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Verfahren zur Herstellung von d,l-Menthol durch Racemisierung von
d- oder l-Menthol, -Neomenthol, -Isomenthol bzw. -Neoisomenthol Das erfindungsgemäße
Verfahren zur Herstellung von d,l-Menthol durch Racemisierung von d- oder l-Menthol,
-Neomenthol, -Isomenthol bzw. -Neoisomenthol ist dadurch gekennzeichnet, daß man
die optisch aktive Verbindung bei einer Temperatur oberhalb 250 C, jedoch unterhalb
des Zersetzungspunktes der Menthole in Gegenwart von Wasserstoff und einem üblichen
Hydrierkatalysator unter Druck erhitzt und dann in an sich bekannter Weise das d.l-Menthol
abtrennt.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gemäß der
Erfindung wird die Racemisierung bei etwa 260 bis 280 C und bei einem Wasserstoffdruck
von 14 bis 140 kg/cm2 ausgeführt.
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Gemäß der Erfindung kann z. B. in einfacher Weise die Racemisierung
von d-Menthol oder rgendei nem anderen optisch aktiven stereoisomeren Menthol zur
Herstellung von d,l-Menthol oder irgendeines der stereoisomeren optisch inaktiven
Menthole durchgeführt werden. Das d-Menthol kann auch zusammen mit dem Gemisch von
isomeren Mentholen, das nach Abtrennung des d,l-Menthiols zurückbleibt. racemisiert
werden. Das aus der Zerlegung von d,l-Menthol erhaltene unerwünschte d-lsomere kann
somit wieder zu d,l-Menthol umgewandelt werden, so daß durch Kreislaufführung im
wesentlichen das gesamte d,l-Menthol zu l-Menthol umgewandelt werden kann. Die Erfindung
macht dadurch die Herstellung von l-Menthol aus d.l-Menthol wirtschaftlich.
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Nach den aus dem Stande der Technik bekannten Arbeitsweisen für die
Gleichgewichtseinstellung war es möglich. ein optisch aktives Glied der Mentholverbindungsgruppe
in ein Gleichgewichtsgemisch X on vier optisch aktiven Isomeren derselben Verbindungsfamilie
überzuführen, welche die optisch aktive Mentholform als vorherrschenden Bestandteil
enthält. Wenn man von einer racemischen Verbindung ausgang konnte man ein Gemisch
der vier racemischen Materialien herstellen, wobei d,l-Menthol vorherrschte. Nach
den bekannten Verfahren war es jedoch nicht möglich, ein Gemisch von racemischen
Materialien aus einem optisch aktiven Isomeren herzustellen. Dies war darauf zurückzuführen.
daß die Temperaturen nicht genügend hoch lagen, um an dem Kohlenstoffatom in der
1-Stellung Epimerisierung herbeizuführen; sie waren lediglich ausreichend, um Epimerisierung
an den Kohlenstoffatomen in den 3- und 4-Stellungen zu erzielen.
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So war es bei den gemäß den bekannten Verfahren vorgeschlagenen Temperaturen
lediglich möglich, ein aktives Isomenthol, ein aktives Neomenthol
oder ein aktives
Neoisomenthol in ein aktives Menthol derselben Verbindungsfamilie umzuwandeln, d.
h. mit derselben Konfiguration in der 1-Stellung.
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Es war jedoch nicht möglich, das aktive Isomere in eine aktive Verbindung
der anderen Familie umzuwandeln. d. h. mit einer unterschiedlichen Konfiguration
in der 1-Stellung.
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Da nach dem Verfahren gemäß der Erfindung Epimerisierung in der 3-
und 4-Stellung ebenfalls eintritt, führt dieses Verfahren unabhängig von der besonderen,
optisch aktiven Form, welche als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, zur Racemisierung.
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Die Strukturen der stereoisomeren Menthole und Menthonen sind nachstehend
wiedergegeben:
| d-Menthol-Familie |
| OH |
| Menthonenol |
| "ls |
| d-Menthon l-Isomenthon |
| )$OH )OH ** OH S OH |
| , \ " \ |
| d-Menthol 1-Neomenthol l-Isomenthol l-Neoisomenthol |
| l-Menthol-Familie |
| )OH |
| Menthonenol |
| / \ |
| y-O |
| Menthon d-Isomenthon |
| ½ ) ½ |
| OH OH ßOH S OH ,¢---- OH |
| l-Menthol d-Neomenthol d-lsomenthol d-Neoisomenthol |
Bei den vorstehenden Darstellungen ist der Ring als planar und
in der Zeichenebene liegend angenommen. Substituenten, die in ausgezogenen Linien
gezeigt sind, liegen über der Zeichenebene, sofern es sich nicht um ein ungesättigtes
Kohlenstoffatom handelt; in diesem Fall liegen sie in der Ebene. In gestrichelten
Linien gezeigte Substituenten liegen unter der Zeichenebene. Asymmetrische Kohlenstoffatome
sind mit * versehen.
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Es ist ersichtlich, daß sämtliche Glieder jeder Familie an den asymmetrischen
Kohlenstoffatomzentren 3 und 4 innerhalb der Familie aus dem Keton über das Enol
ineinander umwandelbar sind.
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Es ist lediglich erforderlich, daß ein Oxydations-Reduktionssystem
vorliegt, so daß die Alkohole im Gleichgewicht mit ihren Ketonen sind, die ohnehin
im Gleichgewicht mit ihrem Enol sind. Eine praktische und bekannte Weise zur Herbeiführung
dieses Zustandes besteht darin, Metallalkoxyde wie Natriumalkoholat oder Aluminiumalkoholat,
zu benutzen. Diese Alkoholate werden in bekannten Reaktionen, wie der Meerwein-Ponndorf-Reduktion
und der Oppenauer-Oxydation, benutzt, wo ein Gleichgewicht zwischen Alkohol und
Keton hergestellt wird. Eine andere Methode besteht in der Behandlung mit einem
Hydrierungskatalysator. Sekundäre Alkohole erreichen im allgemeinen ein Gleichgewicht
mit den Ketonen über diese Katalysatoren, wobei die Lage des Gleichgewichtes unter
anderem durch die Temperatur und den Wasserstoffpartialdruck bestimmt wird, da in
diesem Fall Wasserstoff ein Teil des Gleichgewichtes ist.
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Für die Bildung des racemischen Gemisches aus einer optischen aktiven
Verbindung, z. B. d- oder l-Menthol mit den vorstehend beschriebenen Katalysatoren
wird diese unter einem Wasserstoffdruck vorzugsweise im Bereich von 14 bis 140 kg/cm2
bei einer Temperatur oberhalb etwa 250°C erhitzt.
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Die zulässige Höchsttemperatur ist diejenige, bei welcher eine wesentliche
Zersetzung auftritt. So können gegebenenfalls Temperaturen bis zu 400"C verwendet
werden. Im allgemeinen werden Temperaturen von etwa 260 bis 280"C bevorzugt, da
bei diesen Temperaturen die Racemisierung genügend rasch ist, um wirtschaftlich
brauchbar zu sein, und Nebenreaktionen praktisch nicht eintreten.
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Wenn eine Epimerisierung an dem Kohlenstoffatom 1 eingetreten ist,
hat die Epimerisierung an den asymmetrischen Zentren 3 und 4 zuvor stattgefunden.
Hieraus folgt, daß unabhängig von der besonderen zur Racemisierung gewählten optisch
aktiven Ausgangsverbindung das Gemisch hauptsächlich aus Menthol selbst gerade vor
dem Zeitpunkt besteht, bei welchem eine Epimerisierung in der 1-Stellung stattfindet,
da in einem Gleichgewichtsgemisch das Menthol vorherrscht.
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Niedrigere Temperaturen erfordern eine längere Zeit für die Racemisierung
als höhere Temperaturen, wobei es gewöhnlich erwünscht ist, die höchste Temperatur
zu benutzen, welche die Mentholverbindung aushält, um die Reaktion rasch zu vollenden.
Nahe der oberen Grenze treten Nebenreaktionen auf. Vorzugsweise wird ein ausreichender
Druck verwendet, um eine Dissoziation des Menthols zu Menthon und Wasserstoff zu
verhindern.
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Unter optimalen Bedingungen kann z. B. das d-Menthol mit nahezu quantitativer
Ausbeute vollständig racemisiert werden. Es wird kein Wasser-
stoff bei der Racemisierung
verbraucht. Der einzige Verbrauch besteht in geringfügigen Nebenreaktionen und mechanischem
Verlust. Der Katalysator kann auch wieder benutzt werden, so daß das Verfahren sehr
wirtschaftlich ist.
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Da die Bedingungen für die Racemisierung von Menthol strenger sind
als diejenigen, die für die Epimerisierung an der 3- und 4-Stellung erforderlich
sind, so folgt daraus, daß sowohl eine solche Epimerisierung als auch eine Racemisierung
auftritt.
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Daher ist jede stereoisomere aktive Mentholverbindung zur Racemisierung
geeignet. wobei das racemisierte Menthol aus einem Gleichgewichtsgemisch von racemischen
Stereomeren unabhängig vom Ausgangsmaterial besteht. Die Aufarbeitung von solchen
Gleichgewichtsgemischen für die Herstellung von d,l-Menthol ist in der Technik bekannt
und nicht Gegenstand der Erfindung.
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Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1 100g d-Menthol ([a]D = +48°) und 10g technisch erhältlicher Kupferchromitkatalysator
wurden in eine 720-cm3-Bombe eingebracht. Nach dem Ausspülen der Bombe zur Entfernung
von Luft wurde Wasserstoff unter einem Druck von 91 kgicm> eingeführt und die
Bombe verschlossen. Sie wurde dann unter Schütteln auf 270"C erhitzt und 9 Stunden
auf einer Temperatur von 267 bis 270 C unter Schütteln gehalten. Das Schütteln wurde
fortgesetzt. während die Apparatur abkühlte. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator
abfiltriert. um das d,l-Menthol zu gewinnen, das nun flüssig war. Die optische Drehung
betrug 0". Um sicherzustellen. daß das Material tatsächlich racemisiert war und
daß die 00Drehung nicht die zusammenfallende Summe von verschiedenen Epimeren mit
d- und Drehung war, wurde das Produkt bei hohem Rückflußverhältnis fraktioniert.
um Schnitte zu erhalten, die an den verschiedenen Epimeren angereichert waren. Jeder
dieser Schnitte hatte eine Drehung von 0". Abgesehen von einem geringen Vorlauf
bestand das Produkt vollständig aus dem epimeren racemischen Menthol. Zum weiteren
Nachweis wurde ein aus der Destillation erhaltener Schnitt, der aus Menthol und
Neomenthol bestand. die beide mit dem trans-Menthon verwandt sind. nach dem Beckmannschen
Chromsäureverfahren oxydiert. Es ergab sich reines d.l-trans-Menthon mit einer Drehung
von 0". 1-Menthol läßt sich in gleicher Weise racemisieren.
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Beispiel 2 l00g d-Neomenthol ([It]o = +17-) wurden, wie im Beispiel
1 beschrieben, behandelt. Es wurde ein epimeres Gemisch von racemischen Mentholen
erhalten. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1.
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Beispiel 3 100 g d-Isomenthol ([a]D - t27-), das aus optisch aktiven
Rohstoffen synthetisch hergestellt war, wurden mit 1 g Kupferchromitkatalysator
in die gleiche Apparatur wie im Beispiel 1 eingebracht.
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Die Bombe wurde auf einen Wasserstoffdruck von 35 kg/cm2 gefüllt und
abgeschlossen. Sie wurde dann unter Schütteln auf 268 bis 275 C erhitzt und bei
dieser Temperatur 19 Stunden weitergeschüttelt.
worauf man unter
Schütteln abkühlen läßt. Die Ergebnisse waren die gleichen wie bei den vorherigen
Beispielen.
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Bei allen vorstehenden Beispielen wurden weniger als 50/o Kohlenwasserstoffe
infolge von Nebenreaktionen erzeugt, wobei der Rest aus dem epimeren racemischen
Menthol bestand. Eine geringe Menge Menthon war vorhanden. insbesondere bei den
mit niederem Druck durchgeführten Versuchen. Es konnte jedoch kein anderes Produkt
festgestellt werden. Das Epimerengemisch bestand aus 60 bis 65°/" d,l-Menthol, während
der Rest aus d,l-Neomenthol, d,l-Isomenthol und d,l-Neoisomenthol mit in dieser
Reihenfolge abnehmenden Mengen bestand. Alle Analysen wurden unter Benutzung der
lnfrarotspektrophotometrie ausgeführt.
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Beispiel 4 2(X) g 1- Menthol. [<IjD 49°, und 20 g Kupferchromitkatalysator
wurden 4,5 Stunden bei 270 bis 275 C unter Wasserstoffdruck gemischt. Der maximale
Arbeitsdruck betrug 35 kg/cm2. Das Produkt wurde dann zur Entfernung des Katalysators
filtriert und durch eine wirksame Säule bei 10 mm Hg-Druck fraktioniert. Die lnfrarotspektralanalyse
und die optisehen Drehungen der Fraktionen zeigten, daß das Produkt aus folgenden
Substanzen bestand: 5% Kohlenwasserstoffe.
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1 bis 20/o d.l-Menthon, 18 bis 20°lo d,l-Neomenthol.
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62 bis 64% d,l-Menthol, I bis 2% d,l-Neoisomenthol, 1t) bis 12% d,l-Isomenthol.
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Beispiel 5 200 g Menthol. [u]0 -49°, und 4 g des gleichen Kupferchromitkatalysators,
wie er im Beispiel 6 benutzt wurde, wurden 11 Stunden bei 270 bis 275 ' C unter
Wasserstoffdruck gemischt. Der maximale Arbeitsdruck betrug 35 kg cm'. Das Produkt
wurde dann filtriert und wie im Beispiel 4 gezeigt fraktioniert. Die lnfrarotspektralanalyse
und die optischen Drehungen der Fraktionen zeigten. daß das Produkt aus folgenden
Substanzen bestand: 50/11 Kohlenwasserstoffe, 1 bis 2% d,l-Menthon, 20 bis 220/1)
d,l-Neomenthol.
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60 bis 62% d,l-Menthol, 1 bis 2°l(, d,l-Neoisomenthol, 10 bis l20/o
d,l-lsomenthol.
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Beispiel 6 Eine Mischung von 150g d-Menthol, [<IJD t48,7", und
4,5 g eines technischen Nickelhydrierungskatalysators wurde in eine Bombe gebracht.
Die Bombe wurde mit Wasserstoff ausgespült. bei einem Druck von 14 kg cm verschlossen
und 12 Stunden lang bei 270°C geschüttelt. Das Produkt hatte einen [α]@-Wert
von 6.3". Die reinste Fraktion bestand aus etwa 85% d,l-Menthol mit [α]@ -13,5°.
Unter der Annahme, daß die Verunreinigung dieser Fraktion aus racemisiertem Isomenthol
bestand, betrug die Racemisierung 640!u.
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Der gleiche Versuch unter Benutzung von l-Menthol ergab identische
Ergebnisse.
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Beispiel 7 200 g l-Menthol, [α]@ = -48,7°, wurden in eine Bombe
gebracht. Die Bombe wurde mit Stickstoff ausgespült und bei Atmosphärendruck verschlossen.
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Die verschlossene Bombe wurde dann 12 Stunden bei 375°C geschüttelt.
Das Gesamtprodukt hatte eine Drehung von [a]D = -31,4°. Die Infrarotanalyse zeigte,
daß das Produkt aus 78% d,l-Menthol bestand. Das Produkt wurde fraktioniert, und
die beste Mentholfraktion zeigte [α]D = -48,2°. Die gebildeten Verunreinigungen
bestanden hauptsächlich aus Kohlenwasserstoffen und einer oder mehreren C:irbonylverbindungen,
die einen menthonartigen Geruch besaßen; es war jedoch kein Menthon oder Isomenthon,
das durch Infrarotanalyse erkennbar war, vorhanden.
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Beispiel 8 l00g d-Menthol [Q]D -~ 48 wurden in eine Bombe mit 7 g
feuchtem Raney-Kobalt eingebracht und auf 125 - C erwärmt. um das Menthol zu schmelzen.
Die Bombe wurde dann mit Wasserstoff ausgespült und dann auf einen Wasserstoffdruck
von 136 kg cm gebracht. Sie wurde dann geschlossen und 12 Stunden lang bei 275-C
geschüttelt. Das Produkt besaß eine Drehung von 0.
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Der gleiche Versuch unter Benutzung von l-Menthol ergab ein identisches
Produkt.
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Beispiel 9 5 g Raney-Nickel wurden in 50 ccm Wasser suspendiert und
mit je 10 mg Palladium- und Platinchlorid behandelt. Nachdem die Lösung nahezu farblos
geworden war. wurde 1 g Nalriumhydroxyd zugesetzt und die Mischung zum Sieden erhitzt.
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Der Katalysator wurde dann gründlich mit Wasser gewaschen und dazu
verwendet, um 150 g l-Menthol [α]D 49- bei 270 - C unter einem Wassel-stott:
druck von 70 kg ein bei dieser Temperatur zu behandeln. Nachdem die Bombe 12 Stunden
geschüttelt war, wurde sie gekühlt und das Produkt besaß, wie gefunden wurde. eine
optische Drehung von 4.? .
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Beispiel 10 500 g Menthol. [α] 49. F:44 ('. ( wurden in einen
400-cm³-Auloklav zusammen mit 20 g Kupferchromitkatalysator eingebracht. Nach Ausspülen
der Luft aus dem Gefäß wurde dieses mit Wasserstoff unter einen Druck von 105 kg'cm'
gesetzt und dann unter Rühren 16 Stunden lang auf 265 bis 275 C erhitzt. Die Bombe
wurde abgekühlt und der Katalysator von dem Produkt abfiltriert. das dann durch
eine wirksame Säule fraktioniert wurde. um eine Fraktion von racemischem Menthol
zu ergeben, die eine Reinheit von etwa 96"", besaß. eine optische Drehung von weniger
als 0.5 hatte und 197g wog.
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Das d.1-Menthol läßt sich leicht von den anderen vorhandenen Racematen
durch bekannte Mittel abtrennen. z. B. durch fraktionierte Destillation oder durch
fraktionierte Kristallisation. Die zurückbleibenden Fraktionen oder Gemische der
optisch inaktiven Iso-. Neo- und Neoisomenthole können dann wieder dem Ausgangsmaterial
für die Racemisierung zugesetzt werden.
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Das gewonnene d,l-Menthol kann durch irgendwelche bekannten Mittel,
z. B. durch Veresterung mit d-Menthoxyessigsäure und Trennung der Ester, zerlegt
werden. Die H' drolyse der einzelnen Ester ergibt l-Menthol und d-Menthol, und das
zuletzt genannte kann dann wieder racemisiert werden.
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Auf diese Weise ist es durch Anwendung der vorliegenden Erfindung
möglich, das unerwünschte Isomere des Menthols praktisch vollständig in das erwünschte
Isomere umzuwandeln oder irgendein aktives Menthol oder Mentholisomer im wesentlichen
vollständig in seine entsprechende enantiomorphe Form oder in irgendein Glied der
entgegengesetzten Familie von Mentholen umzuwandeln.
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Da indessen auch das d-Menthol gewisse technische Bedeutung besitzt,
z. B. zur Herstellung von d-Menthoxyessigsäure, ist es auch wertvoll, daß man in
der Lage ist, gewünschtenfalls das l-Menthol zu racemisieren.
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Das racemisierte Gemisch besteht im wesentlichen aus den vier d,l-Formen
von Menthol, Isomenthol, Neomenthol und Neoisomenthol.