, durchführt.
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