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Verfahren zur Darstellung von reinem 1-Menthol Es ist bekannt, daß
man flüssige inaktive Mentholgemische, wie sie bei der Reduktion von Tymol. oder
nach anderen Verfahren entstehen, dadurch in festes inaktives Menthol, das Racemat
des natürlichen Menthols, überführen kann, daß man diese flüssigen Anteile mit Mentholnatrium
oder Mentholkalium auf höhere Temperaturen erhitzt. Das so gewonnene Racemat bedarf
aber noch einer weitgehenden und schwierigen Reinigung, bevor es als rein angesprochen
werden kann. Aber auch im reinsten Zustande wird es auf Grund seiner abweichenden
physikalischen Eigenschaften, insbesondere des niedrigen Schmelzpunktes (3.I'),
niemals die Anforderungen erfüllen können, die von den Arzneibüchern des In- und
Auslandes verlangt werden.
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Es wurde nun gefunden, daß man zum therapeutisch wertvollen 1-Menthol
(Schmp. 43-), wie es die Pharmakopöe vorschreibt, gelangen kann, wenn man von optisch
aktiven flüssigen oder festen isomeren Mentholen, die zur 1-Menthon- bzw. d-Isomenthonreihe
gehören, oder deren Gemischen ausgeht und diese der Umlagerung unterwirft. :Man
gelangt so z. B. aus dem flüssigen d-Neomenthol (a zoo = + 17,7o`) leicht zu einem
stark linksdrehenden Mentholgemisch, wenn man das erstere mit Alkalimetallen oder
den Leichtmetallen, wie Al oder Mg, oder ihren Alkoholaten längere Zeit zum Sieden
erhitzt. Die Abtrennung des reinen 1-Menthols kann dann über sein festes Benzoat
nach Beckmann bewerkstelligt werden, da alle anderen Isomeren flüssige Benzoate
geben. Nach der Verseifung dieser werden die so zurückerhaltenen isomeren Menthole
ein zweites Mal dem Umlagerungsprozeß unterworfen. Wiederum kann eine prozentuale
Menge 1-Menthol als Benzoat abgetrennt und ein entsprechendes flüssiges Benzoatgemisch
zurückgewonnen werden usw. Durch mehrmalige Wiederholung der verschiedenen Operationen
kann so das angewandte d-Neomenthol praktisch vollkommen in 1 ,'Menthol übergeführt
werden. In gleicher `'eise wie das d-Neomenthol können auch das d-Isomenthol und
das 1-Isoneomenthol für sich oder in Mischung umgelagert werden; ebenso Mentholgemische,
wie sie in der Natur fertiggebildet (z. B. in - den Pfefferminzölen) vorkommen,
oder wie sie aus den Hydrierungsprodukten der entsprechenden optisch-aktiven Menthenone
und Menthenole in bekannter Weise gewonnen werden können. Der Reaktionsverlauf läßt
sich hierbei an Hand der optischen Drehung sehr gut verfolgen.
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Bei allen diesen Umlagerungen war es überraschend, daß keine Racemesierung
stattfindet. Man hätte erwarten können, daß z. B. das d-Neomenthol nicht nur 1-Menthol,
sondern auch die Rechtsmodifikation und damit ein Racemat ergeben würde: Dies konnte
in keinem Falle beobachtet werden, sondern die Reaktion verläuft
immer
nur in der einen Richtung: nämlich zur Bildung von 1-Menthol. d-Isomenthol gibt
ebenso nur 1-Menthol.
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Da somit bei den verschiedenen Umlagerungen keine Racemisierung erfolgt,
so ist durch entsprechende Wiederholung der verschiedenen Maßnahmen eine praktisch
vollkommene Umwandlung der Ausgangsstoffe in praktisch reines 1-Menthol gewährleistet.
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Der Prozeß der Umlagerung ist so aufzufassen, daß sich ein Gleichgewichtszustand
zwischen den verschiedenen Isomeren herstellt, der bei Wegnahme der einen Komponente
verschoben wird, sich aber in der übrigbleibenden Mischung bei neuer Behandlung
immer wieder neu einstellt, so daß schließlich der Prozeß zu Ende geführt werden
kann. Wenn man also im obigen Falle (d-Neomenthol betreffend) das 1-Menthol durch
das feste Benzoat herausgeschafft hat und das übrigbleibende Mentholgemisch von
neuem in gleicher Weise behandelt, so wird sich, dem Gleichgewicht entsprechend,
wieder eine neue Menge 1-Menthol bilden, die durch das Benzoat entfernt werden kann
usf. Man kann das Gleichgewicht auch so verschieben, daß man an Stelle des 1-Menthols
das d-Neomenthol in Form seines leicht fest zu erhaltenden Acetats (Schmp. 38°,
d,5. = o,921, a» 3a° = -f- 38,1o) abtrennt.
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Bis zu einem gewissen Grade wird man natürlich auch die fraktionierte
Destillation und Ausfrieren des fest werdenden 1-Menthols zur Abtrennung zu Hilfe
nehmen können.
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Zur Abtrennung des 1-Menthols in den Endgemischen kann man auch die
schwere Verseifbarkeit der Ester der Neomenthole sich zunutze machen. Man führt
zu diesem Zwecke das Gemisch der Menthole in die Acetate oder in die sauren Phthalate
über und verseift dann die Ester durch entsprechende Dosierung der Alkalilauge schrittweise.
Als am leichtesten verseifbar geht dann zuerst das 1-Menthol über, das beim Abkühlen
erstarrt und abgenutscht werden kann. Die schwerer verseifbaren Neomenthole werden
erst am Ende bei größerem Alkalizusatz zerlegt, wobei sich das d-Neomenthol als
festes Acetat (s. oben) abscheiden läßt.
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Auch ein zweiter Weg über die Ketone hinweg führt zum Ziele, indem
man die fraglichen Mentholgemische in die entsprechenden Menthone überführt, diese
reduziert und aus dem Reduktionsprodukt, wie beschrieben, das 1-Menthol abscheidet.
Durch mehrfache Wiederholung der Prozesse mit den verbleibenden Isomeren können
schließlich-auch diese restlos in das reine 1-Menthol übergeführt werden.
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Zwar hat Beckmann (vgl. Beilstein, Handbuch der organischen Chemie,
4. Auflage, VI "19-;31 Seite 29, Mitte), ausgehend von einheitlichem 1-Menthol,
ein d-Menthon dargestellt und dieses rückwärts wieder zum Teil in 1-Menthol übergeführt,
aber es war durchaus nicht vorauszusehen, daß sich die hier in Frage kommenden isomeren
Mentholgemische durch wiederholte Behandlung in quantitativer Weise in 1-Menthol
umlagern lassen würden. Durch B eckm ann selbst und andere Forscher ist nachgewiesen
worden, daß das erwähnte d-Menthon B's nur aus zwei Komponenten, nämlich aus 1-Menthon
und d-Isomenthon, besteht. Es war also überraschend, daß in unserem Falle auch wieder
nur ein Menthongemisch von derselben Zusammensetzung entsteht, während doch noch
zwei andere optische Antipoden und zwei Racemate möglich sind, die ihrerseits natürlich
nicht mehr in 1-Menthol überzuführen wären. Beispiel 1 Zoo Teile d-Neomenthol (d15.
= 0,9035, an _ -f- z6,7°, flüssig) wurden mit 2,5 Teilen met. Natrium 2o Stunden
zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Dampf destilliert. Erhalten wurden
99 Teile eines Öles mit folgenden Konstanten: d15o = 0,905, aD =-14° bis -18 °.
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Zoo g dieses Mentholgemisches wurden acetyliert und 25°/o des in quantitativer
Ausbeute erhaltenen Acetats durch berechneten- Alkalizusatz fraktioniert verseift:
Das Menthol-Menthylacetat-Gemisch wurde mit Hilfe der Borsäuremethode getrennt und
aus dem Triborat 25 g eines bei gewöhnlicher Temperatur leicht erstarrenden Mentholgemisches
mit folgenden Konstanten erhalten: d"o = 0,905, aD --31° (Schmp. etwa 30°).
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Dieses feste Mentholgemischwurde benzoyliert und aus dem Benzoatgemisch
reines 1-Menthylbenzoat vom Schmp. 54 bis 55' durch einmaliges Umkristallisieren
aus verdünntem Sprit abgeschieden. Die Ausbeute an reinem Benzoat beträgt etwa 8o
% der Theorie.
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Durch fraktioniertes Verseifen von weiteren 500/, des obigen
Acetats mit der berechneten Menge Alkali und Abscheidung der verseiften Mentholanteile
über die Borate wurden weitere 509 flüssiges Mentholgemisch mit folgenden
Konstanten erhalten: d15o = 0,904, aD = -18°. Diese 50 g Mentholgemisch wurden
fraktioniert, destilliert und ausgefroren. Erhalten wurden etwa 35 g festes Menthol
mit a" = - 28° bis - 32', die, wie vorher beschrieben, über das kristallisierte
Benzoat auf reines 1-Menthol weiterverarbeitet wurden. Die restlichen 250/, Acetat
und die flüssigen Anteile des Benzoats wurden verseift und das Verseifungsprodukt
mit den Abläufen, die beim Ausfrieren erhalten wurden, vereinigt.
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Dieses Gemisch (etwa 6o g), das die Konstanten d15o = o,9o7, aD =
etwa - 7° zeigte, wurde mit Natrium erneut in der angegebenen Weise umgelagert und
zeigte dann wieder die Drehung von - 14 bis - 18'. Aus diesem
Mentholgemisch
wurden in der vorher beschriebenen Weise wiederum 50°/o gleich 309
reines
1-Menthol abgeschieden. Die Abläufe, die wiederum eine optische Drehung von etwa
-7' zeigten, wurden abermals mit Natrium umgelagert, und das - 14. bis -18
° drehende Umlagerungsproduktwurde weiter auf 1-Menthol verarbeitet. Durch dreimalige
Umlagerung wurden also bereits etwa 8o 11, an reinem 1-Menthol aus dem angewandten
d-Neomenthol hergestellt. Auch die restlichen 2o11;`, konnten in der angeführten
`'eise in 1-Menthol übergeführt werden, wie Großversuche ergeben. Beispiel 2 ioo
Teile d-Neomenthol, io Teile Alisopropylat, 5 Teile d-Menthon a" = = 19,5 wurden
io Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das mit Wasserdampf abgeblasene flüssige Mentholgemisch
mit den Konstanten d1- = 0,904, a" _ - i4.11 wurde phthalisiert und dasPhthalät
fraktioniert verseift. Die zuerst mit Wasserdampf übergehenden Anteile (d"c = o,go5,
a" _ -28°) wurden bei gewöhnlicher Temperatur leicht fest. Hieraus konnte reines
1-Menthol in einer Ausbeute von 7o11.!, über das Benzoat abgeschieden werden.
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Die Weiterverarbeitung der abfallenden Mentholanteile erfolgte in
analoger Weise wie in Beispiel i, indem durch Fraktionieren, Ausfrieren, Benzoylieren
und erneutes Umlagern usw. schließlich wieder das gesamte angewandte d-Neomenthol
in 1-Menthol übergeführt wurde. Beispiel 3 ioo Teile d-Isomenthol (Schmp.85°, a"
26,3- in 20prozentiger Alkohollösung) wurden mit 5 g met. Natrium 2o Stunden
lang zum Sieden erhitzt. Das mit Wasserdampf abgeblasene flüssige Reaktionsprodukt
zeigte folgende Konstanten: d"_ = o,go6, a" = - g°. Das Mentholgemisch wurde phthalisiert
und das Phthalat fraktioniert verseift. Die zuerst übergehenden Anteile (25°/,)
zeigten: dl.. -- 0,907, u" = - 26'. Dieses Mentholgemisch lieferte
nach dem Benzoylieren I-Menthylbenzoat vom Schmp. 54' in einer Ausbeute von 70°`,.
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Die 'Weiterverarbeitung des abfallenden Mentholgemisches erfolgte
sinngemäß nach Beispiel i und führte durch Wiederholung der verschiedenen Maßnahmen
quantitativ zu reinem 1-Menthol. Beispiel ioo Teile Mentholgemisch, wie es nach
der Abscheidung des 1-Menthols über das Benzoat aus einem aus d-Citronellal stammenden
hvdrierten Isopulegol erhalten wird, wurden mit Natrium nach Beispiel i umgelagert.
Das -14° drehende Reaktionsprodukt wurde gemäß Beispiel i praktisch vollkommen in
1-Menthol übergeführt. Beispiel 5 ioo Teile Mentholablauf aus japanischem Pfefferminzöl,
aus dem durch Destillieren, Ausfrieren und Benzoylisieren kein festes 1-Menthol
mehr zu isolieren war, wurden nach Beckmann oxydiert. Das mit Wasserdampf destillierte
Menthon (di5@ = o,899, aD = - --i') wurde mit Natrium und Alkohol reduziert. Nach
Entfernung von geringen Mengen nicht reduzierten Menthons mit Hilfe der Borsäuremethode
(s. Beispiel i) wurde ein bei gewöhnlicher Temperatur leicht fest werdendes Mentholgemisch
erhalten (dl,@ = o,go5, a" = - 25'), aus dem sich in bekannter Weise über das kristallisierte
Benzoat 1-Menthol abscheiden ließ. Das durch Verseifen des flüssigen Benzoats erhaltene
Mentholgemisch wurde erneut in Menthon übergeführt. Das Menthon wurde mit Natrium
und Alkohol reduziert und aus dem Reduktionsprodukt wieder ein Teil reines 1-Menthol
über das feste Benzoat abgeschieden. Der Prozeß wurde so lange fortgesetzt, bis
der gesamte Mentholablauf aus japanischem Pfefferminzöl in reines 1-Menthol übergeführt
war.