JP2003519679A - α−（２−４−ジスルホフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン及びその医薬上許容しうる塩の新規な製造方法 - Google Patents
α−（２−４−ジスルホフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン及びその医薬上許容しうる塩の新規な製造方法Info
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- C07C309/01—Sulfonic acids
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- C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】
触媒量の酸が残るようにＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン酸付加塩を不完全に中和し、中和生成物を適当なアルデヒドと縮合する、α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン及びその塩を製造するための統合的な方法が開示されている。
Description
【０００１】
本発明は、α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン及
びその医薬上許容しうる塩の新規な製造方法に関する。これらの化合物はこれま
でに医薬として有用であることが報告されている。このような化合物の別名は、
４−[（tert−ブチルイミノ）メチル]ベンゼン−１,３−ジスルホン酸Ｎ−オキ
シド誘導体である。
びその医薬上許容しうる塩の新規な製造方法に関する。これらの化合物はこれま
でに医薬として有用であることが報告されている。このような化合物の別名は、
４−[（tert−ブチルイミノ）メチル]ベンゼン−１,３−ジスルホン酸Ｎ−オキ
シド誘導体である。
【０００２】
米国特許第5,488,145号は、α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブ
チルニトロン、その医薬上許容しうる塩及び関連医薬組成物を開示している。そ
して、米国特許第5,475,032号は、発作及び進行性の中枢神経系機能喪失状態の
治療におけるこのような組成物の使用を開示している。米国特許第5,508,305号
は、抗腫瘍性疾患の治療で生じる酸化性損傷に起因する副作用を改善するための
このような組成物の使用を開示している。また、同様の開示は、WO 95/17876に
見られる。米国特許第5,780,510号は、振盪症の治療におけるこれらの同じ化合
物の使用を開示している。
チルニトロン、その医薬上許容しうる塩及び関連医薬組成物を開示している。そ
して、米国特許第5,475,032号は、発作及び進行性の中枢神経系機能喪失状態の
治療におけるこのような組成物の使用を開示している。米国特許第5,508,305号
は、抗腫瘍性疾患の治療で生じる酸化性損傷に起因する副作用を改善するための
このような組成物の使用を開示している。また、同様の開示は、WO 95/17876に
見られる。米国特許第5,780,510号は、振盪症の治療におけるこれらの同じ化合
物の使用を開示している。
【０００３】
ニトロンの合成には、種々の方法を利用することができる。最も頻繁に用いら
れる方法としては、通常、触媒作用によらないヒドロキシルアミン誘導体とアル
デヒド又はケトンとの縮合反応が含まれる(J.S. Roberts in D.H.R. Barton and
W.D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, 第2巻, 第500-504頁, Pergam
on Press, 1979; R.D. Hinton and E.G. Janzen, J. Org. Chem., 1992, 57, 第
2646-2651頁)。この反応の有用性は、立体障害の受けやすさ、遅い反応速度、及
びある場合には、ヒドロキシルアミン出発物質の相対的な入手しにくさ及び／又
は不安定性によって損なわれる。後者の問題は、しばしば、より容易に入手でき
る化合物、例えば対応するニトロ誘導体を還元することにより、必要なヒドロキ
シルアミンをその場で生成することによって解決することができる。上記特許に
おいては、この一般的な方法が用いられ、その際、α−（２,４−ジスルホフェ
ニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロンの製造には、還流メタノール中で４−ホルミ
ル−１,３−ベンゼンスルホン酸をＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミンと約１
８時間反応させることが含まれると記載されている。
れる方法としては、通常、触媒作用によらないヒドロキシルアミン誘導体とアル
デヒド又はケトンとの縮合反応が含まれる(J.S. Roberts in D.H.R. Barton and
W.D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, 第2巻, 第500-504頁, Pergam
on Press, 1979; R.D. Hinton and E.G. Janzen, J. Org. Chem., 1992, 57, 第
2646-2651頁)。この反応の有用性は、立体障害の受けやすさ、遅い反応速度、及
びある場合には、ヒドロキシルアミン出発物質の相対的な入手しにくさ及び／又
は不安定性によって損なわれる。後者の問題は、しばしば、より容易に入手でき
る化合物、例えば対応するニトロ誘導体を還元することにより、必要なヒドロキ
シルアミンをその場で生成することによって解決することができる。上記特許に
おいては、この一般的な方法が用いられ、その際、α−（２,４−ジスルホフェ
ニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロンの製造には、還流メタノール中で４−ホルミ
ル−１,３−ベンゼンスルホン酸をＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミンと約１
８時間反応させることが含まれると記載されている。
【０００４】
α−（２−スルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロンは、還流エタノール
中で２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩をＮ−tert−ブチルヒドロキ
シルアミンと２日間反応させることによって製造される(E.G. Janzen and R.V.
Shetty, Tetrahedron Letters, 1979, 3229-3232)。 α−フェニル−Ｎ−メチルニトロンを製造するためのこの種の方法の改良は、
E.I. DuPont de Nemours and Coへのフランス特許第1,437,188号に記載されてい
る。 ここで、本発明者らは、α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチ
ルニトロン及びその塩を製造するための重要な長所を有し、また特に大スケール
の製造に適した新規な方法を開示する。
中で２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩をＮ−tert−ブチルヒドロキ
シルアミンと２日間反応させることによって製造される(E.G. Janzen and R.V.
Shetty, Tetrahedron Letters, 1979, 3229-3232)。 α−フェニル−Ｎ−メチルニトロンを製造するためのこの種の方法の改良は、
E.I. DuPont de Nemours and Coへのフランス特許第1,437,188号に記載されてい
る。 ここで、本発明者らは、α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチ
ルニトロン及びその塩を製造するための重要な長所を有し、また特に大スケール
の製造に適した新規な方法を開示する。
【０００５】
本発明は、一般式(Ｉ)
【化５】
（式中、各Ｒは、独立してＳＯ3Ｈ又はその塩を表す）の化合物の製造方法を提
供する。
供する。
【０００６】
この方法には、一般式(II)
【化６】
（式中、Ｒは、上記定義された通りである）のアルデヒドと新しく調製されたＮ
−tert−ブチルヒドロキシルアミン(III) との反応が含まれる。
−tert−ブチルヒドロキシルアミン(III) との反応が含まれる。
【０００７】
したがって、一態様において、本発明は、第一段階では、有機反応媒体中でＮ
−tert−ブチルヒドロキシルアミン酸付加塩を中和することによりＮ−tert−ブ
チルヒドロキシルアミン(III)遊離塩基を調製し；第二段階では、第一段階で形
成したＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン遊離塩基(III)を、縮合条件下で一
般式(II)のアルデヒドと反応させ、これにより一般式(Ｉ)のニトロン化合物を形
成し；そして第三段階では、化合物(Ｉ)を縮合反応混合物から単離する：総合的
な方法を提供する。
−tert−ブチルヒドロキシルアミン酸付加塩を中和することによりＮ−tert−ブ
チルヒドロキシルアミン(III)遊離塩基を調製し；第二段階では、第一段階で形
成したＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン遊離塩基(III)を、縮合条件下で一
般式(II)のアルデヒドと反応させ、これにより一般式(Ｉ)のニトロン化合物を形
成し；そして第三段階では、化合物(Ｉ)を縮合反応混合物から単離する：総合的
な方法を提供する。
【０００８】
第二の態様において、本発明は、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミン(III)
と一般式(II)のアルデヒドとの縮合において酸触媒の存在下で縮合を実施するこ
とからなる改善を提供する。 第三の態様において、前記酸触媒は、出発物質の一つとして用いられるＮ−te
rt−ブチルヒドロキシルアミン酸付加塩の不完全な中和によって提供される。
と一般式(II)のアルデヒドとの縮合において酸触媒の存在下で縮合を実施するこ
とからなる改善を提供する。 第三の態様において、前記酸触媒は、出発物質の一つとして用いられるＮ−te
rt−ブチルヒドロキシルアミン酸付加塩の不完全な中和によって提供される。
【０００９】
出発物質及び生成物
この方法では、一般式(II)のアルデヒドを、新たに生成したＮ−tert−ブチル
ヒドロキシルアミンと反応させて一般式(Ｉ)のα−（２,４−ジスルホフェニル
）−Ｎ−tert−ブチルニトロン化合物を形成する。式(Ｉ)及び(II)の化合物は酸
であってもよいし又は、それらは塩であってもよい。 上式(Ｉ)の化合物の塩は、当分野でよく知られている方法を用いて、遊離酸（
式中、ＲはＳＯ3Ｈを表す）又はその別の塩を２又はそれ以上の当量の適当な塩
基と反応させることによって形成しうる。
ヒドロキシルアミンと反応させて一般式(Ｉ)のα−（２,４−ジスルホフェニル
）−Ｎ−tert−ブチルニトロン化合物を形成する。式(Ｉ)及び(II)の化合物は酸
であってもよいし又は、それらは塩であってもよい。 上式(Ｉ)の化合物の塩は、当分野でよく知られている方法を用いて、遊離酸（
式中、ＲはＳＯ3Ｈを表す）又はその別の塩を２又はそれ以上の当量の適当な塩
基と反応させることによって形成しうる。
【００１０】
上記引用した式(Ｉ)及び(II)の化合物の塩は、通常、医薬上許容しうるカチオ
ンを用いて形成されたものである。カチオンは、一価の物質、例えばナトリウム
、カリウム、リチウム、アンモニウム、アルキルアンモニウム又はジエタノール
アンモニウムであることができる。別法として、多価カチオン、例えばカルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム又は亜鉛であってもよい。また、多価カチオン
と医薬上許容しうるアニオン、例えばハライド（例えばクロライド）、ホスフェ
ート、スルフェート、アセテート、シトレート又はタータレートとを組み合わせ
て形成された混合塩であってもよい。
ンを用いて形成されたものである。カチオンは、一価の物質、例えばナトリウム
、カリウム、リチウム、アンモニウム、アルキルアンモニウム又はジエタノール
アンモニウムであることができる。別法として、多価カチオン、例えばカルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム又は亜鉛であってもよい。また、多価カチオン
と医薬上許容しうるアニオン、例えばハライド（例えばクロライド）、ホスフェ
ート、スルフェート、アセテート、シトレート又はタータレートとを組み合わせ
て形成された混合塩であってもよい。
【００１１】
これらの式中の二つのＲは、通常、同じものである。しかし、それらは列挙さ
れた候補から独立して選ぶことができる。 上記式(Ｉ)及び(II)中の二つのＲが、同じであって、それぞれＳＯ3 -Ｎａ+を
表すのが好ましい。 Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテートは、本出願と同時係属
中のＰＣＴ特許出願WO 00/02848に開示されている。
れた候補から独立して選ぶことができる。 上記式(Ｉ)及び(II)中の二つのＲが、同じであって、それぞれＳＯ3 -Ｎａ+を
表すのが好ましい。 Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテートは、本出願と同時係属
中のＰＣＴ特許出願WO 00/02848に開示されている。
【００１２】
一般式(II)のアルデヒドは、商業的に入手可能であるか又は当分野でよく知ら
れている方法を用いて商業的に入手可能な物質から製造することができる。市販
の４−ホルミル−１,３−ベンゼン二スルホン酸ジナトリウム塩（II；Ｒ＝ＳＯ3 - Ｎａ+）は、通常、不純物として少量であるが有意な量の対応するベンジルアル
コール及び対応する安息香酸誘導体及び塩化ナトリウムを含んでいる。このよう
な物質を本発明の方法に使用する前に精製することは好ましいが、必須でない。
れている方法を用いて商業的に入手可能な物質から製造することができる。市販
の４−ホルミル−１,３−ベンゼン二スルホン酸ジナトリウム塩（II；Ｒ＝ＳＯ3 - Ｎａ+）は、通常、不純物として少量であるが有意な量の対応するベンジルアル
コール及び対応する安息香酸誘導体及び塩化ナトリウムを含んでいる。このよう
な物質を本発明の方法に使用する前に精製することは好ましいが、必須でない。
【００１３】
４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（II；Ｒ＝ＳＯ3 -
Ｎａ+）は、一般的に、水分量の変化と関係がある。このような水の比率は、一
般に本発明の方法にとって重要でないが、一般に化合物(Ｉ)−形成反応混合物の
全体的な組成を測定する時には、考慮されうる。 プレミックス段階
般に本発明の方法にとって重要でないが、一般に化合物(Ｉ)−形成反応混合物の
全体的な組成を測定する時には、考慮されうる。 プレミックス段階
【００１４】
Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミンの遊離塩基形態は、比較的不安定であり
、特に大気中で酸化を受ける傾向にある。これは、酸化生成物、２−メチル−２
−ニトロソプロパンの存在を示す青色が生じることによって立証される。したが
って、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミンの遊離塩基は、このように保存する
ことがでず、使用直前に新たに生成しなければならない。Ｎ−tert−ブチルヒド
ロキシルアミンの遊離塩基が不安定であることを考えると、特に大スケールの作
業では、溶液中に遊離塩基を生成し、この遊離塩基を単離するよりも、続いてこ
の溶液を直接後続反応に用いる方が望ましい。
、特に大気中で酸化を受ける傾向にある。これは、酸化生成物、２−メチル−２
−ニトロソプロパンの存在を示す青色が生じることによって立証される。したが
って、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミンの遊離塩基は、このように保存する
ことがでず、使用直前に新たに生成しなければならない。Ｎ−tert−ブチルヒド
ロキシルアミンの遊離塩基が不安定であることを考えると、特に大スケールの作
業では、溶液中に遊離塩基を生成し、この遊離塩基を単離するよりも、続いてこ
の溶液を直接後続反応に用いる方が望ましい。
【００１５】
Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミンの遊離塩基を生成する好ましい反応には
、溶液中でＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン酸付加塩を塩基と反応させるこ
とが含まれる。典型的な酸付加塩には、ヒドロハライド酸付加塩が含まれ、塩酸
塩が好ましい。
、溶液中でＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン酸付加塩を塩基と反応させるこ
とが含まれる。典型的な酸付加塩には、ヒドロハライド酸付加塩が含まれ、塩酸
塩が好ましい。
【００１６】
塩基は、単純な無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物が含まれる。しかし、
これらの塩基は、有機溶媒中にあまり可溶性でない。したがって、塩基の好まし
い群は、有機溶媒に可溶性であり、中和生成物として水を生じないものである。
このような物質には、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウム又はカリウ
ムメトキシド、エトキシド、イソプロポキシド等が含まれる。
これらの塩基は、有機溶媒中にあまり可溶性でない。したがって、塩基の好まし
い群は、有機溶媒に可溶性であり、中和生成物として水を生じないものである。
このような物質には、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウム又はカリウ
ムメトキシド、エトキシド、イソプロポキシド等が含まれる。
【００１７】
遊離塩基を生成するための典型的な溶媒には、単独、混合物中又は水との混合
物中の低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及び
イソプロパノールが含まれる。したがって、メタノール中の市販のＮ−tert−ブ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液をナトリウムメトキシドのような塩基を用
いて処理すると遊離塩基と塩化ナトリウムのメタノール性溶液が生じる。
物中の低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及び
イソプロパノールが含まれる。したがって、メタノール中の市販のＮ−tert−ブ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液をナトリウムメトキシドのような塩基を用
いて処理すると遊離塩基と塩化ナトリウムのメタノール性溶液が生じる。
【００１８】
沈殿した塩化ナトリウムは、濾過によって除去することができるが、メタノー
ル中の塩化ナトリウムの溶解度により、溶液中にかなりの量の塩化ナトリウムが
残ることになるため、後で最終的な生成物、式(Ｉ)のニトロンの不純物となる。
式(Ｉ)の化合物、特にＲがＳＯ3 -Ｎａ+を表す化合物からの塩化ナトリウムの除
去は、容易な作業ではなく、これは式(Ｉ)の化合物が水のような溶媒中で非常に
大きな溶解度を有するからである。最終的な生成物(Ｉ)の塩化物汚染は、水で洗
浄することによって許容レベルに減らすことができる。この代償として、しばし
ばかなりの量の所望の物質(Ｉ)を失うことになる。この問題を克服する試みとし
て、溶媒形態をメタノールからイソプロパノールへ変更することを研究した。こ
の方法は、塩化ナトリウムのキャリーオーバーを最終的な生成物に還元する点で
は成功したが、この溶媒の変化は、アルデヒド(II)とＮ−tert−ブチルヒドロキ
シルアミンとの反応速度において許容できない有害な影響をもたらした。塩化ナ
トリウムの除去に関しては、プレミックス溶液中にメタノール１０〜３５％ｖ／
ｖ；好ましくは２０〜３０％；及びイソプロパノール９０〜６５％、好ましくは
８０〜７０％からなる溶媒混合物を用い、これを濾過することによって、反応時
間をそれほど増大させることのない適切な妥協策が得られる。
ル中の塩化ナトリウムの溶解度により、溶液中にかなりの量の塩化ナトリウムが
残ることになるため、後で最終的な生成物、式(Ｉ)のニトロンの不純物となる。
式(Ｉ)の化合物、特にＲがＳＯ3 -Ｎａ+を表す化合物からの塩化ナトリウムの除
去は、容易な作業ではなく、これは式(Ｉ)の化合物が水のような溶媒中で非常に
大きな溶解度を有するからである。最終的な生成物(Ｉ)の塩化物汚染は、水で洗
浄することによって許容レベルに減らすことができる。この代償として、しばし
ばかなりの量の所望の物質(Ｉ)を失うことになる。この問題を克服する試みとし
て、溶媒形態をメタノールからイソプロパノールへ変更することを研究した。こ
の方法は、塩化ナトリウムのキャリーオーバーを最終的な生成物に還元する点で
は成功したが、この溶媒の変化は、アルデヒド(II)とＮ−tert−ブチルヒドロキ
シルアミンとの反応速度において許容できない有害な影響をもたらした。塩化ナ
トリウムの除去に関しては、プレミックス溶液中にメタノール１０〜３５％ｖ／
ｖ；好ましくは２０〜３０％；及びイソプロパノール９０〜６５％、好ましくは
８０〜７０％からなる溶媒混合物を用い、これを濾過することによって、反応時
間をそれほど増大させることのない適切な妥協策が得られる。
【００１９】
しかし、最適な脱塩率及び生成物回収率があまり重要でない場合、上記では、
個々のアルコール又は他の混合物を用いることができる。
個々のアルコール又は他の混合物を用いることができる。
【００２０】
このプレミックス反応は、適度に発熱性である。したがって、反応スケールに
よって反応混合物を２０℃又はそれ以上も加温することがある。撹拌により局所
的な加熱を防止することができる。反応温度を約０℃〜約７５℃の典型的な範囲
に制御するのに必要な熱を除去又は加えることができ、２５℃〜５０℃の穏やか
に高められた温度が最も一般的である。
よって反応混合物を２０℃又はそれ以上も加温することがある。撹拌により局所
的な加熱を防止することができる。反応温度を約０℃〜約７５℃の典型的な範囲
に制御するのに必要な熱を除去又は加えることができ、２５℃〜５０℃の穏やか
に高められた温度が最も一般的である。
【００２１】
この反応は、一般的に周囲温度で約５分から数時間撹拌して実施される。好ま
しくは、時間は、この範囲の中でもより短い時間、例えば約１０分〜約５０分で
ある。
しくは、時間は、この範囲の中でもより短い時間、例えば約１０分〜約５０分で
ある。
【００２２】
縮合反応中に供給原料としてプレミックスの中和生成物を用いる前に、これを
濾過してすべての中和塩副生物をできるだけ多く除去することは都合が良い。こ
の濾過は一般に０℃〜３０℃で実施されるが、この温度が重要であるということ
は知られていない。
濾過してすべての中和塩副生物をできるだけ多く除去することは都合が良い。こ
の濾過は一般に０℃〜３０℃で実施されるが、この温度が重要であるということ
は知られていない。
【００２３】
酸付加塩物質を中和するのに用いる塩基の量は、塩の当量につき塩基１当量で
あることができるが、実際には、後続の縮合反応の触媒として作用する酸の存在
量が最少となるように１当量よりも僅かに少ない塩基を使用することが好都合で
ある。したがって、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミンの遊離塩基を形成する
のに用いる塩基の量は、約０.９〜１.０当量（酸付加塩の基準当量）であり、好
ましくは約０.９５〜１.０当量、そして特に約０.９５〜０.９９当量である。こ
れにより、０.１当量又はそれ未満の触媒が提供され、良好な結果が得られる。
あることができるが、実際には、後続の縮合反応の触媒として作用する酸の存在
量が最少となるように１当量よりも僅かに少ない塩基を使用することが好都合で
ある。したがって、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミンの遊離塩基を形成する
のに用いる塩基の量は、約０.９〜１.０当量（酸付加塩の基準当量）であり、好
ましくは約０.９５〜１.０当量、そして特に約０.９５〜０.９９当量である。こ
れにより、０.１当量又はそれ未満の触媒が提供され、良好な結果が得られる。
【００２４】
縮合
次の段階は、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミン(III)とアルデヒド(II)と
の縮合である。この反応は、通常、バッチ式で撹拌しながら実施され、所望によ
り、流動反応系中で連続的に実施することができる。
の縮合である。この反応は、通常、バッチ式で撹拌しながら実施され、所望によ
り、流動反応系中で連続的に実施することができる。
【００２５】
この縮合では、一般にアルデヒド(II)１当量につき約１.０〜１.５当量のＮ−
tert−ブチルヒドロキシルアミン(III)を使用することが好ましい。 約１.０５〜１.３当量のＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン(III)を用いる
のが特に好ましい。
tert−ブチルヒドロキシルアミン(III)を使用することが好ましい。 約１.０５〜１.３当量のＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン(III)を用いる
のが特に好ましい。
【００２６】
縮合は、出発物質が十分に可溶性である適切な不活性溶媒を用いて溶液中で実
施される。適切な極性有機溶媒、例えばアルコール又はアルコール混合物を溶媒
として用いることが好ましい。溶媒が主にメタノールそして特にメタノールとイ
ソプロパノールの混合物であることが好ましい。反応混合物が適切なパーセンテ
ージ、一般に１０体積％未満、例えば約２％〜１０体積％の水を含むことはさら
に好ましい。溶媒が約５体積％の水を含むことは、特に好ましい。特にアルデヒ
ド(II)が溶媒Ｒ1ＯＨとの反応によって望ましくないアセタール副生物(IV)
施される。適切な極性有機溶媒、例えばアルコール又はアルコール混合物を溶媒
として用いることが好ましい。溶媒が主にメタノールそして特にメタノールとイ
ソプロパノールの混合物であることが好ましい。反応混合物が適切なパーセンテ
ージ、一般に１０体積％未満、例えば約２％〜１０体積％の水を含むことはさら
に好ましい。溶媒が約５体積％の水を含むことは、特に好ましい。特にアルデヒ
ド(II)が溶媒Ｒ1ＯＨとの反応によって望ましくないアセタール副生物(IV)
【化７】
へ転化するのを阻害することに関して、適量の水が存在することで重要な長所が
得られることが分かっている。
得られることが分かっている。
【００２７】
この副反応は、第一の縮合反応と似ており、酸によって触媒作用を及ぼされる
ため、ヒドロキシルアミン供給原料中に存在する触媒量の酸によって第一の反応
とともに促進される。
ため、ヒドロキシルアミン供給原料中に存在する触媒量の酸によって第一の反応
とともに促進される。
【００２８】
好ましい全体的な溶媒組成（体積による）は、以下からなる：
メタノール ９８〜７０％；
イソプロパノール ０〜３０％；
水 ２〜１０％。
特に好ましいのは以下である：
メタノール 約８０％；
イソプロパノール 約１５％；
水 約５％
【００２９】
また、溶媒中に適量の水が存在することで方法の動力学が改善され、より濃厚
な反応混合物を使用することが可能となる。反応溶媒の比率は、一般にニトロン
生成物のグラム当たり溶媒約２〜１０mL又はそれ以上に維持され、特に４〜８mL
／ｇの比率が好ましい。
な反応混合物を使用することが可能となる。反応溶媒の比率は、一般にニトロン
生成物のグラム当たり溶媒約２〜１０mL又はそれ以上に維持され、特に４〜８mL
／ｇの比率が好ましい。
【００３０】
縮合は、周囲温度付近〜約１５０℃の温度で実施され；良好な結果は、周囲温
度付近〜約１２５℃の温度で達成され；約４０℃〜約１００℃の温度が好ましい
。縮合反応は、実質的に完了するまで実施される。通常、これは約３時間〜約２
４時間、特に約３時間〜約８時間かかる。より長い時間が好ましいことが多く、
それはアセタールを形成する副反応が可逆的であり、反応時間を延長すると所望
の生成物(Ｉ)の方へ平衡が移動するからである。
度付近〜約１２５℃の温度で達成され；約４０℃〜約１００℃の温度が好ましい
。縮合反応は、実質的に完了するまで実施される。通常、これは約３時間〜約２
４時間、特に約３時間〜約８時間かかる。より長い時間が好ましいことが多く、
それはアセタールを形成する副反応が可逆的であり、反応時間を延長すると所望
の生成物(Ｉ)の方へ平衡が移動するからである。
【００３１】
単離
上記縮合で形成された式(Ｉ)の生成物の単離は、当分野でよく知られている標
準技術を用いて実施することができる。適切な結晶化技術を用いて生成物を単離
することは、特に好都合である。したがって、典型的な単離では、アルデヒド(I
I)とＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン(III)との反応が終了して、反応混合
物を周囲温度に冷ましてから、すべての不溶解性物質を除去するために濾過する
。次に、濾液を加熱還流し、そして水及びメタノールを蒸留によって除去しなが
ら、適切な結晶化剤、例えばイソプロパノール又は酢酸エチルを徐々に添加する
ことよって結晶化を誘発する。結晶化剤は、一般的に反応溶媒と混和性であるが
、ニトロン生成物があまり可溶性でない有機液体である。また、結晶化剤は、一
般に揮発性物質、例えば５またはそれ以下の炭素原子を有する物質である。再び
冷ました後、固形生成物を濾過により単離して乾燥する。結晶化剤として、イソ
プロパノールを使用することは、特に好ましい。
準技術を用いて実施することができる。適切な結晶化技術を用いて生成物を単離
することは、特に好都合である。したがって、典型的な単離では、アルデヒド(I
I)とＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン(III)との反応が終了して、反応混合
物を周囲温度に冷ましてから、すべての不溶解性物質を除去するために濾過する
。次に、濾液を加熱還流し、そして水及びメタノールを蒸留によって除去しなが
ら、適切な結晶化剤、例えばイソプロパノール又は酢酸エチルを徐々に添加する
ことよって結晶化を誘発する。結晶化剤は、一般的に反応溶媒と混和性であるが
、ニトロン生成物があまり可溶性でない有機液体である。また、結晶化剤は、一
般に揮発性物質、例えば５またはそれ以下の炭素原子を有する物質である。再び
冷ました後、固形生成物を濾過により単離して乾燥する。結晶化剤として、イソ
プロパノールを使用することは、特に好ましい。
【００３２】
別法として、結晶化は、最初に濾液を加熱することなく適切な剤、例えばイソ
プロパノール又は酢酸エチルを添加することによって誘発することができる。こ
こでも、イソプロパノールの使用が特に好ましい。
プロパノール又は酢酸エチルを添加することによって誘発することができる。こ
こでも、イソプロパノールの使用が特に好ましい。
【００３３】
本発明の方法を用いて得られたα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert
−ブチルニトロン二ナトリウムの塩の水分含量は、生成物の単離に用いた方法の
性質と使用する最終的な乾燥法によって左右される。したがって、高められた温
度及び減圧下で強力に乾燥すると、本質的に無水物質が得られる。しかし、この
ような物質は、かなり吸湿性であり、最終的には三水和物を形成する。三水和物
を乾燥すると無水形態が再生される。三水和物形態は、温水からα−（２,４−
ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩を結晶化するこ
とによって、又は固形物に湿った空気を通過させることによって直接得られる。
−ブチルニトロン二ナトリウムの塩の水分含量は、生成物の単離に用いた方法の
性質と使用する最終的な乾燥法によって左右される。したがって、高められた温
度及び減圧下で強力に乾燥すると、本質的に無水物質が得られる。しかし、この
ような物質は、かなり吸湿性であり、最終的には三水和物を形成する。三水和物
を乾燥すると無水形態が再生される。三水和物形態は、温水からα−（２,４−
ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩を結晶化するこ
とによって、又は固形物に湿った空気を通過させることによって直接得られる。
【００３４】
結晶化剤に約５体積％までの水を加えると、生成物を水和形態へ促進して結晶
質生成物中に取りこまれた有機液体の量を減らすことができる。 また、水の添加により、塩及び関連副生物、例えば単離された生成物(Ｉ)に配
合されたアルデヒド出発物質の量を減らす利点が得られる。 本発明を以下の実施例に従って説明するが、これらによって如何様にも限定さ
れない。
質生成物中に取りこまれた有機液体の量を減らすことができる。 また、水の添加により、塩及び関連副生物、例えば単離された生成物(Ｉ)に配
合されたアルデヒド出発物質の量を減らす利点が得られる。 本発明を以下の実施例に従って説明するが、これらによって如何様にも限定さ
れない。
【００３５】
実施例１
イソプロパノール／メタノールプレミックス、縮合反応、イソプロパノール蒸留
、水の調節、濾過及び乾燥過程を用いたα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ
−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩の合成 イソプロパノール（１.４Ｌ）及びメタノール（０.３６Ｌ）中のナトリウムメ
トキシド（１０１２ｇ）を、メタノール（１.８０Ｌ）及びイソプロパノール（
７.５Ｌ）中のＮ−tert−ブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３４０.３ｇ）
に添加してから、４０分間撹拌した。混合物を濾過し、次に濾液を、還流冷却器
及びオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付き５０Ｌ反応器中のメタノール
（３２.０Ｌ）及び水（２.１０Ｌ）中の４−ホルミル−１,３−ベンゼン二スル
ホン酸二ナトリウム塩（４５００ｇ）の懸濁液に加えた。混合物を８時間還流さ
せて溶液を得、次に、これをぜん動ポンプによりインラインフィルターを通して
移した。イソプロパノール：水（９９：１）を加えながら、ほぼ一定の体積が維
持されるような速度で混合物を蒸留した。合計４０Ｌの留出液を集め、４０Ｌの
イソプロパノール：水（９９：１）を加えた。得られた懸濁液を２５.２℃に冷
ました。水（１２００mL）を加え、混合物を１.８時間攪拌してから濾過した。
白色の固形物をイソプロパノール（２×８.０Ｌ）で洗浄してから流動床乾燥機
中１００℃で２つの部分に分けて乾燥し、所望の生成物（４１８３.７ｇ、８６.
８％）を得た。
、水の調節、濾過及び乾燥過程を用いたα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ
−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩の合成 イソプロパノール（１.４Ｌ）及びメタノール（０.３６Ｌ）中のナトリウムメ
トキシド（１０１２ｇ）を、メタノール（１.８０Ｌ）及びイソプロパノール（
７.５Ｌ）中のＮ−tert−ブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３４０.３ｇ）
に添加してから、４０分間撹拌した。混合物を濾過し、次に濾液を、還流冷却器
及びオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付き５０Ｌ反応器中のメタノール
（３２.０Ｌ）及び水（２.１０Ｌ）中の４−ホルミル−１,３−ベンゼン二スル
ホン酸二ナトリウム塩（４５００ｇ）の懸濁液に加えた。混合物を８時間還流さ
せて溶液を得、次に、これをぜん動ポンプによりインラインフィルターを通して
移した。イソプロパノール：水（９９：１）を加えながら、ほぼ一定の体積が維
持されるような速度で混合物を蒸留した。合計４０Ｌの留出液を集め、４０Ｌの
イソプロパノール：水（９９：１）を加えた。得られた懸濁液を２５.２℃に冷
ました。水（１２００mL）を加え、混合物を１.８時間攪拌してから濾過した。
白色の固形物をイソプロパノール（２×８.０Ｌ）で洗浄してから流動床乾燥機
中１００℃で２つの部分に分けて乾燥し、所望の生成物（４１８３.７ｇ、８６.
８％）を得た。
【００３６】
実施例２
１００％メタノールプレミックス、縮合反応、蒸留、水の調節、濾過及び乾燥過
程を用いたα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナ
トリウム塩の合成 メタノール（２.６６Ｌ）中のナトリウムメトキシド（１８６.３ｇ、３.４５
当量）を、メタノール（２.３Ｌ）中のＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン塩
酸塩（４６１.３ｇ、３.６５当量）に添加した。追加のメタノール１.１５Ｌを
加えてから混合物を２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、還流冷却器及
びオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付き１２Ｌ反応器中のメタノール（
２.６５Ｌ）及び水（０.４５Ｌ）中の４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホ
ン酸二ナトリウム塩（１０００ｇ）の懸濁液に加えた。混合物を６時間還流して
溶液を得、次にぜん動ポンプによりインラインフィルターを通して、蒸留のため
スチルヘッドアダプタ、冷却器及びオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付
き１２Ｌ容器中に移した。イソプロパノール：水（９９：１）を加えながら一定
体積が維持されるような速度で混合物を蒸留した。合計９Ｌ留出液を集め、９Ｌ
のイソプロパノール：水（９９：１）を加えた。懸濁液を周囲温度に冷ました。
水（６００mL）を加え、混合物を２時間２０分撹拌してから濾過した。白色の固
形物をイソプロパノール（１×８００mL）で洗浄し、次に流動床乾燥機中１００
℃で約１時間乾燥して所望の生成物５６８ｇ（収率４７.２％）を得た。ＨＰＬ
Ｃ（面積％）：９９.３％ α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチ
ルニトロン二ナトリウム塩；０.１３％ ４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスル
ホン酸二ナトリウム塩；０.０５％ ４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン
酸二ナトリウム塩ジメチルアセタール。
程を用いたα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナ
トリウム塩の合成 メタノール（２.６６Ｌ）中のナトリウムメトキシド（１８６.３ｇ、３.４５
当量）を、メタノール（２.３Ｌ）中のＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン塩
酸塩（４６１.３ｇ、３.６５当量）に添加した。追加のメタノール１.１５Ｌを
加えてから混合物を２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、還流冷却器及
びオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付き１２Ｌ反応器中のメタノール（
２.６５Ｌ）及び水（０.４５Ｌ）中の４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホ
ン酸二ナトリウム塩（１０００ｇ）の懸濁液に加えた。混合物を６時間還流して
溶液を得、次にぜん動ポンプによりインラインフィルターを通して、蒸留のため
スチルヘッドアダプタ、冷却器及びオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付
き１２Ｌ容器中に移した。イソプロパノール：水（９９：１）を加えながら一定
体積が維持されるような速度で混合物を蒸留した。合計９Ｌ留出液を集め、９Ｌ
のイソプロパノール：水（９９：１）を加えた。懸濁液を周囲温度に冷ました。
水（６００mL）を加え、混合物を２時間２０分撹拌してから濾過した。白色の固
形物をイソプロパノール（１×８００mL）で洗浄し、次に流動床乾燥機中１００
℃で約１時間乾燥して所望の生成物５６８ｇ（収率４７.２％）を得た。ＨＰＬ
Ｃ（面積％）：９９.３％ α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチ
ルニトロン二ナトリウム塩；０.１３％ ４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスル
ホン酸二ナトリウム塩；０.０５％ ４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン
酸二ナトリウム塩ジメチルアセタール。
【００３７】
実施例３
１００％イソプロパノールプレミックス、縮合反応、酢酸エチル蒸留、水の調節
、濾過及び乾燥過程を用いたα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブ
チルニトロン二ナトリウム塩の製造 イソプロパノール（０.５Ｌ）中のナトリウムメトキシド（１５６.８ｇ、２.
９０当量）をイソプロパノール（２.４５Ｌ）中のＮ−tert−ブチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（３７９.２ｇ、３.０当量）に加えてから２０分間撹拌した。混
合物を濾過してから固形物をイソプロパノール（０.５Ｌ）で洗浄した。濾液及
び洗浄液を、還流冷却器及びオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付き１２
Ｌ反応器中のメタノール（７.３６Ｌ）及び水（０.４９Ｌ）中の４−ホルミル−
１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（８１４.５ｇ）の懸濁液に加えた
。７.５時間還流した後、イソプロパノール（２４５mL）中の追加量のナトリウ
ムメトキシド（１５.６ｇ）をイソプロパノール（５０mL）中のＮ−tert−ブチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（３７.９ｇ）に加え、混合し、濾過し、そして濾
液を反応物の還流に加え、還流をさらに４時間続けた。反応物を冷まし、ナトリ
ウムメトキシド（１２.０ｇ）を加えてから反応混合物を２０分間撹拌した。次
にぜん動ポンプを用いてインラインフィルターを通して、溶液を、蒸留のためス
チルヘッドアダプタ、冷却器及びオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付き
１２Ｌ容器に移した。イソプロパノール：水（９９：１）を加えながらほぼ一定
体積が維持されるような速度で混合物を蒸留した。合計１０Ｌの留出液は集め、
イソプロパノール：水（９９：１）１０Ｌを加えた。懸濁液を周囲温度に冷まし
た。水（４００mL）を加え、混合物を撹拌し、次に濾過した。白色の固形物をイ
ソプロパノール（２×２００mL）で洗浄し、次に流動床乾燥機中１００℃で約１
時間乾燥して所望の生成物（収率８６％）を得た。ＨＰＬＣ（％面積）：９８.
３％ α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリ
ウム塩；０.３０％ ４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム
塩；０.７０％ ４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩ジ
メチルアセタール；塩化物（ISE、ｗ／ｗ）：０.６８％。
、濾過及び乾燥過程を用いたα−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブ
チルニトロン二ナトリウム塩の製造 イソプロパノール（０.５Ｌ）中のナトリウムメトキシド（１５６.８ｇ、２.
９０当量）をイソプロパノール（２.４５Ｌ）中のＮ−tert−ブチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（３７９.２ｇ、３.０当量）に加えてから２０分間撹拌した。混
合物を濾過してから固形物をイソプロパノール（０.５Ｌ）で洗浄した。濾液及
び洗浄液を、還流冷却器及びオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付き１２
Ｌ反応器中のメタノール（７.３６Ｌ）及び水（０.４９Ｌ）中の４−ホルミル−
１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（８１４.５ｇ）の懸濁液に加えた
。７.５時間還流した後、イソプロパノール（２４５mL）中の追加量のナトリウ
ムメトキシド（１５.６ｇ）をイソプロパノール（５０mL）中のＮ−tert−ブチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（３７.９ｇ）に加え、混合し、濾過し、そして濾
液を反応物の還流に加え、還流をさらに４時間続けた。反応物を冷まし、ナトリ
ウムメトキシド（１２.０ｇ）を加えてから反応混合物を２０分間撹拌した。次
にぜん動ポンプを用いてインラインフィルターを通して、溶液を、蒸留のためス
チルヘッドアダプタ、冷却器及びオーバーヘッド撹拌機を備えたジャケット付き
１２Ｌ容器に移した。イソプロパノール：水（９９：１）を加えながらほぼ一定
体積が維持されるような速度で混合物を蒸留した。合計１０Ｌの留出液は集め、
イソプロパノール：水（９９：１）１０Ｌを加えた。懸濁液を周囲温度に冷まし
た。水（４００mL）を加え、混合物を撹拌し、次に濾過した。白色の固形物をイ
ソプロパノール（２×２００mL）で洗浄し、次に流動床乾燥機中１００℃で約１
時間乾燥して所望の生成物（収率８６％）を得た。ＨＰＬＣ（％面積）：９８.
３％ α−（２,４−ジスルホフェニル）−Ｎ−tert−ブチルニトロン二ナトリ
ウム塩；０.３０％ ４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム
塩；０.７０％ ４−ホルミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩ジ
メチルアセタール；塩化物（ISE、ｗ／ｗ）：０.６８％。
【００３８】
実施例４
５０Ｌ反応器中で、メタノール（３２.０Ｌ）、水（２.１０Ｌ）及び４−ホル
ミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（４５００.７ｇ）を撹拌し
、７５℃で加熱しながら、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミン[イソプロパノ
ール（７.５０Ｌ）中のＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３４０.
７ｇ、１８.９６mol）をイソプロパノール（３.２０Ｌ）及びメタノール（０.３
６Ｌ）中のナトリウムメトキシド（１０１２.３ｇ、１８.７４mol）で処理し、
次に濾過により塩化ナトリウム副生物を除去して製造した]を加えた。６時間還
流した後、追加のＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン[Ｎ−tert−ブチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩（２３４.０ｇ）をイソプロパノール及びメタノール（そ
れぞれ８８０mL及び１８０mL）中のナトリウムメトキシド（９５.０ｇ）で処理
して製造した]を加えた。合計１１時間還流した後、反応は終了した。混合物を
第二の反応器中に濾過し、ナトリウムメトキシド（２４.５ｇ）を加え、混合物
を加熱して蒸留し、次に留出液が流出するのと同じ速度でイソプロパノール：水
（９９：１）を加えた。総蒸留時間は、２４時間であった。水（１２００mL）を
、撹拌懸濁液に加え、これを＜３０℃に冷ました後に濾過し、イソプロパノール
（２×８Ｌ）で洗浄し、流動床乾燥機中で乾燥して９１.７％の収率で所望の生
成物を得た。
ミル−１,３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩（４５００.７ｇ）を撹拌し
、７５℃で加熱しながら、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミン[イソプロパノ
ール（７.５０Ｌ）中のＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３４０.
７ｇ、１８.９６mol）をイソプロパノール（３.２０Ｌ）及びメタノール（０.３
６Ｌ）中のナトリウムメトキシド（１０１２.３ｇ、１８.７４mol）で処理し、
次に濾過により塩化ナトリウム副生物を除去して製造した]を加えた。６時間還
流した後、追加のＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン[Ｎ−tert−ブチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩（２３４.０ｇ）をイソプロパノール及びメタノール（そ
れぞれ８８０mL及び１８０mL）中のナトリウムメトキシド（９５.０ｇ）で処理
して製造した]を加えた。合計１１時間還流した後、反応は終了した。混合物を
第二の反応器中に濾過し、ナトリウムメトキシド（２４.５ｇ）を加え、混合物
を加熱して蒸留し、次に留出液が流出するのと同じ速度でイソプロパノール：水
（９９：１）を加えた。総蒸留時間は、２４時間であった。水（１２００mL）を
、撹拌懸濁液に加え、これを＜３０℃に冷ました後に濾過し、イソプロパノール
（２×８Ｌ）で洗浄し、流動床乾燥機中で乾燥して９１.７％の収率で所望の生
成物を得た。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ヘンリー・クルーク
アメリカ合衆国カリフォルニア州95050．
サンタクララ．メモレックスドライブ
1220．セントーア・ファーマスーティカル
ズ・インコーポレイテッド
(72)発明者 ウルフ・ラーション
スウェーデン国エス−151 85セーデルテ
イエ．アストラゼネカ・アール・アンド・
ディー・セーデルテイエ
(72)発明者 ジョン・マギンリー
アメリカ合衆国カリフォルニア州94105．
サンフランシスコ．ファーストストリート
40．アイリッシュアブロード・コム
(72)発明者 セルゲイ・プーホフ
アメリカ合衆国カリフォルニア州94536．
フリーモント．キャリッジサークルコモン
37699
(72)発明者 ジョン・ヴァイダ
アメリカ合衆国カリフォルニア州95050．
サンタクララ．メモレックスドライブ
1220．セントーア・ファーマスーティカル
ズ・インコーポレイテッド
(72)発明者 アラン・ウィルコックス
アメリカ合衆国カリフォルニア州94040．
マウンテンビュー．ハンスアベニュー784
Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC59 BA52 BA66 BB14
BB31
Claims (15)
- 【請求項１】 一般式(II) 【化１】 （式中、Ｒは、下記の定義の通りである）のアルデヒドを、新たに調製されたＮ
−tert−ブチルヒドロキシルアミン(III) （ＣＨ3)3ＣＮＨＯＨ (III) との反応を含む、一般式(Ｉ) 【化２】 （式中、各Ｒは、独立してＳＯ3Ｈ又はその塩を表す）の化合物の製造方法。 - 【請求項２】 ＲがＳＯ3 -Ｎａ+を表す請求項１記載の方法。
- 【請求項３】 反応を酸触媒存在下で実施する請求項１又は２記載の方法。
- 【請求項４】 酸が強酸である請求項３記載の方法。
- 【請求項５】 強酸が塩酸である請求項４記載の方法。
- 【請求項６】 反応溶媒が少なくとも１つのアルコールを含む請求項１〜５
のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項７】 アルコールがメタノールである請求項６記載の方法。
- 【請求項８】 溶媒が、メタノール及びイソプロパノール及び水の混合物で
ある請求項６記載の方法。 - 【請求項９】 溶媒が、メタノール７０〜９８％；イソプロパノール０〜３
０％；及び水２〜１０％の混合物である請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 新たに調製されたＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミンは
、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミン酸付加塩を不完全に中和することによっ
て調製され、そして酸触媒は、不完全な中和からの残留酸である請求項３記載の
方法。 - 【請求項１１】 新たに調製されたＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミンは
、塩基の０.９５〜０.９９当量を用いてＮ−tertブチルヒドロキシルアミン酸付
加塩を不完全に中和することによって調製される請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 新たに調製されたＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミンは
、メタノール１０〜３５％及びイソプロパノール６５〜９０％からなる溶媒混合
物中のナトリウムメトキシドを用いてＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン塩酸
塩を不完全に中和することによって調製され、ここでこの形成した塩化ナトリウ
ムは濾過によって除去される請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 一般式(Ｉ) 【化３】 （式中、各Ｒは、独立してＳＯ3Ｈ又はその塩を表す）の化合物を製造するため
の統合的な方法であって、 a) 有機反応媒体中でＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン酸付加塩を中和し
てＮ−tert−ブチルヒドロキシルアミン(III)遊離塩基； （ＣＨ3)3ＣＮＨＯＨ (III) を得； b) Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミン(III)遊離塩基を一般式(II) 【化４】 （式中、各Ｒは、独立して上記定義された通りである）のアルデヒドと混合し、
これによって化合物(Ｉ)を含む縮合生成物を形成し；そして c) 縮合物生成物から化合物(Ｉ)を単離する ことを含む方法。 - 【請求項１４】 各Ｒが、ＳＯ3 -Ｎａ+を表す請求項１３記載の方法。
- 【請求項１５】 縮合反応において触媒として有効な中和されてない塩がい
くらか残るように酸付加塩を不完全に中和する請求項１４記載の方法。
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