DE1618789B1

DE1618789B1 - Verfahren zur Isomerisierung von Vitamin A-Verbindungen und deren Carbonsäureestern

Info

Publication number: DE1618789B1
Application number: DE1967P0042242
Authority: DE
Inventors: Joseph Anthony Kardys
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1964-04-24
Filing date: 1967-05-31
Publication date: 1972-07-06
Also published as: DE1468798B1; NL6707750A; GB1053574A; NL143914B; US3384633A; CH478786A; GB1176244A; NL6504287A

Description

Gegenstand des Hauptpatents 1468 798 ist ein Verfahren zur Isomerisierung von Vitamin A, NeovitaminA bzw. deren Carbonsäureestern mit Jod bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 115° C in einem Lösungsmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Katalysator außer Jod Pyridin verwendet.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Isomerisierung von Vitamin Α-Verbindungen bzw. deren Carbonsäureestern in einem ein basisches Amin und Hexan enthaltenden Lösungsmittelgemisch als Lösungsmittel mit Jod und Pyridin als Katalysatoren bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 115° C gemäß Hauptpatent 1 468 798, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsmaterial 9-cis-VitaminA, 9,13-Di-cis-VitaminA, 11-cis-VitaminA, 11,13-Di-cis-VitaminA und deren Carbonsäureester sowie deren Gemische verwendet.

Das Vitamin Α-Molekül kann wie folgt dargestellt werden:

10 12 14

CH,

wobei R eine funktioneile Gruppe, z. B. einen Acylrest, bedeutet. Das Karotinoid-Zahlensystem wird in der obigen Strukturformel verwendet.

Vorstehend ist das reine trans-Isomere gezeigt, jedoch ist bekannt, daß die 13-cis-, ll-cis-, 9-cis-, 9,13-Di-cis- und die 11,13-Di-cis-Formen gleichfalls existieren.

Während beim natürlichen Vitamin A, wie es in einer Anzahl von Lebertranen vorkommt, der Gesamtvitamingehalt aus etwa 65% Vitamin A der all-trans-Form und etwa 35% NeovitaminA der 13-trans-cis-Form besteht, kann hingegen synthetisches Vitamin A, je nach dem Herstellungsverfahren als ein Gemisch der verschiedenen geometrischen Isomeren, wie der 11-cis-, 9-cis-, 9,13-Di-cis- und 11,13-Di-cis-Isomeren erhalten werden. Die biologische Aktivität dieser Isomeren ist geringer als die Aktivität des Vitamins A (Unter »Vitamin A« soll hier und im folgenden nur das alltrans-Isomere verstanden werden). Das 13-cis-Isomere hat etwa 75% der Aktivität des Vitamins A. Das 9-cis-Isomere und 9,13-Di-cis-Isomere haben etwa 23% der Aktivität des Vitamins A. Das 11-cis-Isomere

hat etwa 24% der Aktivität des Vitamins A, und das

11,13-Di-cis-Isomere hat etwa 15% der Aktivität des Vitamins A. Es ist daher von Vorteil, die Vitamin Α-Isomeren zu Vitamin A oder zu dem 13-cis-Isomeren oder zu einem Gleichgewichtsgemisch des Vitamins A und des 13-cis-Isomeren umzuwandeln.

Die cis-trans-Isomerisierung der Vitamin A-Iso-

meren und deren Ester zu VitaminA, NeovitaminA und Estern derselben kann bekanntermaßen nach den folgenden Verfahren erzielt werden: (1) Kochen am Rückflußkühler in einem Lösungsmittel; (2) Bestrahlung (Photoisomerisierung); (3) Säurekatalyse; (4) Jodkatalyse; (5) Wärmeisomerisierung.
Von den vorstehenden Isomerisierungsverfahren wurde die Isomerisierung durch Jodkatalyse in Gegenwart oder Abwesenheit von Licht oder Bestrahlung bisher bevorzugt, da sie eine schnelle Isomerisierung unter milden Bedingungen erlaubt und damit die Zersetzung des Vitamins A und seiner Ester und/oder

20: Oxydation durch Luft vermeidet oder wenigstens auf ein Minimum herabsetzt. Jedoch enthalten die auf diese Weise gebildeten isomerisierten Gemische wesentliche Mengen (bis zu 20%) des unerwünschten und biologisch inaktiven 9-cis-Isomeren, (das auch als iso-a-VitaminA und nach der Genfer Nomenklatur als das 6-cis-VitaminA bezeichnet wird und bekanntermaßen (vgl. J. Amer. Chem. Soc, Bd. 78, S. 4662 [1956]) eine hohe Stabilität gegenüber einer Isomerisierung aufweist).

Isomerisiert man beispielsweise das 9,13-Di-cis-Vitamin A (Genfer Nomenklatur: 2,6 - Di - eis - Vitamin A) in Benzol bei 25° C 2 Stunden in Gegenwart von Jod, jedoch in Abwesenheit von Pyridin (vgl. J. Amer. Chem. Soc, Bd. 77, S. 4119 [1955]) so entsteht als Hauptprodukt der Isomerisierungsreaktion dieses unerwünschte 9-cis-Isomere.

Die Bildung des unerwünschten 9-cis-Isomeren des Vitamins A kann jedoch wesentlich, z. B. auf weniger als 5%, herabgesetzt werden, wenn man Vitamin Α-Isomeren enthaltende Systeme nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit Jod in Gegenwart von Pyridin behandelt. In der Praxis erfolgt die Bildung des 9-cis-Isomeren im allgemeinen zu weniger als 1%, wenn man diesen neuen, verbesserten Isomerisierungskatalysator verwendet. NeovitaminA und andere Vitamin Α-Isomeren und deren Ester werden zu einem Gemisch von Neovitamin A und Vitamin A und deren Estern umgewandelt, das im wesentlichen die gleichen Mengenanteile an beiden Isomeren enthält wie das Gemisch, das durch Isomerisierung von Vitamin A zu einem Gleichgewichtsgemisch von Vitamin A und dem 13-cis-Isomeren erhalten wird.

Das erfindungsgemäße Isomerisierungsverfahren kann wirkungsvoll zur Behandlung von Gemischen von Vitamin Α-Isomeren und deren Estern mit verhältnismäßig niedriger biologischer Aktivität und zum Isomerisieren dieser isomeren Gemische zu Gleichgewichtsgemischen von Vitamin A, Neovitamin A und deren Estern mit wesentlich verbesserter biologischer Aktivität verwendet werden. Die fertigen Gemische können auch kleine Mengen der anderen Vitamin Α-Isomeren enthalten. Es können daher Gemische von synthetischen Vitamin Α-Isomeren mit niedriger biologischer Aktivität, z.B. die 9-cis-, 9,13-Di-cis-, ll-cis- und 11,13-Di-cis-Isomeren zu Isomerengemischen mit erhöhter biologischer Aktivität isomerisiert werden, die vorwiegend Vitamin A und NeovitaminA enthalten, ohne daß zusätzliche Men-

gen an dem 9-cis-Isomeren gebildet werden. Sofern das ursprüngliche Gemisch überschüssige Mengen an dem 9-cis- oder 9,13-Di-cis-Isomeren gegenüber denjenigen Isomeren enthält, die in einem Gleichgewichtsgemisch von allen Vitamin Α-Isomeren vorliegen würde, wird die 9-cis- und 9,13-Di-cis-Isomerenmenge durch das erfindungsgemäße Verfahren reduziert, wobei die Mengen sich dem Gleichgewichtsgemisch nähern. Diese Beobachtungen treffen gleichfalls für die Ester der Vitamin Α-Isomeren zu. ■

Die mit Jod und Pyridin katalysierte Isomerisierung der Vitamin Α-Isomeren oder ihrer Ester, z. B. der Acetate, α,α-Dimethylpalmitate, Propionate, Butyrate, a-Methyl-a-äthylcaproate, Palmitate, /S-Naphthoate, Anthrachinone-carboxylate, a-Phenylazobenzoate und ähnlichen Ester wird in einem Lösungsmittelsystem durchgeführt, das sowohl die Reaktionsteilnehmer als auch die Produkte löst, vorteilhafterweise in einem basisches Amin und Hexan enthaltenden Lösungsmittelgemisch. Geeignete basische Amine sind z. B. Pyridin und Kollidin. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist η-Hexan und Pyridin.

Bei der erfindungsgemäßen Isomerisierung mit Jod und Pyridin sind die relativen Mengenverhältnisse

J. Am. Chem. Soc, Bd. 69, S. 140 (1957), mit Natriumthiosulfat als Reduktionsmittel. Andere gebräuchliche Reduktionsmittel für Jod, wie Natriumbisulfit, Pyridin und Pyridin-Zinkstaub, können ebenfalls verwendet werden. Ein bevorzugtes Verfahren ist das in der USA-Patentschrift 3 136 794 beschriebene, welches Natriumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet, wobei ein weitgehend jodfreies wärmebeständiges Produkt erhalten wird. Wenigstens die äquivalente Menge, und vorzugsweise die etwa 5- bis etwa lOfache Menge an Natriumborhydrid, bezogen auf das Jodgewicht, wird verwendet. An Stelle von Natriumborhydrid können auch Kalium- und Lithiumborhydrid verwendet werden, um das Jod wirkungsvoll aus diesen Isomerisierungsgemischen zu entfernen, jedoch wird Natriumborhydrid bevorzugt. Der Natriumborhydridüberschuß, etwa 1 bis 20 mg pro Gramm der Vitamin Α-Isomeren oder deren Ester, verhindert ein Verfärben des Isomerisierungsprodukts. Kleinere Mengen, z. B. das Zwei- bis Dreifache des ursprünglichen Jodgewichts können zwar auch verwendet werden, jedoch scheint dann eine stärkere Verfärbung einzutreten. Größere Mengen können gleichfalls verwendet werden, jedoch führt dies zu keiner Verbesserung der an-

von Jod zu Pyridin und Vitamin Α-Isomeren nicht 25 gegebenen Vorteile. Der Natriumborhydridüberschuß

kritisch. Im allgemeinen sind Mengenverhältnisse von Jod zu Pyridin zu Vitamin Α-Isomeres von etwa 0,1 bis 2 g Pyridin zu 0,25 bis 2 mg Jod zu 1 g Vitamin Α-Verbindung, entsprechend Gewichtsverhältnissen von etwa 400:1:4000 bis etwa 8000:8:4000 anwendbar.

Zur Isomerisierung kann der Jod-Pyridin-Katalysator vor seiner Zugabe zu den Vitamin A-Isomeren vorgebildet werden, oder das Jod kann zu dem in der wird durch Waschen mit wäßrigem Alkohol oder wäßrigem Alkohol und Essigsäure entfernt.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der

Erfindung. _ . - , ,

⁶ Beispiel 1

Eine Einsatzmenge von 200 ecm Pyridin und 100 mg Jod wurde in einen 500 ecm fassenden Kolben gegeben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einer Einlaßvorrichtung für Stickstoff und einem

Pyridinlösung befindlichen Vitamin Α-Isomeren zu- 35 Auslaßrohr versehen war und in ein bei konstanter

gegeben werden, ohne daß hierdurch der Ablauf oder das Ergebnis der Umsetzung wesentlich beeinflußt werden. Das Vitamin Α-Isomere kann auch zu dem aus Jod und dem Pyridin bestehenden Katalysator Temperatur gehaltenes Heizbad eintauchte. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, bis das Jod sich gelöst hatte, und 100 g Vitamin A-Acetat-Konzentrat wurden zugegeben. Die Verteilung der Vitamin A-Iso-

oder das Vitamin Α-Isomere und das Pyridin können 40 meren in dem Konzentrat betrug 26% all-trans-Iso-

zu einer Jodlösung in einem geeigneten Lösungsmittelsystem zugegeben werden. Beispielsweise kann das Pyridin zu einer Hexanlösung des Jods und anschließend können die Vitamin Α-Isomeren zugegeben meres, 5% 13-cis-, 48% 11-cis-, 20% 11,13-Di-cis- und weniger als 2% 9-cis-Isomeren. Die Verteilung der Vitamin Α-Isomeren wurde durch Dünnschichtchromatographie bestimmt. Die biologische Aktivität

werden, oder das Pyridin und das Jod können ge- 45 des eingesetzten Vitamin Α-Konzentrats wurde zu

sondert miteinander gemischt und das erhaltene Gemisch zu dem Hexan (oder einem anderen Lösungsmittel) gegeben werden, dem dann die Vitamin A-Isomeren zugesetzt werden, oder zu einer Lösung der Vitamin Α-Isomeren oder verwandten Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel zugesetzt werden. Die Behandlung mit dem aus Jod und Pyridin bestehenden System wird im allgemeinen unter einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 0 bis etwa 115° C, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 70° C, vorgenommen. Der optimale Temperaturbereich liegt zwischen etwa 50 und etwa 6O⁰C. Die Behandlung wird etwa 0,5 Stunden bis etwa 20 Stunden, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 12 Stunden durchgeführt. Licht oder irgend eine Art 770000 Einheiten pro Gramm nach dem gleichen Dünnschichtchromatographieverfahren ermittelt. Das Gemisch wurde auf 50 bis 6O⁰C erhitzt und zwischen diesen Temperaturen 10 Stunden gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 0,5 g Natriumborhydrid, die in 3 ecm entsalztem Wasser gelöst waren, abgeschreckt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann wurden 500 ecm Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde dann in einen 2-1-Scheidetrichter gegeben, in dem es mit fünf jeweils 500 ecm großen Mengen entsalztem Wasser gewaschen wurde. Alle Dekantier- und Waschvorgänge wurden unter einer Stickstoffatmosphäre vorgenommen, soweit

von Belichtung sind zwar während der Isomerisierung 60 es möglich war. Das Produkt wurde nach dem Waschen nicht notwendig, scheinen jedoch einen begünstigen- in einen Abstreifkolben gegeben, in dem die Lösungsmittel entfernt wurden. 100 g Vitamin A-Konzentrat wurden gewonnen. Dieses Produktkonzentrat besaß eine biologische Aktivität von 2050000 Einheiten 65 pro Gramm. Die biologische oder tatsächliche Aktivität des Vitamin Α-Konzentrats nach der Isomerisierung war daher um 166% erhöht worden, wobei

den Effekt auf die Umwandlung auszuüben. Jedoch verläuft die Isomerisation auch in Abwesenheit von Licht oder in gedämpftem Licht schnell genug, so daß die Anwendung von Licht oder Bestrahlung nicht erforderlich ist.

Die Entfernung des Jods aus dem Reaktionsgemisch geschieht leicht nach bekannten Verfahren, z. B. nach die Erhöhung wie folgt berechnet wurde:

2050000 - 770000
770000

100 = 166%

Die Isomerenverteilung in dem Vitamin Α-Konzentrat, die nach der Isomerisierung erhalten wurde, betrug 65% all-trans-Isomeres, 32% 13-cis-, weniger als 2% 11-cis-, weniger als 2% 11,13-Di-cis- und weniger als 2% 9-cis-Isomeres. Die Konzentration an 11-cis- und 11,13-Di-cis-Isomerem lag unter der feststellbaren Menge, während das 9-cis-Isomere nur als Spur anwesend war.

Beispiel 2

Ein 500 ecm fassender Kolben wurde mit 200 ecm trockenem Pyridin gefüllt, zu dem 100 g Jod zugegeben wurden. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, bis das Jod gelöst war. Nach dem Lösen wurden 100 g Vitamin A-Acetat-Konzentrat zu der Lösung gegeben. Das Vitamin A-Acetat-Konzentrat hatte eine biologische oder tatsächliche Aktivität von weniger als 1 550 000 Einheiten pro Gramm. Die Verteilung der Vitamin Α-Isomeren in dem Konzentrat betrug61%all-trans-Isomeres,5% 13-cis-,24% 11-cis-, 10% 11,13-Di-cis- und 0 bis 3% 9-cis-Isomeres. Die biologische Aktivität und die Isomerenverteilung wurden durchDünnscMchtchromatograpMebestimmt. Das Gemisch wurde auf 50 bis 55° C erhitzt und bei dieser Temperatur 10 Stunden unter Stickstoff und Rühren gehalten. Nach diesem Zeitraum wurde das Reaktionsgemisch auf 20 bis 25° C abgekühlt und mit einer Lösung von 0,5 g Natriumborhydrid, die in 3 ecm salzfreiem Wasser gelöst waren, abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann wurden 500 ecm Hexan zugegeben. Das zusammengesetzte Gemisch wurde in einen 21 fassenden Scheidetrichter gegeben und fünfmal mit 500 ecm großen Mengen salzfreiem Wasser gewaschen. Die Waschungen wurden unter Stickstoff vorgenommen, soweit dies möglich war. Das erhaltene Gemisch wurde von Hexan und Pyridin befreit, und 100 g Vitamin Α-Konzentrat wurden gewonnen. Das Produkt besaß eine biologische oder tatsächliche Aktivität von 2390000 Einheiten/g. Die Isomerenverteilung des Vitamins A in dem Gemisch betrug nach der Isomerisierung 65 bis 67% all-trans-Vitamin A, 30 bis 33% 13-cis-, 0 bis 3% 11-cis-, 0 bis 2% 11,13-Di-cis-undO bis 3% 9-cis-Isomeres. Das 11-cis-Isomere wurde an der Schwelle der feststellbaren Konzentration ermittelt, wogegen das 11,13-Di-cis-Isomere und das 9-cis-Isomere unterhalb der feststellbaren Konzentration lagen. Die Zunahme der biolo- f gischen Aktivität infolge der Isomerisierung betrug 54%, berechnet wie im Beispiel 1 aus der biologischen oder tatsächlichen Aktivität vor und nach der Isomerisierung.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Isomerisierung von Vitamin Α-Verbindungen bzw. deren Carbonsäureestern in einem ein basisches Amin und Hexan enthaltenden Lösungsmittelgemisch als Lösungsmittel mit Jod und Pyridin als Katalysatoren bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 115° C gemäß Hauptpatent 1 468 798, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 9-cis-Vitamin A, 9,13-Di-cis-VitaminA, 11-cis-VitaminA, 11,13-Dicis-Vitamin A und deren Carbonsäureester sowie deren Gemische verwendet.