DE60001602T2

DE60001602T2 - Verfahren zur Herstellung von halogenierten Benzolverbindungen

Info

Publication number: DE60001602T2
Application number: DE60001602T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Kawanishi-shi Komori; Kazuhiko Greenwich Nishioka
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1999-07-05
Filing date: 2000-07-03
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2020-07-04
Also published as: DE60001602D1; EP1067103A3; EP1067103B1; EP1067103A2; US6307045B1

Description

Hintergrund der Erfindung
1. Fachgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer halogenierten Benzol-Verbindung, wobei das Verfahren den Schritt des Umsetzens einer organometallischen Verbindung in einem Lösemittel mit einem Halogenidion (X^–) unter Bedingungen der Bestrahlung mit Licht in Gegenwart eines Halbleiter-Katalysators mit photokatalytischer Aktivität umfasst, insbesondere ein Verfahren, das zum Herstellen einer halogenierten Benzol-Verbindung geeignet ist, die mit einem radioaktiven Halogen markiert ist.
2. Beschreibung des Stands der Technik
Halogenierte Benzol-Verbindungen spielen eine wichtige Rolle in Form verschiedener biologisch aktiver Substanzen, veranschaulicht durch Arzneistoffe und landwirtschaftliche Chemikalien, und als Zwischenprodukte für ihre Synthese. Weiter sind Verbindungen, die ein radioaktives Halogen in ihren Molekülen enthalten, extrem wertvoll als radioaktive Tracer, die zum Aufklären des in-vivo-Verhaltens von Arzneistoffen und dgl. im Verlauf ihrer Entwicklung oder als in-vivo oder in-vitro diagnostische oder therapeutische Arzneistoffe für klinische Diagnose oder Therapie verwendet werden. Unter den Verbindungen, die ein radioaktives Halogen in ihren Molekülen enthalten, die für diesen Zweck zu verwenden sind, werden beispielsweise N-Isopropylamphetamin-Hydrochlorid, markiert mit Iod-123 als invivo diagnostischer Arzneistoff für Gehirnfunktionen, 15-(p-Iodphenyl)-3-(R,S)methylpentadecansäure für Herzerkrankungen und ein Iodhippursäure-Natriumsalz als solches für Erkrankungen des Nieren- und Harntrakts verwendet.
In den letzten Jahren wurde ein Markierungsverfahren unter Verwendung des Austausches eines Metalls, wie Zinn, Silicium und Germanium, mit einem Halogen weitverbreitet als Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, die ein radioaktives Halogen in ihren Molekülen enthalten, verwendet, da Produkte mit hohen spezifischen Radioaktivitäten mit hohen Stellungsselektivitäten erhalten werden können. Da jedoch die zum Markieren zu verwendenden Ausgangssubstanzen im Allgemeinen stabil in Form von Halogenidionen erhältlich sind, erfordert das vorstehende Verfahren komplizierte Verfahren, zum Beispiel die Durchführung der Umsetzung in Gegenwart eines Oxidationsmittels (manchmal in großem Überschuß), wie Hypochlorit, Chloramin T (N-Chlor-4-methylbenzolsulfonamid-Natriumsalz) vgl. M.J. Adam et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1982, 625–626, Iodo-Gen^TM (1,3,4,6-Tetrachlor-3α,6α-diphenylglycoluril), Iodo-beads^TM (N-Chlorbenzolsulfonamid (Natriumsalz) derivatisierte, einheitliche, nicht-poröse Polystyrolkügelchen), Wasserstoffperoxid und NBS (1-Bromsuccinimid) und Entfernen des restlichen Oxidationsmittels zum Beispiel durch Zugabe eines Reduktionsmittels nach Beenden der Umsetzung.
Weiter wird im vorstehenden Verfahren die zu markierende Verbindung Oxidationsbedingungen ausgesetzt. Daher ist es schwierig, das Verfahren anzuwenden, wenn die zu markierende Verbindung unter solchen Bedingungen instabil ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein breit anwendbares Verfahren zum Herstellen halogenierter Verbindungen bereitzustellen, wobei das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen geeignet ist, die ein Halogen, insbesondere ein radioaktives Halogen, in ihren Molekülen enthalten.
Unter solchen Umständen haben die Erfinder umfassende Untersuchungen angestellt und ein Verfahren zum Herstellen einer halogenierten Benzol-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [II], gefunden:

worin X, n, m, A und Q die gleichen Bedeutungen haben, wie sie nachfolgend festgelegt sind,
wobei das Verfahren den Schritt des Umsetzens einer organometallischen Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I) in einem Lösemittel umfasst:

worin M eine R¹ ₃-Sn-Gruppe darstellt, eine R¹ ₃-Si-Gruppe, eine R¹ ₃-Ge-Gruppe, eine (R²CO₂)Hg-Gruppe, eine ClHg-Gruppe oder eine (R³O)₂B-Gruppe, worin jedes R¹ unabhängig eine C₁- bis C₈-Alkylgruppe darstellt, R² stellt eine C₁- bis C₃-Alkylgruppe oder eine C₁- bis C₃-Halogenalkylgruppe dar, R³ stellt ein Wasserstoffatom oder eine C₁- bis C₃-Alkylgruppe dar, n ist eine ganze Zahl von Null bis 4, m ist eine ganze Zahl von Null bis 1, jedes A stellt unabhängig ein Fluoratom dar, eine Nitro-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine C₁bis C₈-Alkylgruppe, eine C₁- bis C₈-Alkoxygruppe oder eine C₂- bis C₈-Acyloxygruppe und Q stellt einen organischen Rest dar, wobei durch die allgemeine Formel X^– ein Halogenid-Ion dargestellt ist, worin X ein Halogenatom darstellt, einschließlich jedes Isotops davon, und zwar unter Bedingungen der Bestrahlung mit Licht in Gegenwart eines Halbleiter-Katalysators mit photokatalytischer Aktivität (nachstehend wird das Verfahren als erfindungsgemäßes Verfahren bezeichnet).
Im erfindungsgemäßen Verfahren kann die Umsetzung unter milden Bedingungen durchgeführt werden, ohne dass das gesamte Reaktionssystem oxidativen Bedingungen ausgesetzt wird. Da das Verfahren das Halogenidion als Quelle des einzuführenden Halogenatoms verwendet, ist es insbesondere zur Herstellung von markierten Verbindungen geeignet, die in hohen Reinheiten und mit hohen spezifischen Radioaktivitäten aus kleinen Mengen an radioaktiven Ausgangssubstanzen für die Halogenierung hergestellt werden sollen, die beschränkte chemische Formen aufweisen.
Der weitere Bereich der Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung ist aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung ohne weiteres zu erkennen. Jedoch ist es so zu verstehen, dass die detaillierte Beschreibung und die speziellen Beispiele, während sie bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung angeben, nur zur Veranschaulichung angeführt werden, da verschiedene Änderungen und Abwandlungen innerhalb des Grundgedankens und des Umfangs der Erfindung für den Fachmann aus dieser detaillierten Beschreibung ohne weiteres zu erkennen sind.
In der Beschreibung und den Patentansprüchen, die folgen, sind, wenn es der Zusammenhang nicht anders erfordert, das Wort "umfassen" und Abwandlungen davon, wie "umfasst" und "umfassend", so zu verstehen, dass es den Einschluß einer angegebenen ganzen Zahl oder eines Schritts oder einer Gruppe von ganzen Zahlen oder Schritten bedeutet, aber nicht eine andere ganze Zahl oder einen Schritt oder eine Gruppe von ganzen Zahlen oder Schritten ausschließt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Halbleiter-Katalysatoren mit photokatalytischer Aktivität, die im erfindungsgemäßen Verfahren zu verwenden sind, sind Halbleiter-Katalysatoren, die feste Katalysatoren mit der Eigenschaft sind, dass Elektronen im Valenzband der Katalysatoren durch Licht angeregt werden. Die meisten der Katalysatoren sind Metalloxide oder Metallsulfide. Spezielle Beispiele davon schließen Titandioxid (TiO₂), Strontiumtitanat (SrTiO₃), Wolframoxid (WO₃), Bismuthoxid (Bi₂O₃), Zirkoniumoxid (ZrO₂), Zinnoxid (SnO₂), Zinkoxid (ZnO) und Zinksulfid (ZnS) ein. Der Halbleiter-Katalysator mit photokatalytischer Aktivität kann jede Form aufweisen, sofern seine feste Oberfläche während seiner Verwendung Licht aufnehmen kann. Zum Beispiel sind ein Pulver, Granulat und die auf Träger durch Beschichten aufgebrachten Substanzen verfügbar. Weiter können im Handel erhältliche Katalysatoren ebenfalls verwendet werden.
Die Menge des Halbleiter-Katalysators ist im Molverhältnis vorzugsweise nicht geringer als die des Halogenid-Ions (X^–). Wenn die Konzentration des Halogenid-Ions in einer Lösung gering ist, ist die Menge des Halbleiter-Katalysators vorzugsweise im Überschuß.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendende Licht kann jedes sein, das eine Wellenlänge aufweist, bei der das Licht Elektronen des Halbleiter-Katalysators anregen kann. Wenn zum Beispiel Titandioxid (TiO₂), Strontiumtitanat (SrTiO₃) oder Wolframoxid (WO₃) verwendet wird, kann jedes Licht mit kürzeren Wellenlängen als 388 nm verwendet werden. Schwarzlicht, eine Quecksilber-Lampe, Xenon-Lampe und dgl. können als Lichtquelle verwendet werden.
Beispiele des im erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendenden Halogenid-Ions (X^–) schließen ein Iodid-Ion (I^–), Bromid-Ion (Br^–) und Chlorid-Ion (Cl^–) ein. Das Halogenidion wird in der Form seines Salzes eines Metalls, wie ein Alkalimetall, oder eines quaternären Ammoniums, wie Tetrabutylammonium, verwendet. Beispiele solcher Salze schließen Natriumiodid (NaI), Kaliumiodid (KI), Natriumbromid (NaBr), Kaliumbromid (KBr), Natriumchlorid (NaCI) und Kaliumchlorid (KCl) ein. Außerdem schließt das Halogenid-Ion auch Ionen von Isotopen des Halogens ein. Die Isotope können radioaktive Isotope sein. Beispiele solcher Isotope schließen Iod-123, 125, 128 und 131, Brom-75, 76, 77, 80 und 82 und Chlor-36 und 38 ein.
Die Umsetzung im erfindungsgemäßen Verfahren wird in einem Lösemittel durchgeführt. Das zu verwendende Lösemittel kann jedes sein, in dem die Organometallverbindung [I], die eine der Ausgangssubstanzen ist, stabil gelöst werden kann, und in dem eine kleine Menge eines Salzes eines Halogenids gelöst werden kann. Bevorzugt sind ein multipolares nicht protonisches Lösemittel, wie Acetonitril, DMF oder DMSO, und das Lösemittel gemischt mit Wasser.
Der Reaktor, in dem die Umsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt wird, kann jeder sein, der aus einem Material hergestellt ist, das den Durchtritt des Lichts mit der gewünschten Wellenlänge erlaubt. Ein Borsilicat-Glasreaktor und dgl. können verwendet werden. Die Lichtquelle wird nahe am Reaktor befestigt und nach Bedarf gekühlt, um einen Temperaturanstieg im Reaktor zu verhindern, der durch Wärme von der Lichtquelle bewirkt wird. Die Reaktionslösung wird nach Bedarf gerührt.
Die organometallische Verbindung der allgemeine Formel [I], die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann zum Beispiel mit dem im Schema 1 gezeigten Herstellungsverfahren hergestellt werden.
Schema 1
Im Schema stellt X¹ ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom dar, stellt L Li oder MgX¹ dar, stellt M¹ eine R¹ ₃-Sn-Gruppe, eine R¹ ₃-Si-Gruppe oder eine R¹ ₃-Ge-Gruppe dar, wobei jedes R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und R², R³, n, m, A und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
(Schritt 1) wird durch Umsetzen in einem Lösemittel der Verbindung der allgemeinen Formel [III] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel M¹–M¹ (zum Beispiel Bu₃Sn-SnBu₃ und Me₃Si-SiMe₃) in einem Lösemitel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (zum Beispiel PdCl₂ und (Ph₃P)₄Pd) durchgeführt.
(Schritt 2) wird durch Umsetzen in einem Lösemittel der Verbindung der allgemeinen Formel [III] mit BuLi oder Mg durchgeführt.
(Schritt 3) wird durch Umsetzen in einem Lösemittel der Verbindung der allgemeinen Formel [V] mit der Verbindung der allgemeinen Formel M¹Cl(zum Beispiel Bu₃SnCl, Me₃SiCl und Me₃GeCl) durchgeführt.
(Schritt 4) wird durch Umsetzen in einem Lösemittel der Verbindung der allgemeinen Formel [N], vorzugsweise mit einem Substituenten, wie einem Alkoxyrest, in der ortho-Stellung zu der reaktiven Stelle, mit BuLi oder PhLi durchgeführt.
(Schritt 5) wird durch Umsetzen in einem Lösemittel der Verbindung der allgemeinen Formel [V] mit der Verbindung der allgemeinen Formel B(OR³)₃ (zum Beispiel B(OCH₃)₃) durchgeführt.
(Schritt 6) wird durch Umsetzen in einem Lösemittel der Verbindung der allgemeinen Formel [IV] mit der Verbindung der allgemeinen Formel Hg(O₂CR²)₂ (zum Beispiel Hg(O₂CCH₃)₂ und Hg(O₂CCF₃)₂) durchgeführt.
(Schritt 7) wird durch Umsetzen in einem Lösemittel der Verbindung der allgemeinen Formel [VII] mit LiCl durchgeführt.
Die organometallische Verbindung der allgemeinen Formel [I] kann auch durch Aufbauen der Einheit des Rests A oder des Rests Q nach Ausbauen der Einheit des Rests M hergestellt werden.
M in der allgemeinen Formel [I] stellt eine R¹ ₃-Sn-Gruppe, eine R¹ ₃-Si-Gruppe, eine R¹ ₃-Ge-Gruppe, eine (R²CO₂)Hg-Gruppe, eine ClHg-Gruppe oder eine (R³O)₂B-Gruppe dar. Beispiele der R¹ ₃-Sn-Gruppe schließen eine Me₃Sn-Gruppe, Et₃Sn-Gruppe, Pr₃Sn-Gruppe und Bu₃Sn-Gruppe ein. Beispiele der R¹ ₃Si-Gruppe schließen eine Me₃Si-Gruppe ein. Beispiele der R¹ ₃-Ge-Gruppe schließen eine Me₃Ge-Gruppe ein. Beispiele der (R²CO₂)Hg-Gruppe schließen eine CH₃CO₂Hg-Gruppe und eine CF₃CO₂Hg-Gruppe ein. Beispiele der (R³O)₂B-Gruppe schließen eine (MeO)₂B-Gruppe und (HO)₂B-Gruppe ein.
Jedes A in der allgemeinen Formel [I] stellt unabhängig ein Fluoratom, eine Nitro-Gruppe, Cyano-Gruppe, eine C₁- bis C₈-Alkylgruppe, eine C₁- bis C₈-Alkoxygruppe oder eine C₂- bis C₈-Acyloxygruppe dar. Beispiele der C₁- bis C₈-Alkylgruppe schließen eine Me-Gruppe, Et-Gruppe und Pr-Gruppe ein. Beispiele der C₁- bis C₈-Alkoxygruppe schließen eine MeO-Gruppe, EtO-Gruppe und PrO-Gruppe ein. Beispiele der C₂-C₈-Acyloxygruppe schließen eine Acetoxygruppe und Propionyloxygruppe ein.
Q in der allgemeinen Formel [I] stellt einen organischen Rest dar. Beispiele des organischen Rests schließen Alkylgruppen ein, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie eine 2-(N,N-Dimethylamino)ethylgruppe, 2-(N-Isopropylamino)propylgruppe und 13-Methyl-l4-carboxyltetradecylgruppe, Alkanoylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sein können, eine Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sein können, Carbamoylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie eine N(Carboxymethyl)carbamoylgruppe, Alkoxygruppen, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie eine Carboxymethoxygruppe, Alkanoyloxygruppen, die gegebenenfalls substituiert sein können, Alkoxycarbonyloxygruppen, die gegebenenfalls substituiert sein können, Carbamoyloxygruppen, die gegebenenfalls substituiert sein können, Alkylaminogruppen, die gegebenenfalls substituiert sein können, Alkanoylaminogruppen, die gegebenenfalls substituiert sein können, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen (wie Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Anthryl- oder Phenanthrylgruppen), die gegebenenfalls substituiert sein können, heterocyclische Gruppen, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie eine Benzo(f)-1H-1,4-diazepin-5-ylgruppe. In der vorstehenden Erklärung können Beispiele der gegebenenfalls vorhandenen Substituentengruppe Alkylgruppen oder Halogenatome einschließen.
In der Beschreibung stellt Me eine Methyl-Gruppe, Et- eine Ethyl-Gruppe, Pr eine Propyl-Gruppe und Bu eine Butyl-Gruppe dar.
Die Umsetzung im erfindungsgemäßen Verfahren kann auch weiter in Gegenwart eines anderen Elektronenakzeptors als den Ausgangssubstanzen durchgeführt werden. Bevorzugte Elektronenakzeptoren sind Ionen von Metallen, deren Ionisationstendenz größer als die eines Wasserstoffatoms ist. Insbesondere wenn Titandioxid (TiO₂), Strontiumtitanat (SrTiO₃), Wolframoxid (WO₃), Bismutoxid (Bi₂O₃), Zirconiumoxid (ZrO₂) oder Zinnoxid (SnO₂) als Halbleiter-Katalysator mit photokatalytischer Aktivität verwendet werden, ist ein Silber-Ion (Ag⁺) bevorzugt. Genauer wird das Silber-Ion als Salz, wie Silbersulfat (Ag₂SO₄) verwendet. Das Metallion als Elektronenakzeptor wird vorzugsweise in einer Menge im Molverhältnis des zwei- oder mehrfachen des Halogenid-Ions (X^–) verwendet.
Das Umsetzen im erfindungsgemäßen Verfahren kann durch bloßes Beenden des Bestrahlens mit Licht gestoppt werden. Die Umsetzungsgeschwindigkeit kann auch leicht durch die Wahl der Lichtmenge gesteuert werden. Die Wellenlänge kann ebenfalls gewählt werden. Nach vollständigem Umsetzen kann die gewünschte halogenierte Benzol-Verbindung erhalten werden, indem man die Reaktionslösung einer Säulenchromatographie oder HPLC, falls erforderlich nach Abtrennen (zum Beispiel Abfiltrieren) des Halbleiter-Katalysators mit photokatalytischer Aktivität unterzieht.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren können halogenierte Benzolverbindungen unter milden Bedingungen hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auch auf dem Fachgebiet des Herstellens markierter Verbindungen geeignet, die mit hohen Reinheiten und mit hohen spezifischen Radioaktivitäten aus kleinen Mengen der radioaktiven Ausgangsubstanzen für die Halogenierung synthetisiert werden sollten, die beschränkte chemische Formen aufweisen.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird genauer in Bezug auf die Beispiele erklärt. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
Obwohl in den Beispielen keine klare Aussage getroffen wurde, wurden die Lichtquellen in Stellungen etwa 10 bis 30 cm über den Reaktoren angebracht.
Die qualitative und quantitative Analyse der Zielverbindungen wurde basierend auf Retentionszeitmessungen und Analyse durch Flächenmessung mit Hochleistungs-Flüssigchromatographie für die gewünschten halogenierten Benzolverbindungen (im Handel erhältliche Produkte oder mit anderen Verfahren hergestellte Produkte) durchgeführt.
Beispiel 1
In einen Borsilicatglasbehälter (ein 5 ml Probenröhrchen, hergestellt von Maruemu) wurde eine Lösung von Tri-n-butyl-(4-nitrophenyl)stannan (8,01 mg, 19,4 μmol) in Acetonitril (1,0 ml) gegeben und dann Titandioxid (TiO₂, hergestellt von Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) (0,12 mg, 1,50 μmol), Silbersulfat (0,23 mg, 738 nmol, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Natriumiodid (474 ng, 3,16 nmol, 3 μl wässrige Lösung, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) und [¹²⁵I] Natriumiodid (6,14 MBq, 0,08 nmol, 2 μl wässrige Lösung, hergestellt von Amersham) gegeben und ein Deckel auf den Behälter gegeben. Unter statischen Bedingungen wurde das System 20 Minuten bei Raumtemperatur mit einer Xenonlampe (2 kW, hergestellt von Ushio Inc.) schräg von der oberen Seite bestrahlt. Nach Beenden des Bestrahlens wurde Wasser zur Reaktionslösung gegeben und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die extrahierte organische Schicht wurde mit Radio-Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Die radiochemische Reinheit von 4-[¹²⁵I] Iodnitrobenzol war mindestens 98% und die Ausbeute davon 85% auf der Basis der Menge des verwendeten [¹²⁵I] Natriumiodids.
Analysebedingungen der Radio-Hochleistungschromatographie:
Säule: SUMIPAX ODS A-212, 6 mm ID × 15 cm, 5 μm, hergestellt von Sumika Chemical Analysis Service;
Mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 1/1 Vol./Vol.;
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute
Detektor: Radioaktivitätsdetektor;
Retentionszeit von 4-[¹²⁵I] Iodnitrobenzol: 16,6 Minuten
Beispiel 2
In einen Borsilicatglasbehälter (ein 5 ml Probenröhrchen, hergestellt von Maruemu) wurde eine Lösung von Tri-n-butyl-(4-methoxyphenyl)stannan (7,62 mg, 19,2 μmol) in Acetonitril (1,0 ml) gegeben und dann ein mit Titandioxid (TiO₂), (hergestellt von Kato Manufacturing Co., Inc.) beschichtetes Glaskügelchen, Silbersulfat (4,90 μg, 15,7 nmol, 9,1 μl wässrige Lösung, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Natriumiodid (474 ng, 3,16 nmol, 3 μl wässrige Lösung, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) und [¹²⁵I] Natriumiodid (2,30 MBq, 0,03 nmol, 1 μl wässrige Lösung, hergestellt von Amersham) gegeben und ein Deckel auf den Behälter gegeben. Unter statischen Bedingungen wurde das System 210 Minuten bei Raumtemperatur mit Schwarzlicht (5 W, hergestellt von NEC Corp.) bestrahlt. Nach Beenden des Bestrahlens wurde Wasser zur Reaktionslösung gegeben und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die extrahierte organische Schicht wurde mit Radio-Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Die radiochemische Reinheit von 4-[¹²⁵I] Iodanisol war mindestens 98% und die Ausbeute davon 69% auf der Basis der Menge des verwendeten [¹²⁵I] Natriumiodids.
Analysebedingungen der Radio-Hochleistungschromatographie:
Säule: SUMIPAX ODS A-212, 6 mm ID × 15 cm, 5 μm, hergestellt von Sumika Chemical Analysis Service;
Mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 1/1 Vol./Vol.;
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute
Detektor: Radioaktivitätsdetektor;
Retentionszeit von 4-[¹²⁵I] Iodanisol: 23,6 Minuten
Beispiel 3
In einen Borsilicatglasbehälter (ein 5 ml Probenröhrchen, hergestellt von Maruemu) wurde eine Lösung von 7-Chlor-l-methyl-5-(2'-fluor-4'-tri-n-butylstannyl)phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on (1,44 mg, 2,43 μmol) in Acetonitril (1,0 ml) gegeben und dann Titandioxid (TiO₂, hergestellt von Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) (0,13 mg, 1,63 μmol), Silbersulfat (0,25 mg, 802 nmol, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Natriumiodid (474 ng, 3,16 nmol, 3 μl wässrige Lösung, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) und [¹²⁵I] Natriumiodid (6,00 MBq, 0,08 nmol, 2 μl wässrige Lösung, hergestellt von Amersham) gegeben und ein Deckel auf den Behälter gegeben. Unter statischen Bedingungen wurde das System 20 Minuten bei Raumtemperatur mit einer Xenonlampe (2 kW, hergestellt von Ushio Inc.) schräg von der oberen Seite bestrahlt. Nach Beenden des Bestrahlens wurde die Reaktionslösung filtriert und das Filtrat mit Radio-Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Die radiochemische Reinheit von 7-Chlor-1-methyl-5-(2'-fluor-4'-[¹²⁵I] iod)phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on betrug 84% und die Ausbeute davon 89% auf der Basis der Menge des verwendeten [¹²⁵I] Natriumiodids.
Analysebedingungen der Radio-Hochleistungschromatographie:
Säule: SUMIPAX ODS A-212, 6 mm ID × 15 cm, 5 μm, hergestellt von Sumika Chemical Analysis Service;
Mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 1/1 Vol./Vol.;
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute
Detektor: Radioaktivitätsdetektor;
Retentionszeit von 7-Chlor-l-methyl-5-(2'-fluor-4'-[¹²⁵I]iod)phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on: 28,6 Minuten
Beispiel 4
In einen Borsilicatglasbehälter (ein 5 ml Probenröhrchen, hergestellt von Maruemu) wurde eine Lösung von Tri-n-butyl-(4-nitrophenyl)stannan (7,98 mg, 19,4 μmol) in Acetonitril (0,5 ml) gegeben und dann Strontiumtitanat (SrTiO₃, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Co. Ltd.) (0,21 mg, 1,14 μmol), Silbersulfat (0,18 mg, 577 nmol, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Natriumiodid (468 ng, 3,12 nmol, 3 μl wässrige Lösung, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) und [¹²⁵I] Natriumiodid (1,08 MBq, 0,014 nmol, 1 μl wässrige Lösung, hergestellt von Amersham) gegeben und ein Deckel auf den Behälter gegeben. Unter statischen Bedingungen wurde das System 5 Stunden bei Raumtemperatur mit Schwarzlicht (5 W, hergestellt von NEC Corp.) schräg von der oberen Seite bestrahlt. Nach Beenden des Bestrahlens wurde der Überstand der Reaktionslösung mit Radio-Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Die radiochemische Reinheit von 4-[¹²⁵I] Iodnitrobenzol betrug 88%.
Analysebedingungen der Radio-Hochleistungschromatographie:
Säule: SUMIPAX ODS A-212, 6 mm ID × 15 cm, 5 μm, hergestellt von Sumika Chemical Analysis Service;
Mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 1/1 Vol./Vol.;
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute
Detektor: Radioaktivitätsdetektor;
Retentionszeit von 4-[¹²⁵I] Iodnitrobenzol: 17,5 Minuten
Retentionszeit des [¹²⁵I] Iodid-Ions: 2,1 Minuten
Beispiel 5
In einen Borsilicatglasbehälter (ein 5 ml Probenröhrchen, hergestellt von Maruemu) wurde eine Lösung von Tri-n-butyl-(4-nitrophenyl)stannan (10,4 mg, 25,2 μmol) in Acetonitril (1,0 ml) gegeben und dann Wolframoxid (WO₃, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (0,52 mg, 2,24 μmol), Silbersulfat (0,31 mg, 994 nmol, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Natriumiodid (468 ng, 3,12 nmol, 3 μl wässrige Lösung, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) und [¹²⁵I] Natriumiodid (1,45 MBq, 0,019 nmol, 1 μl wässrige Lösung, hergestellt von Amersham) gegeben und ein Deckel auf den Behälter gegeben. Unter statischen Bedingungen wurde das System 160 Minuten bei Raumtemperatur mit Schwarzlicht (5 W, hergestellt von NEC Corp.) schräg von der oberen Seite bestrahlt. Nach Beenden des Bestrahlens wurde der Überstand der Reaktionslösung mit Radio-Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Die radiochemische Reinheit von 4-[¹²⁵I] Iodnitrobenzol betrug 84%.
Analysebedingungen der Radio-Hochleistungschromatographie:
Säule: SUMIPAX ODS A-212, 6 mm ID × 15 cm, 5 μm, hergestellt von Sumika Chemical Analysis Service;
Mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 1/1 Vol./Vol.;
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute
Detektor: Radioaktivitätsdetektor;
Retentionszeit von 4-[¹²⁵I] Iodnitrobenzol: 17,0 Minuten;
Retentionszeit des [¹²⁵I] Iodid-Ions: 2,2 Minuten.
Beispiel 6
In einen Borsilicatglasbehälter (ein 5 ml Probenröhrchen, hergestellt von Maruemu) wurde eine Lösung von Tri-n-butyl-(4-nitrophenyl)stannan (8,47 mg, 20,6 μmol) in Acetonitril (0,5 ml) gegeben und dann Bismutoxid (Bi₂O₃) (0,58 mg, 1,24 μmol, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Silbersulfat (0,19 mg, 609 nmol, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.), Natriumiodid (468 ng, 3,12 nmol, 3 μl wässrige Lösung, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) und [¹²⁵I] Natriumiodid (1,08 MBq, 0,014 nmol, 1 μl wässrige Lösung, hergestellt von Amersham) gegeben und ein Deckel auf den Behälter gegeben. Unter statischen Bedingungen wurde das System 5 Stunden bei Raumtemperatur mit Schwarzlicht (5 W, hergestellt von NEC Corp.) schräg von der oberen Seite bestrahlt. Nach Beenden des Bestrahlens wurde der Überstand der Reaktionslösung mit Radio-Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Die radiochemische Reinheit von 4-[¹²⁵I] Iodnitrobenzol betrug 97%.
Analysebedingungen der Radio-Hochleistungschromatographie:
Säule: SUMIPAX ODS A-212, 6 mm ID × 15 cm, 5 μm, hergestellt von Sumika Chemical Analysis Service;
Mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 1/1 Vol./Vol.;
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute
Detektor: Radioaktivitätsdetektor;
Retentionszeit von 4-[¹²⁵I] Iodnitrobenzol: 17,5 Minuten;
Retentionszeit des [¹²⁵I] Iodid-Ions: 2,2 Minuten.
Beispiel 7
In einen 1 l-Borsilicatglasbehälter wurde eine Lösung von Tri-n-butyl-(4-nitrophenyl)stannan (98,4 mg, 239 μmol) in Acetonitril (100 ml) gegeben und dann Titanoxid (TiO₂, hergestellt von Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) (20,3 mg, 254 μmol), Silbersulfat (40,1 mg, 129 μmo1, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) und Natriumiodid (36,3 mg, 242 μmo1, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) zugegeben. Dann wurde die Öffnung des Behälters mit einer farblosen transparenten Folie aus Polyvinylchlorid bedeckt. Unter statischen Bedingungen wurde das System 50 Stunden bei Raumtemperatur mit einer Xenonlampe (2 kW, hergestellt von Ushio Inc.) schräg von der oberen Seite bestrahlt. Nach Beenden des Bestrahlens wurde der Überstand der Reaktionslösung durch UV-Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Die Ausbeute an 4-Iodnitrobenzol auf der Basis der Menge des verwendeten Natriumiodids betrug 80%. Weiter wurde die Ausbeute an 4-Iodnitrobenzol im Zeitverlauf der Reaktion bestimmt. Die Ausbeute der Zielverbindung stieg fast proportional zur Reaktionszeit.
Analysebedingungen der UV-Hochleistungschromatographie:
Säule: SUMIPAX ODS A-212, 6 mm ID × 15 cm, 5 μm, hergestellt von Sumika Chemical Analysis Service;
Mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 1/1 Vol./Vol.;
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute;
Detektor: spektroskopischer UV-Detektor (254 nm);
Retentionszeit von 4-Iodnitrobenzol: 17,3 Minuten;
Die Ausbeute wurde durch das UV-Eichkurvenverfahren berechnet.
Beispiel 8
In einen Borsilicatglasbehälter (5 ml-Probenröhrchen, hergestellt von Maruemu) wurde eine Lösung von Tri-n-butyl-(4-nitrophenyl)stannan (9,26 mg, 22,5 μmol) in Acetonitril (1,0 ml) gegeben und dann Titandioxid (TiO₂, hergestellt von Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) (0,22 mg, 2,75 μmol), Silbersulfat (0,46 mg, 1,48 μmol, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) und Natriumbromid (2,10 μg, 20,4 nmol, 2 μl wässrige Lösung, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) zugegeben und ein Deckel auf den Behälter gegeben. Unter statischen Bedingungen wurde das System 8 Stunden bei Raumtemperatur mit Schwarzlicht (5 W, hergestellt von NEC Corp.) schräg von der oberen Seite bestrahlt. Nach Beenden des Bestrahlens wurde der Überstand der Reaktionslösung durch UV-Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Die Ausbeute an 4-Bromnitrobenzol auf der Basis der Menge des verwendeten Natriumbromids betrug 65%.
Analysebedingungen der UV-Hochleistungschromatographie:
Säule: SUMIPAX ODS A-212, 6 mm ID × 15 cm, 5 μm, hergestellt von Sumika Chemical Analysis Service;
Mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 1/1 Vol./Vol.;
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Minute
Detektor: spektroskopischer UV-Detektor (254 nm);
Retentionszeit von 4-Bromnitrobenzol: 14,6 Minuten;
Die Ausbeute wurde durch das UV-Eichkurvenverfahren berechnet.
Als nächstes ist ein Verfahren zur Herstellung der organometallischen Verbindung der allgemeinen Formel [I], die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, als Bezugsbeispiel beschrieben.
Bezugsbeispiel (Herstellung von Tri-n-butyl(4-nitrophenyl)stannan)
Zu einer 4-Bromnitrobenzol (606 mg, 3,00 mmol, hergestellt von Tokyo Kasei)-Lösung in Toluol (5 ml) wurden Bis(tributylzinn) (3480 mg, 6,00 mmol, hergestellt von Merck & Co., Inc.) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (45,0 mg, 39,0 μmol, hergestellt von Kanto Chemical Co., Ltd.) gegeben und das Gemisch 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 120°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung hintereinander gewaschen und dann das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan) unterzogen, wobei Tri-n-butyl(4-nitrophenyl)stannan (570 mg, 1,38 mmol) mit einer Ausbeute von 46% auf der Basis des verwendeten 4-Bromnitrobenzols erhalten wurde.

Claims

Verfahren zum Herstellen einer halogenierten Benzol-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
worin X, n, m, A und Q die gleichen Bedeutungen haben, wie sie nachfolgend festgelegt sind, welches Verfahren den Schritt des Umsetzens in einem Lösemittel einer organometallischen Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), umfasst:
worin M eine R¹ ₃-Sn-Gruppe darstellt, eine R¹ ₃-Si-Gruppe, eine R¹ ₃-Ge-Gruppe, eine (R²CO₂)Hg-Gruppe, eine ClHg-Gruppe oder eine (R³O)₂B-Gruppe, worin jedes R¹ unabhängig eine C¹- bis C₈-Alkylgruppe darstellt, R² stellt eine C₁- bis C₃-Alkylgruppe oder eine C₁- bis C₃-Halogenalkylgruppe dar, R³ stellt ein Wasserstoffatom oder eine C₁bis C₃-Alkylgruppe, n ist eine ganze Zahl von Null bis 4, m ist eine ganze Zahl von Null bis 1, jedes A stellt unabhängig ein Fluoratom dar, eine Nitro-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine C₁- bis C₈-Alkylgruppe, eine C₁- bis C₈-Alkoxygruppe oder eine C₂- bis C₈-Acyloxygruppe und Q stellt einen organischen Rest dar, wobei durch die allgemeine Formel X^– ein Halogenid-Ion dargestellt ist, worin X ein Halogenatom darstellt einschließlich jedes Isotop davon, und zwar unter Bedingungen der Bestrahlung mit Licht in Gegenwart eines Halbleiter-Katalysators mit photokatalytischer Aktivität.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Halogenid-Ion ein Radioisotop eines Halogenid-Ions ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Halogenid-Ion ein Iodid-Ion (I''), ein Bromid-Ion (Br ) oder ein Chlorid-Ion (Cl^–) ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei weichem der Halbleiter-Katalysator mit photokatalytischer Aktivität mindestens ein Vertreter ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Titandioxid (TiO₂), Strontiumtitanat (SrTiO₃), Wolframoxid (WO₃), Bismutoxid (Bi₂O₃), Zirconiumoxid (ZrO₂), Zinnoxid (SnO₂), Zinkoxid (ZnO) und Zinksulfid (ZnS).
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Reaktion weiter ausgeführt wird in Gegenwart eines Silber-Ions.