DE60104649T2

DE60104649T2 - Neues verfahren zur herstellung von alpha-(2,4-disulphophenyl)-n-tert-butylnitron und seine pharmazeutisch akzeptablen salze

Info

Publication number: DE60104649T2
Application number: DE60104649T
Authority: DE
Inventors: Jörgen Blixt; Henry Kruk; Ulf Larsson; John Mcginley; Sergei Pouhov; John Vajda; Allan Wilcox
Original assignee: AstraZeneca AB; Renovis Inc
Current assignee: AstraZeneca AB; Renovis Inc
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-04
Publication date: 2005-08-11
Anticipated expiration: 2021-01-05
Also published as: CA2396008A1; ATE272616T1; SI1250320T1; KR100721882B1; JP2003519679A; KR20020091078A; EP1250320B1; AU783256B2; DE60104649D1; NO20023318D0; MY120868A; SE0000056D0; IL150402A0; ES2225467T3; CN1394200A; CN1263735C; EP1250320A1; US20030069442A1; AU2720401A; MXPA02006673A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft in neues Verfahren zur Herstellung von α-(2,4-Disulfophenyl)-N-tert.-butylnitron und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Es ist bereits beschrieben worden, daß diese Verbindungen zur Verwendung als Medikamente geeignet sind. Derartige Verbindungen werden alternativ auch als 4-[(tert.-Butylimino)methyl]benzol-1,3-disulfonsäure-N-oxid-Derivate bezeichnet.
Hintergrund der Erfindung
In der US-PS 5,488,145 werden α-(2,4-Disulfophenyl)-N-tert.-butylnitron, pharmazeutisch annehmbare Salze davon und verwandte pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben. In der US-PS 5,475,032 wird die Verwendung derartiger Zusammensetzungen bei der Behandlung von Schlaganfällen und Zuständen mit progressivem Funktionsverlust des zentralen Nervensystems beschrieben. In der US-PS 5,508,305 wird die Verwendung derartiger Zusammensetzungen zur Milderung der Nebenwirkungen, die durch sich aus einer antineoplastischen Krankheitsbehandlung ergebende oxidative Schäden verursacht werden, beschrieben. Ähnliches wird auch in der WO 95/17876 beschrieben. In der US-PS 5,780,510 wird die Verwendung eben dieser Verbindungen bei der Behandlung von Erschütterungen beschrieben.
Für die Synthese von Nitronen stehen verschiedene Methoden zur Verfügung. Bei der am häufigsten angewandten Methode bedient man sich der üblicherweise unkatalysierten Kondensationsreaktion eines Hydroxylamin-Derivats mit einem Aldehyd oder Keton (J.S. Roberts in D.H.R. Barton und W.D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, Band 2, S. 500–504, Pergamon Press, 1979; R.D. Hinton und E.G. Janzen, J. Org. Chem., 1992, 57, S. 2646–2651). Der Nutzen dieser Reaktion wird dadurch beeinträchtigt, daß sie gegenüber sterischer Hinderung und langsamen Reaktionsgeschwindigkeiten empfindlich ist und in bestimmten Fällen das Hydroxylamin-Edukt verhältnismäßig schlecht zugänglich und/oder instabil ist. Die letzteren Probleme können manchmal überwunden werden, indem man das erforderliche Hydroxylamin durch Reduktion einer leichter verfügbaren Verbindung, wie des entsprechenden Nitroderivats, in situ erzeugt. Nach dieser allgemeinen Verfahrensweise wird in den oben aufgeführten Patentschriften verfahren, in denen α-(2,4-Disulfophenyl)-N-tert.-butylnitron durch Umsetzung von 4-Formyl-1,3-benzolsulfonsäure mit N-tert.-Butylhydroxylamin in refluxierendem Methanol über einen Zeitraum von ungefähr 18 Stunden hergestellt wird.
α-(2-Sulfophenyl)-N-tert.-butylnitron ist durch Umsetzung von 2-Formylbenzolsulfonsäure-Natriumsalz mit N-tert.-Butylhydroxylamin in refluxierendem Ethanol über einen Zeitraum von 2 Tagen hergestellt worden (E.G. Janzen und R.V. Shetty, Tetrahedron Letters, 1979, Seite 3229 bis 3232).
Eine Abwandlung dieser Verfahrensweise zur Herstellung von α-Phenyl-N-methylnitron wurde in der französischen Patentschrift 1,437,188 von E.I. DuPont de Nemours and Co. beschrieben.
Es wird nun ein neues Verfahren beschrieben, das erhebliche Vorteile für die Herstellung von α-(2,4-Disulfophenyl)-N-tert.-butylnitron und Salzen davon besitzt und außerdem sehr gut für die Produktion in großem Maßstab geeignet ist.
Kurze Darstellung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin R jeweils unabhängig voneinander für SO₃H oder ein Salz davon steht.
Bei diesem Verfahren setzt man einen Aldehyd der allgemeinen Formel (II)
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit frisch hergestelltem N-tert.-Butylhydroxylamin (III) (CH₃)₃CNHOH (III) um.
Gegenstand der Erfindung ist somit gemäß einer Ausgestaltung ein integriertes Verfahren, bei dem man: in einem ersten Schritt durch Neutralisation von N- tert.-Butylhydroxylamin-Säureadditionssalz in einem organischen Medium die freie Base N-tert.-Butylhydroxylamin (III) herstellt; in einem zweiten Schritt das als Nebenprodukt von Schritt (a) anfallende anorganische Salz abtrennt; in einem dritten Schritt die im ersten Schritt gebildete freie Base N-tert.-Butylhydroxylamin (III) unter Kondendationsbedingungen mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (II) zu der Nitronverbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt und in einem vierten Schritt die Verbindung (I) aus der Kondensationsreaktionsmischung isoliert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer zweiten Ausgestaltung eine Verbesserung bei der Kondensation von N-tert.-Butylhydroxylamin (III) mit einem Aldehyd der Formel (II), bei der man die Kondensation in Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt.
Gemäß einer dritten Ausgestaltung wird der saure Katalysator durch unvollständige Neutralisation des als eines der Edukte verwendeten N-tert.-Butylhydroxylamin-Säureadditionssalzes bereitgestellt.
Nähere Beschreibung der Erfindung Produkte und Edukte
Bei dem in Rede stehenden Verfahren setzt man einen Aldehyd der allgemeinen Formel (II) mit frisch hergestellem N-tert.-Butylhydroxylamin zu einer α-(2,4-Disulfophenyl)-N-tert.-butylnitron-Verbindung der allgemeinen Formel (I) um. Bei den Verbindungen der Formel (I) und (II) kann es sich um Säuren oder Salze handeln.
Zur Herstellung von Salzen von Verbindungen der obigen Formel (I) kann man die freie Säure (worin R für SO₃H steht) oder ein anderes Salz davon nach an sich gut bekannten Methoden mit zwei oder mehr Äquivalenten einer geeigneten Base umsetzen.
Bei den obigen Salzen von Verbindungen der Formeln (I) und (II) handelt es sich normalerweise um Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen. Das Kation kann monovalent sein, wie z.B. Natrium, Kalium, Lithium, Ammonium, Alkylammonium oder Diethanolammonium. Es kann sich aber auch um ein mehrwertiges Kation handeln, wie z.B. Calcium, Magnesium, Aluminium oder Zink. Es kann sich auch um ein gemischtes Salz mit einem mehrwertigen Kation in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Anion, wie z.B. Halogenid (beispielsweise Chlorid), Phosphat, Sulfat, Acetat, Citrat oder Tartrat, handeln.
Die beiden Gruppen R in diesen Formeln sind in der Regel identisch. Sie können aber auch unabhängig voneinander unter den gerade aufgezählten Möglichkeiten ausgewählt werden.
Vorzugsweise sind die beiden Gruppen R in den obigen Formeln (I) und (II) gleich und stehen jeweils für SO₃ ^-Na⁺.
N-tert.-Butylhydroxylamin wird aus einem im Handel erhältlichen Säureadditionssalz, wie z.B. N-tert.-Butylhydroxylammmoniumchlorid, wie nachstehend im Abschnitt „Der Vormischschritt" beschrieben hergestellt.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel (II) sind im Handel erhältlich oder aus im Handel erhältlichen Substanzen nach an sich gut bekannten Methoden zugänglich. Handelsübliches 4-Formyl-1,3-benzoldisulfonsäuredinatriumsalz (II; R = SO₃ ^-Na⁺) enthält in der Regel kleine, aber signifikante Mengen des entsprechenden Benzylalkohols und der entsprechenden Benzoesäurederivate und von Natriumchlorid als Verunreinigungen.
Es ist bevorzugt, aber nicht zwingend notwendig, eine derartige Substanz vor der Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu reinigen.
4-Formyl-1,3-benzoldisulfonsäuredinatriumsalz (II; R = SO₃ ^-Na⁺) ist in der Regel mit variierenden Wassermengen assoziiert. Der Anteil an solchem Wasser ist für das erfindungsgemäße Verfahren im allgemeinen nicht kritisch, kann aber im allgemeinen bei der Bestimmung der Gesamtzusammensetzung der die Verbindung (I) bildenden Reaktionsmischung berücksichtigt werden.
Der Vormischschritt
Die freie Basenform von N-tert.-Butylhydroxylamin ist verhältnismäßig instabil und wird insbesondere leicht an der Luft oxidiert. Dies wird durch die Bildung blauer Farben ersichtlich, die das Vorliegen des Oxidationsprodukts 2-Methyl-2-nitrosopropan anzeigen. Daher kann die freie Base von N-tert.-Butylhydroxylamin nicht als solche aufbewahrt werden, sondern sollte unmittelbar vor der Verwendung frisch hergestellt werden. Angesichts der Instabilität der freien Base von N-tert.-Butylhydroxylamin ist es insbesondere für das Arbeiten in großem Maßstab zu empfehlen, nicht die freie Base als solche zu isolieren zu versuchen, sondern die freie Base in Lösung zu erzeugen und dann diese Lösung direkt bei der nachfolgenden Umsetzung zu verwenden.
Die freie Base von N-tert.-Butylhydroxylamin wird durch Umsetzung von N-tert.-Butylhydroxylamin-Säureadditionssalz in Lösung mit einer Base erzeugt. Typische Säureadditionssalze sind u.a. die Halogenwasserstoff-Säureadditionssalze, wobei das Hydrochloridsalz bevorzugt ist.
Die Basen sind diejenigen, die in organischen Lösungsmitteln löslich sind und nicht als Neutralisa tionsprodukt Wasser ergeben. Derartige Substanzen sind Alkalimetallalkoxide, wie z.B. Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid und -isopropoxid.
Typische Lösungsmittel für die Erzeugung der freien Base sind u.a. niedere Alkohole, wie z.B. Methanl, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol in Gemischen oder in Gemischen mit Wasser. Das Lösungsmittel muß jedoch 10 bis 35 Vol.-% Methanol und 65 bis 90 Vol.-% Isopropanol enthalten.
Das ausgefallene Natriumchlorid kann abfiltriert werden, aber die Löslichkeit von Natriumchlorid in Methanol ist so groß, daß beträchtliche Natriumchloridmengen in Lösung bleiben und daher weitergeschleppt werden und zu einer Verunreinigung des Endprodukts, nämlich des Nitrons der Formel (I), führen. Die Entfernung von Natriumchlorid aus Verbindungen der Formel (I), insbesondere der Verbindung, in der R für SO₃ ^-Na⁺ steht, ist nicht trivial, da Verbindungen der Formel (I) selbst eine sehr beträchtliche Löslichkeit in Lösungsmitteln wie Wasser aufweisen. Die Chloridverunreinigung der Endprodukte (I) kann durch Waschen mit Wasser auf annehmbare Niveaus herabgesetzt werden. Hierbei muß man häufig den Verlust sehr wesentlicher Mengen der gewünschten Substanz (I) in Kauf nehmen. Zur Überwindung dieses Problems wurde ein Lösungsmittelwechsel von Methanol auf Isopropanol untersucht. Dies erwies sich zwar im Hinblick auf die Verringerung des Mitschleppens von Natriumchlorid in das Endprodukt als erfolgreich, hatte aber einen unannehmbar nachteiligen Effekt auf die Geschwindigkeit der Reaktion des Aldehyds (II) mit N-tert.-Butylhydroxylamin. Die Verwendung eines 10 bis 35 Vol.-% und vorzugsweise 20 bis 30 Vol.-% Methanol und 90 bis 65 Vol.-% und vorzugsweise 80 bis 70 Gew.-% Isopropanol enthaltenden Lösungsmittelgemischs in einer Vormischlösung, die filtriert wird, liefert einen geeigneten Kompromiß hinsichtlich der Entfernung von Natriumchlorid ohne erhebliche Verlängerung der Reaktionszeit.
Diese Vormischreaktion ist mäßig exotherm und kann daher je nach dem Maßstab der Reaktion zu einer Erwärmung der Reaktionsmischung um 20°C oder mehr führen. Durch Rühren kann man eine lokale Überhitzung vermeiden. Man kann zur Regulierung der Reaktionstemperatur in einem Bereich von etwa 0°C bis etwa 75°C, wobei leicht erhöhte Temperaturen von z.B. 25°C bis 50°C am geläufigsten sind, je nach Bedarf Wärme ab- oder zuführen.
Diese Umsetzung wird in der Regel unter Rühren bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von etwa fünf Minuten bis zu einigen Stunden durchgeführt. Vorzugsweise liegt die Zeit am kürzeren Ende dieses Bereichs, wie von etwa zehn Minuten bis etwa fünfzig Minuten.
Vor der Verwendung des Neutralisationsprodukt der Vormischung als Einsatzstoff für die Kondensationsreaktion wird sie vorzugsweise zur Entfernung einer möglichst großen Menge von jeglichem als Nebenprodukt der Neutralisation angefallenem Salz filtriert. Diese Filtration wird im allgemeinen bei 0°C bis 30°C durchgeführt, wenngleich diese Temperatur nicht als kritisch erachtet wird.
Zwar kann es sich bei der zur Neutralisation des Säueradditionssalzes verwendeten Basenmenge um ein Äquivalent Base pro Äquivalent Salz handeln, jedoch ist es in der Praxis vorteilhaft, etwas weniger als ein Äquivalent Base zu verwenden, damit eine kleine Menge an Säure vorliegt, die dann als Katalysator für die nachfolgende Kondensationsreaktion wirkt. Daher beträgt die zur Bildung der freien Basenform von N-tert.-Butylhydroxylamin verwendete Basenmenge 0,9 bis 1,0 Äquivalente (bezogen auf Äquivalente Säureadditions salz), vorzugsweise 0,95 bis 1,0 Äquivalente und insbesondere 0,95 bis 0,99 Äquivalente. Dies ergibt 0,1 Äquivalente oder weniger an Katalysator, was gute Ergebnisse liefert.
Die Kondensation
Im nächsten Schritt wird das N-tert.-Butylhydroxylamin (III) mit dem Aldehyd (II) kondensiert. Diese Umsetzung wird in der Regel in diskontinuierlicher Fahrweise unter Rühren durchgeführt. Sie könnte gewünschtenfalls auch kontinuierlich in einem Durchflußreaktionssystem durchgeführt werden.
Bei dieser Kondensation ist es bevorzugt, daß man im allgemeinen pro Äquivalent des Aldehyds (II) etwa 1,0 bis 1,5 Äquivatente N-tert.-Butylhydroxylamin (III) verwendet. Besonders bevorzugt verwendet man etwa 1,05 bis 1,3 Äquivalente N-tert.-Butylhydroxylamin (III).
Die Kondensation wird in Lösung unter Verwendung eines geeigneten inerten Lösungsmittels, in dem die Edukte ausreichend löslich sind, durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein geeignetes polares organisches Lösungsmittel, wie z.B. einen Alkohol oder ein Alkoholgemisch. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Lösungsmittel überwiegend um Methanol und insbesondere um ein Gemisch von Methanol und Isopropanol. Weiterhin ist bevorzugt, daß die Reaktionsmischung einen geeigneten Prozentsatz an Wasser enthält, im allgemeinen weniger als 10 Vol.-%, wie z.B. 2 bis 10 Vol.-%. Besonders bevorzugt enthält das Lösungsmittel etwa 5 Vol.-% Wasser. Es wurde gefunden, daß die Gegenwart einer geeigneten Wassermenge erhebliche Vorteile liefert, insbesondere hinsichtlich der Inhibierung der Umwandlung des Aldehyds (II) in das unerwünschte Acetal-Nebenprodukt (IV)
durch Umsetzung mit dem Lösungsmittel R¹OH.
Diese Nebenreaktion wird wie die primäre Kondensationsreaktion durch Säure katalysiert und somit neben der Primärreaktion durch im Hydroxylamin-Einsatzstoff vorliegende katalytisch wirksame Säuremengen gefördert.
Bevorzugte Lösungsmittel-Gesamtzusammensetzungen sind u.a.:
Besonders bevorzugt sind:
Die Gegenwart einer geeigneten Wassermenge im Lösungsmittel verbessert auch in wesentlichem Maße die Kinetik des Verfahrens und ermöglicht die Verwendung einer konzentrierteren Reaktionsmischung. Der Anteil an Reaktionslösungsmittel wird in der Regel bei etwa 2 bis 10 mL Lösungsmittel pro Gramm Nitron-Produkt oder mehr gehalten, wobei Anteile besonders von 4 bis 8 mL pro Gramm bevorzugt sind.
Die Kondensation wird bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 150°C durchgeführt, wobei bei Temperaturen von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 125°C gute Ergebnisse erzielt werden und Temperaturen von etwa 40°C bis etwa 100°C bevorzugt sind. Die Kondensationsreaktion wird durchgeführt, bis sie weitgehend vollständig ist. Dies dauert in der Regel etwa 3 Stunden bis etwa 24 Stunden, insbesondere etwa 3 Stunden bis etwa 8 Stunden. Manchmal sind längere Zeiten bevorzugt, da die Nebenreaktion zum Acetal reversibel ist und längere Reaktionszeiträume das Gleichgewicht in Richtung des gewünschten Produkts (I) treiben.
Isolierung
Die Isolierung des bei der obigen Kondensation gebildeten Produkts der Formel (I) kann nach an sich gut bekannten Standardtechniken durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft ist die Isolierung des Produkts mit Hilfe einer geeigneten Kristallisationstechnik. So kühlt man bei einer typischen Isolierung nach Abschluß der Reaktion des Aldehyds (II) mit N-tert.-Butylhydroxylamin (III) die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur ab und filtriert dann jegliches unlösliche Material ab. Dann erhitzt man das Filtrat zum Rückfluß und induziert unter Abdestillieren von Wasser und Methanol die Kristallisation durch allmähliche Zugabe eines geeigneten Kristallisationsmittels, wie Isopropanol oder Essigsäureethylester. Bei dem Kristallisationsmittel handelt es sich in der Regel um eine organische Flüssigkeit, die mit dem Reaktionslösungsmittel mischbar ist, aber in der das Nitron-Produkt nicht so gut löslich ist. Bei dem Mittel handelt es sich im allgemeinen auch um eine flüchtige Substanz, wie eine Substanz mit 5 oder weniger Kohlenstoffatomen. Nach erneutem Abkühlen wird das feste Produkt abfiltriert und getrocknet. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Isopropanol als Kristallisationsmittel.
Alternativ dazu kann man die Kristallisation ohne vorheriges Erhitzen des Filtrats durch Zugabe eines geeigneten Mittels, wie z.B. Isopropanol oder Essigsäureethylester, induzieren. Hierbei ist wiederum die Verwendung von Isopropanol besonders bevorzugt.
Der Wassergehalt des mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen α-(2,4-Disulfophenyl)-N-tert.-butylnitrondinatriumsalzes hängt von der zur Isolierung des Produkts verwendeten Verfahrensweise und dem verwendeten abschließenden Trocknungsverfahren ab. So führt eine ausgiebige Trocknung bei erhöhten Temperaturen und unter vermindertem Druck zu im wesentlichen wasserfreier Substanz. Eine derartige Substanz ist jedoch in beträchlichem Maße hygroskopisch und bildet letztendlich ein Trihydrat. Durch Trocknen des Trihydrats wird die wasserfreie Form zurückgebildet. Direkt erhältlich ist die Trihydratform durch Kristallisation von α-(2,4-Disulfophenyl)-N-tert.-butylnitrondinatriumsalz aus heißem Wasser oder durch Überleiten von befeuchteter Luft über den Feststoff.
Durch Zugabe von bis zu etwa 5 Vol.-% Wasser zum Kristallisationsmittel kann man das Produkt zur hydratisierten Form verschieben und die Menge der in dem kristallinen Produkt eingeschlossenen organischen Flüssigkeiten verringern.
Die Wasserzugabe kann auch den Vorteil der Verringerung der Menge an Salz und assoziierten Nebenprodukten, wie in dem isolierten Produkt (I) inkorporiertem Aldehyd-Edukt, haben.
Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele erläutert, aber in keiner Weise eingeschränkt.
Beispiel 1
Synthese von α-(2,4-Disulfophenyl)-N-tert.-butylnitrondinatriumsalz unter Verwendung eines Verfahrens mit Isopropanol/Methanol-Vormischung, Kondensations reaktion, Isopropanoldestillation, Wassereinstellung, Filtration und Trocknung
Natriummethoxid (1012 g) in Isopropanol (1,4 L) und Methanol (0,36 L) wurde zu N-tert.-Butylhydroxylaminhydrochlorid (2340,3 g) in Methanol (1,80 L) und Isopropanol (7,5 L) gegeben und dann 40 Minuten gerührt. Die Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat dann zu einer Suspension von 4-Formyl-1,3-benzoldisulfonsäuredinatriumsalz (4500 g) in Methanol (32, 0 L) und Wasser (2, 10 L) in einem 50-L-Mantelreaktor mit Rückflußkühler und Überkopfrührer gegeben wurde. Die Mischung wurde 8 Stunden am Rückfluß erhitzt, was eine Lösung ergab, die dann mit einer peristaltischen Pumpe durch ein in-line-Filter geführt wurde. Die Mischung wurde so schnell destilliert, daß während der Zugabe von Isopropanol/Wasser (99:1) ein ungefähr konstantes Volumen beibehalten wurde. Es wurden insgesamt 40 L Destillat aufgefangen und 40 L Isopropanol/Wasser (99:1) zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde auf 25,2°C abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser (1200 mL) wurde die Mischung 1,8 Stunden gerührt und dann filtriert. Der weiße Feststoff wurde mit Isopropanol (2 × 8,0 L) gewaschen und dann in zwei Portionen in einem Wirbelschichttrockner bei 100°C getrocknet, was das geforderte Produkt ergab (4183,7 g, 86, 8%).
Beispiel 2
Synthese von α-(2,4-Disulfophenyl)-N-tert.-butylnitrondinatriumsalz unter Verwendung eines Verfahrens mit 100%-Methanol-Vormischung, Kondensationsreaktion, Destillation, Wassereinstellung, Filtration und Trocknung
Natriummethoxid (186,3 g, 3,45 Äquiv.) in Methanol (2,66 L) wurde zu N-tert.-Butylhydroxylaminhydrochlorid (461,3 g, 3,65 Äquiv.) in Methanol (2,3 L) gegeben.
Nach Zugabe von weiteren 1,15 L Methanol wurde die Mischung 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat dann zu einer Suspension von 4-Formyl-1,3-benzoldisulfonsäuredinatriumsalz (1000 g) in Methanol (2,65 L) und Wasser (0,45 L) in einem 12-L-Mantelreaktor mit Rückflußkühler und Überkopfrührer gegeben wurde. Die Mischung wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, was eine Lösung ergab, die dann mit einer peristaltischen Pumpe durch ein in-line-Filter in einen 12-L-Mantelreaktor überführt wurde, welcher zur Destillation mit Destillationsaufsatz, Kühler und Überkopfrührer ausgestattet war. Die Mischung wurde so schnell destilliert, daß während der Zugabe von Isopropanol/Wasser (99:1) ein ungefähr konstantes Volumen beibehalten wurde. Es wurden insgesamt 9 L Destillat aufgefangen und 9 L Isopropanol/Wasser (99:1) zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser (600 mL) wurde die Mischung 2 Stunden und 20 Minuten gerührt und dann filtriert. Der weiße Feststoff wurde mit Isopropanol (1 × 800 mL) gewaschen und dann in einem Wirbelschichttrockner etwa eine Stunde bei 100°C getrocknet, was 568 g des geforderten Produkts ergab (47,2% Ausbeute).
HPLC (Flächenprozent): 99,3% α-(2,4-Disulfophenyl)-N-tert.-butylnitrondinatriumsalz; 0,13% 4-Formyl-1,3-benzoldisulfonsäuredinatriumsalz; 0,05% 4-Formyl-1,3-benzoldisulfonsäuredinatriumsalzdimethylacetal.
Beispiel 3
Synthese von α-(2,4-Disulfophenyl)-N-tert.-butylnitrondinatriumsalz unter Verwendung eines Verfahrens mit 100%-Isopropanol-Vormischung, Kondensationsreaktion, Essigsäureethylesterdestillation, Wassereinstellung, Filtration und Trocknung
Natriummethoxid (156,8 g, 2,90 Äquiv.) in Isopropanol (0,5 L) wurde zu N-tert.-Butylhydroxylaminhydrochlorid (379,2 g, 3,0 Äquiv.) in Isopropanol (2,45 L) gegeben und dann 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff dann mit Isopropanol (0,5 L) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden dann zu einer Suspension von 4-Formyl-1,3-benzoldisulfonsäuredinatriumsalz (814,5 g) in Methanol (7,36 L) und Wasser (0,49 L) in einem 12-L-Mantelreaktor mit Rückflußkühler und Überkopfrührer gegeben. Nach 7,5 Stunden Rückfluß wurde eine zusätzliche Menge Natriummethoxid (15,6 g) in Isopropanol (245 mL) zu N-tert.-Butylhydroxylaminhydrochlorid (37,9 g) in Isopropanol (50 mL) gegeben, gemischt und filtriert, wonach das Filtrat zum Reaktionsrückfluß gegeben und weitere 4 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Der Ansatz wurde abgekühlt und mit Natriummethoxid (12,0 g) versetzt, wonach die Reaktionsmischung dann 20 Minuten gerührt wurde. Dann wurde die Lösung mit einer peristaltischen Pumpe durch ein in-line-Filter in einen 12-L-Mantelreaktor überführt, welcher zur Destillation mit Destillationsaufsatz, Kühler und Überkopfrührer ausgestattet war. Die Mischung wurde so schnell destilliert, daß während der Zugabe von Isopropanol/Wasser (99:1) ein ungefähr konstantes Volumen beibehalten wurde. Es wurden insgesamt 10 L Destillat aufgefangen und 10 L Isopropanol/Wasser (99:1) zugegeben. Die Suspension wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser (400 mL) wurde die Mischung gerührt und dann filtriert. Der weiße Feststoff wurde mit Isopropanol (2 × 200 mL) gewaschen und dann in einem Wirbelschichttrockner etwa eine Stunde bei 100°C getrocknet, was das geforderte Produkt ergab (86% Ausbeute).
HPLC (Flächenprozent): 98,3% α-(2,4-Disulfophenyl)-N-tert.-butylnitrondinatriumsalz; 0,30% 4-Formyl-1,3-benzoldisulfonsäuredinatriumsalz; 0,70% 4-Formyl-1,3-benzoldisulfonsäuredinatriumsalzdimethylacetal; Chlorid (ISE, w/w): 0,68%.
Beispiel 4
In einem 50-L-Reaktor wurden Methanol (32,0 L), Wasser (2,10 L) und 4-Formyl-1,3-benzoldisulfonsäuredinatriumsalz (4500,7 g) gerührt und unter Zugabe von N-tert.-Butylhydroxylamin [hergestellt durch Behandeln von N-tert.-Butylhydroxylaminhydrochlorid (2340,7 g, 18,96 mol) in Isopropanol (7,50 L) mit Natriummethoxid (1012,3 g, 18,74 mol) in Isopropanol (3,20 L) und Methanol (0,36 L) und nachfolgendes Abfiltrieren des als Nebenprodukt angefallenen Natriumchlorids] auf 75°C erhitzt. Nach 6 Stunden Rückfluß wurde zusätzliches N-tert.-Butylhydroxylamin [hergestellt durch Behandeln von N-tert.-Butylhydroxylaminhydrochlorid (234,0 g) mit Natriummethoxid (95,0g) in Isopropanol und Methanol (880 mL bzw. 180 mL)] zugegeben. Nach insgesamt 11 Stunden Rückfluß war die Umsetzung vollständig. Die Mischung wurde in einen zweiten Reaktor filtriert, mit Natriummethoxid (24,5 g) versetzt, zur Destillation erhitzt und dann genau so schnell mit Isopropanol/Wasser (99:1) versetzt, wie das Destillat abgenommen wurde. Die Destillationszeit betrug insgesamt 24 Stunden. Die gerührte Suspension wurde mit Wasser (1200 mL) versetzt und nach Abkühlen auf <30°C filtriert, mit Isopropanol (2 × 8 L) gewaschen und in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, was das geforderte Produkt in einer Ausbeute von 91,7% ergab.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin R jeweils unabhängig voneinander für SO₃H oder ein Salz davon steht, bei dem man: a) ein N-tert.-Butylhydroxylamin-Säureadditionssalz in einem 10 bis 35 Vol.-% Methanol und 65 bis 90 Vol.-% Isopropanol enthaltenden Lösungsmittel mit 0,9 bis 1,0 Äquivalenten eines Alkalimetallalkoxids unvollständig neutralisiert; b) das als Nebenprodukt von Schritt a) anfallende anorganische Salz abtrennt; c) die erhaltene Lösung aus Schritt b) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (II)
worin R jeweils unabhängig voneinander die oben angegebene Bedeutung besitzt, vermischt, wobei man ein die Verbindung (I) enthaltendes Kondensationsprodukt erhält; und d) die Verbindung (I) aus dem Kondensationsprodukt isoliert.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R jeweils für SO₃ ^-Na⁺ steht .
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man in Schritt (a) 0,95 bis 0,99 Äquivalente Base verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Lösungsmittel für die Kondensation mit dem Aldehyd (II) 70 bis 98 Vol.-% Methanol, 0 bis 30 Vol.-% Isopropanol und 2 bis 10 Vol.-% Wasser enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem man als N-tert.-Butylhydroxylamin-Säureadditionssalz N-tert.-Butylhydroxylaminhydrochlorid verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem man in Schritt (a) als Base Natriummethoxid verwendet.
Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, bei dem man in Schritt (b) das Natriumchlorid abfiltriert.