Verfahren zur Herstellung eines Vitamin-A-aktiven Isomerengemisches
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines Vitamin-A-aktiven Isomerengemisches.
Das Vitamin A - Molekül kann wie folgt dargestellt werden:
EMI1.1
wobei R eine funktionelle Gruppe, wie z. B. ein Alkohol, eine Carbonsäure oder dergleichen, bedeutet. Das Karo tinoid-Zahlensystem wird hierbei zur Erläuterung der strukturellen Natur des Moleküls verwendet.
Aus der Molekülstruktur des Vitamins A geht ein deutig hervor, dass verschiedene geometrische trans-cis
Isomeren des Vitamins A existieren können. Obenstehend ist das reine trans-Isomere gezeigt, jedoch ist bekannt, dass die 13-cis-, lI-cis-, 9-cis-, 9,13-di-cis- und die 11,13 di-cis-Formen gleichfalls existieren.
Beim natürlichen Vitamin A, wie es in einer Anzahl von Lebertranen vorkommt, z. B. im Haifisch-, Kabeliau-, Katzenhaifisch-, Heilbuttlebertran sowie im Leber tran des kalifornischen Judenfischs (Epinephelidae) besteht der Gesamtvitamin-A-Gehalt aus etwa 65 /0 Vitamin A der nur-trans-Form und etwa 35 o/o Neovitamin A der 1 3-trans-cis-Form.
Synthetisches Vitamin A andererseits kann, in Abhängigkeit von dem angewandten Verfahren, allein in der nur-trans-Form oder allein als geometrisches 13 trans cis-Isomeres oder als ein Gemisch der verschiedenen geometrischen Isomeren erhalten werden. In der vorliegenden Beschreibung wird das nur-trans-Isomere des Vitamins A einfach als Vitamin A bezeichnet. Die
13-trans-cis-Form (die Doppelbindung der Allylalkohol gruppe ist cis) wird als Neovitamin A oder 13-cis bezeichnet. Die anderen geometrischen Isomeren werden im vorliegenden durch ihre charakteristischen Strukturen als 1 1-cis-, 9-cis-, 9,13-di-cis- und 11,13-di-cis-Isomeren bezeichnet.
Reines oder im wesentlichen reines Vitamin A sowie dessen Carbonsäureester unterliegen einer allmählichen Umwandlung zu anderen Isomeren, vorwiegend Neovitamin A und dessen Estern, bis schliesslich ein scheinbares Gleichgewichtsgemisch von etwa 65 bis 75 o/o Vitamin A und etwa 25 bis 35 o/o Neovitamin A vorliegt. Wegen dieser Umwandlung erleiden Vitaminzusammensetzungen, insbesondere flüssige Vitaminzusammensetzungen, die eine bestimmte und bekannte Vitamin A - Menge, im allgemeinen als Acetat oder Palmitatester enthalten, einen Verlust an Vitamin A - Wirkung bei der Lagerung.
Dieser Wirkungsverlust beruht auf der Tatsache, dass das 13-cis-Isomere biologisch nicht so aktiv ist wie das Vitamin A. Dieser Wirkungsverlust ist natürlich wirtschaftilich von Nachteil. Er kann jedoch durch Verwendung einer anfänglich grösseren Menge Vitamin A - Ester zum Ausgleich für den Wirkungsverlust oder aber, und vorzugsweise, durch Verwendung eines Gleichgewichts gemischs von Vitamin A - Ester und Neovitamin A - Ester gleich von Anfang an umgangen werden.
Verfahren zur Herstellung von synthetischem Vita min A und Vitamin A - Isomeren und deren Estern führen oft zu verhältnismässig grossen Mengen an Vita min A - Isomeren. Die biologische Aktivität dieser Iso meren ist geringer als die Aktivität des Vitamins A. Das 13-cis-Isomere hat etwa 75 O/o der Aktivität des Vitamins
A. Das 9-cis-Isomere und 9,13-di-cis-Isomere haben etwa
23 /0 der Aktivität des Vitamins A. Das 11 -eis-Isomere hat etwa 24 o/o der Aktivität des Vitamins A, und das
11,13-di-cis-Isomere hat etwa 15 0/0 der Aktivität des
Vitamins A.
Es ist daher von Vorteil, die Vitamin A
Isomeren zu Vitamin A oder zu dem 1 3-cis-Isomeren oder zu einem Gleichgewichtsgemisch des Vitamins A und des 1 3-cis-Isomeren umzuwandeln.
Die cis-trans-Isomerisierung der Vitamin A-Isome ren und deren Ester zu Vitamin A, Neovitamin A und Estern derselben kann nach den folgenden Verfahren erzielt werden: (1) Kochen am Rückflusskühler in einem Lösungsmittel; (2) Bestrahlung (Photoisomerisierung); (3) Säurekatalyse; (4) Jodkatalyse; (5) Wärmeisomerisie- rung.
Von den vorstehenden Isomerisierungsverfahren wurde die Isomerisierung durch Jodkatalyse in Gegenwart oder Abwesenheit von Licht oder Bestrahlung bisher bevorzugt, da sie eine schnelle Isomerisierung unter milden Bedingungen erlaubt und damit die Zersetzung des Vitamins A und seiner Ester und/oder Oxydation durch Luft vermeidet oder wenigstens auf ein Minimum herabsetzt. Jedoch enthalten die auf diese Weise gebildeten isomerisierten Gemische wesentliche Mengen (bis zu 20 /o) des unerwünschten und biologisch inaktiven 9-cis isomeren.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Vitamin-A-aktiven Isomerengemisches ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man 9-cis-Vitamin A, 9,13di-cis-Vitamin A, 1l-cis-Vitamin A, 11,13-di-cis-Vitalliin A oder deren Carbonsäureester oder nicht im Isomerengleichgewicht befindliche Gemische davon mit Jod bei Temperaturen von OOC bis 115 C in einem Lösungsmittelgemisch, das ein basisches Amin und Hexan enthält, behandelt.
Beim Arbeiten nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird vor allem die Bildung des unerwünschten 9-cis-Isomeren des Vitamins A wesentlich auf ein Minimum herabgesetzt, z. B. auf weniger als 5 0/o, indem man das Vitamin A - Isomeren enthaltende Systeme mit Jod in Gegenwart eines basischen Amins behandelt, das insbesondere als verbesserter Isomerisierungskatalysator wirkt. In der Praxis erfolgt die Bildung des 9-cis-Isomeren im allgemeinen zu weniger als 1 /o, wenn man dieses neue und verbesserte Katalysatorsystem verwendet.
Neovitamin A und andere Vitamin A - Isomeren und Ester derselben werden hierbeigewöhnlich zu einem Gemisch von Neovitamin A und Vitamin A und deren Estern umgewandelt, das im wesentlichen die gleichen Mengenanteile an beiden Isomeren enthält wie das Gemisch, das durch Isomerisierung von Vitamin A zu einem Gleichgewichtsgemisch von Vitamin A und dem 13-cis-Isomeren erhalten wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren und das verbesserte Katalysatorsystem können wirkungsvoll zur Behandlung von Gemischen von Vitamin A - Isomeren und deren Estern mit verhältnismässig niedriger biolo gischer Aktivität und zum Isomerisieren dieser isomeren
Gemische zu Gleichgewichtsgemischen von Vitamin A,
Neovitamin A und deren Estern mit wesentlich ver besserter biologischer Aktivität verwendet werden. Die fertigen Gemische können auch kleine Mengen der ande ren Vitamin A - Isomeren enthalten.
Es werden daher
Gemische von synthetischen Vitamin A - Isomeren mit niedriger biologischer Aktivität, nämlich die 9-cis-, 9,13 di-cis-, cis und 11,13-di-cis-lsomeren zu isomeren
Gemischen mit erhöhter biologischer Aktivität isomeri siert, die vorwiegend Vitamin A und Neovitamin A ent halten, ohne dass zusätzliche Mengen an dem 9-cis-Isomeren gebildet werden. Sofern das ursprüngliche Ge misch z. B. überschüssige Mengen an dem 9-cis- oder
9,13-di-cis-Isomeren gegenüber denjenigen Isomeren ent hält, die in einem Gleichgewichtsgemisch von allen Vita min A - Isomeren vorliegen würden, wird vor allen die
9-cis- und 9,13-di-cis-Isomerenmenge durch das erfindungsgemässe Verfahren reduziert, wobei die Mengen sich dem Gleichgewichtsgemisch nähern.
Diese Beobach tungen treffen gleichfalls für die Ester der Vitamin A
Isomeren zu.
Die mit Jod und einem basischen Amin katalysierte Isomerisierung der Vitamin A - Isomeren oder ihrer Ester, z. B. der Acetate, a,-Dimethylpalmitate, Propionate, Butyrate, c-Methyl-a-äthylcaproate, Palmitate, ss- Naphthoate, Anthrachinon-p-carboxylate, a-Phenylazo benzoate und ähnlichen Ester wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt, d. h. in einem Lösungsmittel, das sowohl die Reaktionsteilnehmer als auch die Produkte löst. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere die aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. n-Butan, n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylole; Tetrahydrofuran, basische Amine, wie z. B.
Pyridin, Collidine und andere, nachfolgend noch angeführte, sowie chlorierte Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid und Chloroform. Die bevorzugten Lösungs mittelsysteme sind n-Hexan und/oder Pyridin.
Es wurde ferner gefunden, dass die Vorbehandlung des isomerisierten und nicht-isomerisierten Vitamins A und seiner Ester mit Jod in Gegenwart eines basischen Amins eine günstige Wirkung auf die anschliessende Veresterung oder Umesterung ausüben kann, wobei nicht nur die Farbe, sondern auch der Geruch und die Beständigkeit des Esterprodukts verbessert werden.
Der wirtschaftliche Wert dieser Entfärbung oder Bleichung ist bedeutend, da es häufig erwünscht oder notwendig ist, Vitamin A - Alkohol einer Veresterung oder einen Vitamin A - Ester einer Umesterung zu unterwerfen, um z. B. aus einem Acetat ein Palmitat zu erhalten.
Die bekannten Veresterungs- oder Umesterungsverfahren führen im allgemeinen zu dunkel gefärbten Produkten, deren Farbe manchmal geringfügig, jedoch nur mit grosser Schwierigkeit verbessert werden kann. Die unerwünschte Farbbildung tritt sowohl bei isomerisierten als auch nicht-isomerisierten Formen des Vitamins A, Neovitamins A und anderen Vitamin A - Isomeren und deren Estern bei der Veresterung oder Umesterung ein. Der Einfachheit halber sollen im vorliegenden die beiden Ausdrücke Veresterung und Umesterung gleichgesetzt werden. Die Qualität dieser gefärbten Produkte ist gering, und ihr Marktwert ist entsprechend niedrig.
Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Behandlung mit Jod und einem basischen Amin, sei es zur verbesserten Isomerisierung oder zur Erzielung einer Farbverbesserung bei der Veresterung, sind die relativen Mengenanteile an Jod, basischem Amin und Vitamin A Isomeren nicht kritisch, sondern können weitgehend schwanken. Die bei einer gegebenen Behandlung, z. B.
bei der Isomerisation verwendeten jeweiligen Mengenanteile, sind wenigstens in gewissem Masse ein Kompromiss auf der Grundlage von mehreren Faktoren, wie z. B. der Isomerisierungsgeschwindigkeit, der Kosten für die Entfernung des Jods und dem Verwendungszweck des Fertigprodukts. Im allgemeinen sind Mengenverhältnisse von Jod: basisches Amin: Vitamin A - Isomeres von etwa 0,1-2g Amin: 0,25-2mg Jod: 1 g Vitamin A Isomeres, entsprechend Gewichtsverhältnissen von 400: 1: 4000 bis etwa 8000: 8 : 4000 ausserordentlich wirksam bei der Isomerisierung von Vitamin A - Isomeren unter Bildung einer minimalen Menge an 9-cis-Isomeren.
Wie vorstehend bereits ausgeführt wurde, äussert sich die Belanglosigkeit des Mengenverhältnisses der Reaktionsteilnehmer schon darin, dass das basische Amin zusammen mit Hexan als Lösungsmittelsystem, entweder allein oder in Kombination mit anderen Lösungsmitteln verwendet werden kann. ähnliche Überlegungen treffen für das aus Jod und basischem Amin bestehende System zum Bleichen von Vitamin A oder isomeren Vitamin A Alkohol oder dessen Estern zu.
Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann das aus Jod und dem basischen Amin bestehende System vor seiner Zugabe zu den Vitamin A - Isomeren, die isomerisiert oder verestert werden sollen, vorgebildet werden, oder das Jod kann zu dem in der basischen Aminlösung befindlichen Vitamin A - Isomeren zugegeben werden, ohne dass hierdurch der Ablauf oder das Ergebnis der Umsetzung wesentlich beeinflusst werden.
Das Vitamin A-Isomere kann auch zu dem aus Jod und dem basischen Amin bestehenden System oder das Vitamin A-Isomere und das basische Amin können zu einer Jodlösung in einem geeigneten Lösungsmittelsystem zugegeben werden. Beispielsweise kann das basische Amin zu einer Hexanlösung des Jods und anschliessend können die Vitamin A - Isomeren zugegeben werden, oder das basische Amin und das Jod können gesondert miteinander gemischt und das erhaltene Gemisch zu dem Hexan oder einem anderen Lösungsmittel gegeben werden, dem dann die Vitamin A - Isomeren zugesetzt werden, oder zu einer Lösung von Vitamin A - Isomeren oder verwandten Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel zugesetzt werden.
Es kann zwar eine Vielzahl von basischen Aminen primärer, sekundärer oder tertiärer Art bei der Isomerisierung und/oder Veresterung unter Bildung von geringen Mengen, z. B. weniger als 5 o/o des 9-cis-Isomeren und Erzielung von verbesserter Farbe verwendet werden, jedoch scheinen viele zu Gemischen von Vitamin A und Neovitamin A zu führen, die nicht im Gleichgewicht sind. Die bevorzugten basischen Amine sind die tertiären heterocyclischen Amine, wie z. B. Pyridin, Diund Tetrahydropyridine, Piperidin, die Picoline, die Lutidine, die Collidine, die Parvoline, Pyrrol, die Dihydro pyrrole, Pyrrolidin, Pyrrolidon und N-Methylpyrrolidon, Chinolin, Chinuclidin, Pyridazin, Pyrimidin und Pyrazin.
Das bevorzugte Amin ist Pyridin.
Anschliessend spielt die Löslichkeit des Jods in dem basischen Amin eine wichtige Rolle für die Wirksamkeit des aus Jod und Amin bestehenden Systems. Je löslicher das Jod in dem Amin ist, umso wirksamer ist vor allem das aus Jod und Amin bestehende System bei der Herstellung des Gleichgewichtsgemischs aus Vitamin A und Neovitamin A mit geringem Gehalt an 9-cis-Isomeren und verbesserter Farbe. Ausserdem scheinen diejenigen basischen Amine, die sterisch gehindert sind, d. h., bei denen das Stickstoffatom des Amins für das Jod zur Komplexbildung nicht leicht zur Verfügung steht, eine geringe Löslichkeit für das Jod zu haben. Beispiele dieser Amine sind Triäthanolamin, Diäthanolamin und 2-alkylsubstituierte Chinoline.
Die Behandlung mit dem aus Jod und basischem Amin bestehenden System wird im allgemeinen unter einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 0 bis etwa 1150 C, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 700 C vorgenommen. Der optimale Temperaturbereich liegt gewöhnlich zwischen etwa 50 und etwa 600 C. Die Behandlung kann während etwa 0,5 Stunden bis etwa 20 Stunden, vorzugsweise während etwa 5 bis etwa 12 Stunden, durchgeführt werden. Licht oder irgend eine Beleuchtung sind zwar während der Isomerisierung nicht notwendig, scheinen jedoch einen begünstigenden Effekt auf die Umwand-lung auszuüben. Die Isomerisation kann aber auch in Abwesenheit von Licht oder in gedämpftem Licht schnell genug verlaufen, so dass die Anwendung von Licht oder Bestrahlung in der Regel nicht erforderlich ist.
Die Entfernung des Jods aus dem Reaktionsgemisch, die bei den Umwandlungen von Vitamin A, Neovitamin A und anderen Vitamin A - Isomeren und deren Estern entstehen, kann leicht nach bekannten Verfahren erreicht werden. Robeson u. a. (J. Am. Chem. Soc., Bd. 69, S. 140 (1957) verwenden beispielsweise Natriumthiosulfat als reduzierendes Mittel. Andere übliche Reduktionsmittel für Jod, wie Natriumbisulfit, Pyridin und Pyridin Zinkstaub, können ebenfalls verwendet werden. Falls das aus Jod und basischem Amin bestehende System zur Verbesserung der Farbe eingesetzt wird, wird eine positive Verbesserung festgestellt, ohne Rücksicht auf das zur Entfernung des Jods angewandte Verfahren.
Alle diese Mittel sind jedoch nicht ausreichend, um den Jodgehalt auf Konzentrationen herabzusetzen, bei denen die durch die Gegenwart von Jod hervorgerufene Wärmeunbeständigkeit beseitigt wird. Ein bevorzugtes Verfahren verwendet Natriumborhydrid als reduzierendes Mittel, um ein im wesentlichen jodfreies wärmebestänt diges Produkt zu erhalten. Wenigstens eine äquivalente Menge, und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10mal des Jodgewichts an Natriumborhydrid wird im allgemeinen verwendet Anstelle von Natriumborhydrid können auch Kalium- und Lithiumborhydrid verwendet werden, um das Jod wirkungsvoll aus diesen Isomerisierungsgemischen zu entfernen.
Da die Acetat- und Palmitatester des Vitamins A zur Zeit die wichtigsten handelsüblichen Zusammensetzun-gen sind, bezieht sich das vorstehend beschriebene Vert fahren insbesondere auf isomere Gemische, die aus den Acetat- und Palmitatestern der Vitamin-A-Isomeren erhalten werden. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass auch andere Ester, beispielsweise die Anthrachinon-.
carboxylate, ct,a-Dimethyipalmitate, p-Naphthoate, p-Phenylazobenzoate, Propionate und Butyrate der Vitamin A - Isomeren und der freie Alkohol und dessen Isomeren behandelt, z. B. verestert und/oder isomerisiert werden und dann zu dem Alkohol, Acetat oder Palmitat nach bekannten Verfahren umgewandelt werden können.
Es wird darauf hingewiesen, dass das verbesserte, erfindungsgemässe Isomerisierungsverfahren auf Vita rnin A - Isomeren oder einem gegebenen Carbonsäureester derselben in Gegenwart eines Esters der Carbonsäuregruppe, die durch Veresterung oder Umesterung eingeführt werden soll, angewendet werden kann, Bei spielsweise können Isomeren von Vitamin A - Acetat mittels der aus Jod und dem basischen Amin bestehenden Katalysatoren in Gegenwart von Methylpalmitat unter Bildung eines isomerisierten Gleichgewichtsgemischs von Vitamin A - Acetat mit einem Gehalt von weniger als 50/0 9-cis-Isomeren, Katalysator und Methylpalmitat isomerisiert werden.
Das anwesende Jod wird vorzugsweise durch Natriumborhydrid, wie vorstehend beschne- ben, zerstört, und das erhaltene Gemisch kann nach üblichen bekannten Verfahren unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxyds oder Alkoxyds verestert oder umgeestert werden. Bei einem solchen Verfahren ist es vor allem von Vorteil, einen niederen Alkylester, d. h.
einen Ester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe der in das Vitamin A oder in dessen Isomeren einzuführenden Säuregruppe zu verwenden. Ein solches Verfahren hat den Vorteil, dass es die Notwendigkeit der Isolierung des isomerisierten Vitamin A - Esters vor der Umesterung überflüssig macht.
Natriumborhydrid, das vorzugsweise im Überschuss über die zur Zersetzung des Jods aus dem aus Jod und basischem Amin bestehenden System notwendige Menge zugegen ist, vergrössert, wie gefunden wurde, zusammen mit dem basischen Amin die katalytische Aktivität des Alkalimetallhydroxyd- oder Alkoxydveresterungskatalysators und setzt ferner unerwarteter Weise die Verfärbung während der Umesterung oder Veresterung herab, so dass ein Produkt mit ausserordentlich erwünschter Farbe und Beständigkeit erhalten wird.
Die bevorzugte Kombination von Natriumborhydrid und dem basischen Amin scheint das Alkalimetallhydroxyd oder -alkoxyd in dem Umesterungsgemisch zu dispergieren und die Polymerisation des Vitamins A oder dessen Isomeren zu verhindern. Ähnliche Vorteile können erzielt werden, wenn andere Vitamin A - Isomeren unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder -alkoxyd verestert werden.
Die in Gegenwart des bevorzugten, aus Borhydrid und basischem Amin bestehenden Systems erzielte Farbverbesserung ist erheblich grösser als die bei der Vorbehandlung mit Jod und basischem Amin erzielte Farbverbesserung. Die im allgemeinen am häufigsten angewendete Veresterung der Vitamin A - Isomeren oder Umesterung der Vitamin A - Isomerenester in Gegenwart des aus Borhydrid und basischem Amin bestehenden Systems, jedoch ohne Vorbehandlung mit Jod und basischem Amin kann zu einem Produkt mit einer Gardner Farbe (ASTM 1544-58T) von etwa 14 bis 17 führen. Die Kombination der beiden Stufen führt vor allem zu Produkten mit Gardner-Farbwerten von etwa 7 bis etwa 11, wobei diese Farbe etwa der von Maisöl gleicht.
Andere Alkalimetallborhydride, wie z. B. Kaliumoder Lithiumborhydrid, können anstelle von Natriumborhydrid verwendet werden. Natriumborhydrid wird jedoch wegen seiner leichteren Erhältlichtkeit bevorzugt.
Die erforderliche Menge an Natriumborhydrid ist in der Regel nicht kritisch und kann daher weitgehend variieren.
Im allgemeinen ist zur vollständigen Entfernung des anwesenden Jods eine Natriumborhydridmenge erforderlich, die etwa das Fünf- bis Zehnfache des verwendeten Jodgewichts ausmacht. Der verbleibende Natriumborhydridüberschuss, etwa 1 bis 20mg pro Gramm der Vitamin A - Isomeren oder deren Ester, reicht im allgemeinen aus, um die vorstehenden Vorteile zu erzielen.
Kleinere Mengen können verwendet werden, die Farbverminderung scheint jedoch kleiner zu sein, wenn Natriumborhydridmengen zum Einsatz kommen die das Zwei- bis Dreifache des Anfangsgewichts des Jods ausmachen. Grössere Mengen können gleichfalls verwendet werden, jedoch führt dies zu keiner Verbesserung der angegebenen Vorteile. Der Natriumborhydridüberschuss kann durch Waschen mit wässrigem Alkohol oder wässrigem Alkohol plus Essigsäure entfernt werden.
Wie von der Umesterung oder dem Esteraustausch bekannt ist, kann das Gleichgewicht durch Entfernung des niedriger siedenden Nebenproduktesters oder durch Verwendung eines grossen Überschusses des zweiten Esters in der gewünschten Richtung, z. B. Bildung des Palmitats, verschoben werden. Wegen des erhaltenen reineren Reaktionsproduktes wird es vorgezogen, eine stöchiometrische Menge des zweiten Esters zu verwenden und den niedriger siedenden Nebenproduktester zu entfernen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa 50 bis etwa 1000 C und unter einem ausreichenden Vakuum vorgenommen, um die Entfernung des niedriger siedenden Nebenproduktesters der Umesterungsreaktion zu bewirken. Alkalimetallalkoxyde, wie z. B. Natrium- und Kaliumalkoxyde von niederen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind besonders als Katalysatoren geeignet.
Das Alkalimetallalkoxyd muss nicht rein sein, sondern kann in Form des Gemischs verwendet werden, das durch Umsetzung des gewünschten Alkalimetallhydroxyds und eines niederen Alkohols, beispielsweise Natriumhydroxyd in Methanol, erhalten wird. Im allgemeinen wird der Alkohol verwendet, der der Estergruppe des Vitamin A - Isomerenesters entspricht, welche ersetzt werden soll. Das Alkalimetallhydroxyd wird gewöhnlich zu dem niederen Alkohol zugegeben und die erhaltene Lösung dem Gemisch der Ester, im allgemeinen in kleinen Mengen, zugesetzt. Etwa 1 bis etwa 3 Gew.-O/o Katalysator, bezogen auf den Vitamin A-Isomerenester, werden bevorzugt verwendet. Kleinere Mengen führen insbesondere zu einer langsamen Reaktion und unvollständigen Umwandlung. Grössere Mengen scheinen keinen Vorteil zu bringen.
Aus Zweckmässigkeitsgründen und zur Vermeidung der Verwendung von überschüssigen Katalysatormengen kann der Alkalimetallalkoxydkatalysator portionsweise zugesetzt werden, und das Reaktionsgemisch kann nach jeder Zugabe destilliert werden, bis die Entfernung des niedriger siedenden Nebenproduktesters abgeschlossen ist. Die stufenweise Zugabe des Katalysators wird gewöhnlich fortgesetzt, bis wenigstens 0,85 Mol des Nebenproduktesters gewonnen wurden.
ähnliche Überlegungen können für die Veresterung der Vitamin A - Isomeren gelten, wobei Wasser, Pyridin und Methanol, das letztere im Überschuss über die für die Alkalimetallalkoxydbildung erforderliche Menge, während der Veresterung entfernt werden.
Die vorstehend in Zusammenhang mit dem aus Jod und Amin bestehenden System angeführten basischen Amine können auch bei dieser Stufe verwendet werden.
Pyridin ist das bevorzugte Amin.
Für den Fachmann liegt es auf der Hand, dass die vorstehend beschriebenen neuen Systeme auch allgemein auf Karotinoide angewandt werden können.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung und sollen die Erfindung nicht abgrenzen, da viele Variationen möglich sind, ohne dass der Rahmen oder der Grundgedanke der Erfindung verlassen werden.
Beispiel I
Eine Einsatzmenge von 200 ccm Pyridin und 100 mg Jod wurde in einen 500 ccm fassenden Kolben gegeben.
der mit einem Rührer, einem Thermometer, einer Einlassvorrichtung für Stickstoff und einem Auslassrohr versehen war und in ein bei konstanter Temperatur gehaltenes Heizbad eintauchte. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, bis das Jod sich gelöst hatte und 100g Vitamin A-Acetat-Konzentrat wurden zugegeben. Die Verteilung der Vitamin A - Isomeren in dem Konzentrat betrug: 26 0/0 nur-trans-Isomeres, 5 0/0 1 3-cis-, 48 0/0 ll-cis-, 200/0 11,13-di-cis- und weniger als 20/u 9-cis Isomeren. Die Verteilung der Vitamin A - Isomeren wurde durch Dünnschichtchromatographie bestimmt.
Die biologische Aktivität des eingesetzten Vitamin A-Konzentrats wurde zu 770 000 Einheiten pro Gramme nach dem gleichen Dünnschichtchromatographieverfahren ermittelt. Das Gemisch wurde auf 50 bis 600 C erhitzt und zwischen diesen Temperaturen 10 Stunden gehalten. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 0,5 g Natriumborhydrid, die in 3 ccm entsalztem Wasser gelöst waren, abgeschreckt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, dann wurden 500 ccm Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde dann in einen 21 Scheidetrichter gegeben, in dem es mit fünf jeweils 500 ccm grossen Mengen entsalztem Wasser gewaschen wurde. Alle Dekantier- und Waschvorgänge wurden unter einer Stickstoffatmosphäre vorgenommen, soweit es möglich war.
Das Produkt wurde nach dem Waschen in einen Abstreifkolben gegeben, in dem die Lösungsmittel entfernt wurden. 100g Vitamin A - Konzentrat wurden gewonnen. Dieses Produktkonzentrat besass eine biologische Aktivität von 2 050 000 Einheiten pro Gramm. Die biologische oder tatsächliche Aktivität des Vitamin A Konzentrats nach der Isomerisierung war daher um 166 0/o erhöht, wobei die Erhöhung wie folgt berechnet wurde:
: 2 050 000 - 770 000 x 100 = 166 o/o
770 000
Die Isomerenverteilung in dem Vitamin A - Konzen- trat, die nach der Isomerisierung erhalten wurde, betrug 65 /0 nur-trans-Isomeres, 32 O/o 13-cis-, weniger als 2 o/o 1 1-cis-, weniger als 20/0 11,13-di-cis- und weniger als 2 0/G 9-cis-Isomeres. Die Konzentration an ll-cis- und 11,13-di-cis-Isomeren lag unter der feststellbaren Menge, während das 9-cis-Isomere nur als Spur anwesend war.
Beispiel 2
Ein 500com fassender Kolben wurde mit 200ccm trockenem Pyridin gefüllt, zu dem 100 g Jod zugegeben wurden. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, bis das Jod gelöst war. Nach dem Lösen wurden 100 g Vitamin A-Acetat-Konzentrat zu der Lösung gegeben. Das Vitamin A - Acetat-Konzentrat hatte eine biologische oder tatsächliche Aktivität von weniger als 1 550000 Einheiten pro Gramm. Die Verteilung der Vitamin A Isomeren in dem Konzentrat betrug: 61 0/0 nur-trans Isomeres, 5 ovo 13-cis-, 24 /o ll-cis-, 10 0/o 11,13-di-cisund 0 bis 3 o/o 9-cis-Isomeres. Die biologische Aktivität und die Isomerenverteilung wurden durch Dünnschichtchromatographie bestimmt.
Das Gemisch wurde auf 50 bis 550 C erhitzt und bei dieser Temperatur 10 Stunden unter Stickstoff und Rühren gehalten. Nach diesem Zeitraum wurde das Reaktionsgemisch bei 20 bis 250C gekühlt und mit einer Lösung von 0,5g Natriumborhydrid, die in 3 ccm entsalztem Wasser gelöst waren, abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, dann wurden 500ccm Hexan zugegeben. Das zusammengesetzte Gemisch wurde in einen 21 fassenden Scheidetrichter gegeben und fünfmal mit 500 ccm grossen Mengen entsalztem Wasser gewaschen. Die Waschungen wurden unter einer Stickstoffatmosphäre vorgenommen, soweit dies möglich war. Das erhaltene Gemisch wurde von Hexan und Pyridin befreit, und 100 g Vitamin A - Konzentrat wurden gewonnen.
Das Produktkonzentrat besass eine biologische oder tatsächliche Aktivität von 2 390 000 Einheiten/g. Die Isomerenverteilung des Vitamins A in dem Gemisch betrug nach der Isomerisierung 65 bis 67 O/o nur-trans-Vitamin A, 30-33 O/o 13-cis-, 0 bis 3 ovo ll-cis-, 0-2 /o 11,13-di-cisund 0-3 o/o 9-cis-Isomeres. Das ll-cis-Isomere wurde an der Schwelle der feststellbaren Konzentration ermittelt, wogegen das 11,13-di-cis-Isomere und das 9-cis-Isomere unterhalb der feststellbaren Konzentrationen lagen. Die Zunahme der biologischen Aktivität infolge der Isomerisierung betrug 54 0/o, berechnet wie in Beispiel 1 aus der biologischen oder tatsächlichen Aktivität vor und nach der Isomerisierung.