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Verfahren zur Darstellung von inaktivem Menthol Gegenstand ' der Patente
489 819 und 493:268 sind Verfahren zur Herstellung eines inaktiven Menthols,
das dem Racemat des natürlichen Menthols entspricht. Da nach der Theorie vier isomere
inaktive Menthole möglich sind, beziehen sich die erwähnten Patente auf die Herstellung
eines seiner Konstitution bezw. Konfiguration nach genau festgelegten inaktiven
Menthols.
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Es hat sich nun gezeigt, daß das nach den erwähnten Verfahren erhaltene
Racemat des natürlichen Menthols nicht ganz rein ist, sondern dag dem Racemat noch
ein -bisher unbekanntes isomeres Menthol vom Schmelzpunkt 52 bis 53° beigemengt
ist, dessen saures Phthalat einen Schmelzpunkt von 113 bis 115° zeigt. Dieses isomere
Menthol war bisher unbekannt, so daß sein Vorhandensein im rohen, inaktiven Menthol
und seine Abtrennbarkeit nicht vorausgesagt werden konnte. Es unterscheidet sich
von dem bereits bekannten inaktiven Neomenthol vom Schmelzpunkt 51", dessen saures
Phthalat einen Schmelzpunkt von 177° zeigt, vgl. Pickard und Littlebury, Journ.
Chem. Soc. IOI, S. 1o9 (1912). Während das inaktive Menthol und Neomenthöl der Menthonreihe
angehören, gehört das obige, bisher noch nicht isolierte und beschriebene isomere
Menthol vom Schmelzpunkt 52 bis 53° (saures Phthalat Schmelzpunkt 113 bis 115°)
der Tsomenthonreihe an. Pickar.d und Little.bury (loc.cit.) haben zwar bereits das
inaktive Menthol (Racemat des natürlichen Menthols) hergestellt und beschrieben.
Das von ihnen benutzte Verfahren bestand in der Umwandlung des Reduktionsproduktes
des Thymols in das Gemisch der Phthalate und in der Trennung der einzelnen Bestandteile
desselben durch eine größere Anzahl fraktionierter Kristallisationen. Nach den eigenen
Worten dieser Autoren ist jedoch das dort beschriebene Verfahren infolge seiner
schwierigen und umständlichen Ausführung, ferner infolge der geringen Ausbeuten
an inaktivem Menthol für einen technischen wirtschaftlichen Betrieb nicht geeignet.
P i c k a r d und Litt l e -b u r y sagen auf Seite 114 der erwähnten Arbeit, Zeile
18: »This method of isolating the two esters is extremely tedious, fifty or sixty
crystallisations being necessary whilst the amount of intermediate fractions left
at the end of the process is considerably.« Vorliegendes Verfahren bezweckt nun,
das nach den bereits erwähnten geschützten Verfahren erhaltene noch nicht ganz reine
Racemat des natürlichen Menthols durch ein technisch ausführbares Verfahren in reiner
Form vom Schmelzpunkt 3'4 bis 36° herzustellen. Das reine inaktive Menthol entspricht
geruchlich und geschmacklich vollkommen dem natürlichen Menthol, während selbst
die geringen Beimengungen des isomeren Menthols
vom Schmelzpunkt
52 bis 53° (saures Phthalat 113 bis 1I5°) den Geruch und Geschmack ungünstig
beeinflussen.
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Das vorliegende Verfahren geht von dem nach bekannten Verfahren der
Hydrierung des Thymols oder auch des inaktiven Menthons bzw. Isomenthons unter Druck
mit geeigneten Katalysatoren erhaltenen Hydrierungsprodukte aus. Dasselbe besteht
in der Hauptsache aus inaktivem Neomenthol, Schmelzpunkt 51° (saures Phthalat, Schmelzpunkt
i77°) und dem inaktiven Menthol (Racemat des natürlichen Menthols), Schmelzpunkt
34 bis 36° (saures Phthalat 133°), dem in geringer Menge noch ein weiteres isomeres
Menthol, Schmelzpunkt 52 bis 53° (saures Phthalat 113 bis 115°) beigemengt ist.
Die Trennung der dem Racemat beigemengten bisher bekannten isomeren Menthole geschah
bisher nach den oben erwähnten bekannten Verfahren, erstens durch Ausfrieren und
Abschleudern des inaktiven Menthols, zweitens durch fraktionierte Destillation des
Mentholgemisches. Das vorliegende Verfahren benutzt zunächst eine dieser Trennungsmethoden
oder beide und behandelt das hierdurch erhaltene noch nicht ganz reine inaktive
Menthol (Racemat) weiter. Man trennt das inaktive Menthol von den Isomeren durch
wiederholte Fraktionierung oder Ausfrieren und Abschleudern (oder Verbindung beider),
bis eine Fraktion vom Schmelzpunkt von etwa 3o bis 34° erhalten wird. Die Fraktionierung
geschieht in der Weise, daß man das Hydrierungsprodukt des Thymols oder das ebenso
zusammengesetzte Hydrierungsprodukt des inaktiven Menthons bzw. Isomenthons der
fraktionierten Destillation zweckmäßig im Vakuum unterwirft, die Neomenthol enthaltende
Fraktion (Siedepunkt 212 bis 2r4° bei 76o mm) sowie die ein isomeres Menthol vom
Schmelzpunkt 52 bis 53° (saures Phthalat 113 bis 115°) enthaltende Fraktion (Siedepunkt
218°)- von dem Hauptbestandteil der mittleren Fraktion (Siedepunkt 2I5 bis 217'),
gegebenenfalls nach nochmaliger fraktionierten Destillation, abtrennt. Wenn man
das Ausfrieren anwendet, läßt man das Hydrierungsprodukt erstarren und trennt den
flüssig bleibenden Anteil, z. B: durch Abschleudern. Man kann diese Operation wiederholen
oder eine fraktionierte Destillation, wie oben beschrieben, vornehmen.
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Das rohe inaktive Menthol, dessen Schmelzpunkt etwa zwischen
30 und 34° liegt und das je nach der Art der beschriebenen Behandlung und
je nach der Anzahl der angewandten einzelnen Operationen einen geringen oder größeren
Reinheitsgrad aufweist, wird zum Zwecke der vollständigen Reinigung in einen kristallisierten
Säureester,, wie z. B. saures Phthalat, Succinat oder einen kristallisierten neutralen
Ester, wie z. B. den Ester der Paranitrobenzoesäure oder in das Carbonat, Borat
übergeführt. Diese kristallisierten Ester bzw. Estersäuren werden durch einmalige
oder mehrmalige Kristallisation gereinigt, worauf .dann durch Verseifung der Ester
bzw. Estersäuren das vollständig reine Racemat des Menthols vom Schmelzpunkt 34
bis 36° erhalten wird.
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Das vorliegende Verfahren der Reinigung des rohen inaktiven Menthols
unterscheidet sich von dem durch P i c k a r d und Litt-1 e b u r y (loc. cit.)
beschriebenen Verfahren darin, daß, man nicht wie dort das gesamte Hydrierungsprodukt
des Thymols in das Phthalat überführt, sondern daß man das Hydrierungsprodukt durch
Ausfrieren und Abschleudern oder fraktionierte Destillation in ein Rohracemat überführt,
also reinigt und das so gereinigte kohracemat durch Überführung in die Ester bzw.
Estersäuren weiter reinigt. Durch die im Ausfrierverfahren bzw. fraktionierte Destillation
bestehende Vorbehandlung wird eine weitgehende Trennung des Hydrierungsproduktes
in die einzelnen Isomeren erreicht. Die nachfolgende Reinigung des durch die Vorbehandlung
erhaltenen rohen inaktiven Menthols durch überführen desselben in Ester bzw. Estersäuren
gestaltet sich wesentlich einfacher und wirtschaftlicher, als wenn die Reinigung
auf das unbehandelte Hydrierungsprodukt angewendet würde.
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Das vorliegende technische Verfahren bedeutet gegenüber dem Verfahren
von P i. c k a r d und L i t-t 1 e b u r y in verschiedener Hinsicht einen wichtigen
technischen Fortschritt: 1. die Trennung der isomeren Menthole bzw. die Reinigung
des inaktiven Menthols gestaltet sich einfacher; 2. die Ausbeute an reinem inaktiven
Menthol ist eine erheblich bessere; 3. die Menge des für die Veresterung benutzten
Phthalsäureanhydrids ist eine geringere; 4. die -Reinigung des inaktiven Menthols
ist eine gründlichere.
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In der französischen Patentschrift 585 429 ist ebenfalls eine Überführung
des Hydrierungsproduktes des Thymols in den sauren Phthalsäureester erwähnt, vgl.
Seite 2 Zeile 54 bis 57 der französischen Patentschrift. Es gilt hierfür das hinsichtlich
der Arbeit von Pickard und Littlebury Gesagte, zumal in der französichen Patentschrift
eine Reinigung des Esters durch wiederholte Kristallisation nicht ausdrücklich erwähnt
ist.
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Es war nicht vorauszusehen, daß das nach den Verfahren der Patente
489 819 und 493 268 erhaltene noch nicht ganz reine inaktive
Menthol
(Racemat des natürlichen Menthols) ein beigemengtes, bisher noch nicht bekanntes
höher siedendes isomeres Menthol vom Schmelzpunkt 52 bis 530 (saures Phthalat 113
bis 1150) enthält, .daß sich dieses in der Hauptsache durch fraktionierte Destillation
trennen läßt, und daß das so erhaltene Produkt durch Überführung desselben in kristallisierte
Ester bzw. Estersäuren, Reinigung und Verseifung derselben weiter zu reinigen ist.
Man kannte weder die chemische Natur der Beimengungen noch ihre Überführbarkeit
in die Ester bzw. Estersäuren und deren Benutzbarkeit zur Trennung. In der angeführten
Weise gelingt es, ein dem natürlichen Menthol in seinen geruchlichen und geschmacklichen
Eigenschaften vollkommen gleichwertiges Produkt zu erhalten, daß demselben noch
wesentlich besser entspricht, als das durch Ausfrieren bzw. fraktionierte Destillation
gewonnene, auch wenn letzteres bereits dem natürlichen Menthol nahesteht.
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B e i s p i e 1 1: Zoo Teile Thymol bzw. inaktives Menthon oder Isomenthon
werden in einem Autoklaven mit 5 Teilen Nickelkatalysator bei 18o0 unter einem Druck
von 3o bis q.o Atm. Wasserstoff hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird
mit Wasserstoff unter Druck noch so lange weiter gerührt, bis das Hydrierungsprodukt
einen Schmelzpunkt von etwa 15 bis 2o0 zeigt. Man unterwirft das Hydrierungsprodukt
der fraktionierten Destillation im Vakuum, indem zunächst die leichter siedenden
Isomeren, hauptsächlich Neomenthol, Siedepunkt 212 bis 2140. bei 76o mm abdestilliert
werden. Der mittlere Fraktionsanteil, Siedepunkt 215 bis 2170, stellt in der Hauptsache
das Racemat des natürlichen Menthols dar. Der höher siedende Anteil, Siedepunkt
2180, stellt in der Hauptsache das isomere Menthol vom Schmelzpunkt 52 bis 530 dar
(saures Phthalat 113 bis 1150) und wird als Destillationsrückstand abgetrennt. Durch
nochmalige Destillation des mittleren Anteils wird ein inaktives Menthol vom Schmelzpunkt
etwa 30 bis 34' erhalten, dem nur noch geringe Mengen des hochsiedenden Menthols
beigemengt sind.
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Das inaktive Menthol kann auch durch Ausfrieren und Abschleudern aus
dem Hydrierungsprodukt erhalten werden. Aus dem so erhaltenen Produkt wird durch
fraktionierte Destillation ebenfalls das höher siedende isomere Menthol abgeschieden.
Die Ausbeute an dem so erhaltenen noch nicht reinen inaktiven Menthol vom Schmelzpunkt
3o bis 341 beträgt etwa 6o °/o des Hydrierungsproduktes.
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Zoo Teile inaktives Menthol vom Schmelzpunkt 3o bis 34' werden mit
95 Teilen Phthalsäureanhydrid 2 Stunden bei 12o0 im eisernen Rührgefäß gerührt,
alsdann werden zu der noch heißen Schmelze 8o Teile Alkohol hinzugegeben. Aus der
alkoholischen Lösung scheidet sich beim Abkühlen der saure Phthalsäureester des
inaktiven Menthols vom Schmelzpunkt 129 bis 131 ° in guter Ausbeute aus. Durch nochmalige
Kristallisation aus Alkohol erhält man einen reinen Ester vom Schmelzpunkt 1330,
aus dessen alkalischer Lösung durch Wasserdampf das reine inaktive Menthol vom Schmelzpunkt
34 bis 360 abgetrieben wird. Die alkoholische Mutterlauge der zweiten Kristallisation
läßt sich zur Kristallisation der Schmelze der nächsten Charge verwenden. Die Ausbeute
an reinem inaktiven Menthol beträgt etwa 8o °/o von dem noch nicht reinen Ausgangsmaterial.
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B e i s p i e 1 2: Zoo Teile inaktives Menthol vom Schmelzpunkt 3o
bis 31° werden mit 56 Teilen Bernsteinsäureanhydrid unter gutem Rühren 3 Stunden
auf 13o° erhitzt; zu der noch heißen Schmelze werden 15o Teile Benzin, Siedepunkt
go bis ioo°, hinzugegeben. Beim Abkühlen scheidet sich der saure Bernsteinsäureester
des inaktiven Menthols vom Schmelzpunkt 82 bis 830 aus, welcher nach dem Abschleudern
nochmals aus Benzin umkristallisiert rein vom Schmelzpunkt 850 erhalten wird. Durch
Verseifung mit kochender Alkalilauge erhält man daraus das reine inaktive Menthol
in guter Ausbeute.
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B e i s p i e 1 3: Zoo Teile inaktives Menthol vom Schmelzpunkt 3o
bis 31° werden mit ii8 Teilen Paranitrobenzoylchlorid und Zoo Teilen wasserfreiem
Pyridin vermischt. Unter Erwärmen tritt Reaktion ein. Nach etwa 2 Stunden wird der
entstandene Paranitrobenzoesäureester des inaktiven Menthols in Zoo Teilen Benzol
gelöst und das Pyridin mit verdünnter Salzsäure ausgewaschen. Nach Abdestillieren
des Benzols erhält man den Ester vom Schmelzpunkt 89 bis go°. Durch nochmalige Kristallisation
aus Alkohol erhält man den Paranitrobenzoesäureester rein vom Schmelzpunkt 9i bis
920. Durch Verseifung mit alkoholischer Kalilauge erhält man das reine inaktive
Menthol.
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B e i s p i e 1 q.: Zoo Teile inaktives Menthol vom Schmelzpunkt 32
bis 34' werden in Zoo Teilen Toluol und 8o Teilen wasserfreiem Pyridin gelöst, dazu
wird unter guter Kühlung eine Lösung von 33 Teilen Phosgen in 15o Teilen Toluol
gegeben. Nach mehrstündigem Stehen in der Kälte wird das Gemisch mit Wasserdampf
behandelt, wobei neben Pyridin noch Spuren von unverändertem Menthol übergehen.
Als Rückstand hinterbleibt in guter Ausbeute kristallisiertes Mentholcarbonat, welches
mit heißem Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert
wird.
Durch zweimalige Kristallisation erhält marff-'.reines -inaktive% Mentholcarbonat
vom Schmelzpunkt 97 bis 98°, welches bei der Verseifürig reines inaktives
Menthol gibt.
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B e i s p i e 1 5 : Zoo Teile inaktives Menthol vom Schmelzpunkt 33
bis 340 werden mit 13'/, Teilen Borsäure in einem Schmelzkessel unter Rühren auf
14o bis 16o° erhitzt. Die Veresterung vollzieht sich quantitativ unter Abspaltung
von Wasser, welches abdestilliert. Der rohe Borsäureester wird zweimal aus Benzol
umkristallisiert, und der reine Ester, welcher bei 135 bis 137° schmilzt, durch
einen Überschuß an Wasser im Autoklaven bei etwa 12o° verseift und das reine inaktive
Menthol mit Wasserdampf abgetrieben.