JP2852393B2 - フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はフェニルプロピオン酸誘導体の新規な製造方
法に関するものであり，特に、フェニル環がアミノ基に
よって置換された２−フェニルプロピオン酸の製造方法
に関するものである。
法に関するものであり，特に、フェニル環がアミノ基に
よって置換された２−フェニルプロピオン酸の製造方法
に関するものである。
本発明は、特に、２−（４−メタリルアミノフェニ
ル）プロピオン酸とその類似化合物のような２−（４−
アルキルアミノフェニル）プロピオン酸の新規な製造方
法に関するものである。
ル）プロピオン酸とその類似化合物のような２−（４−
アルキルアミノフェニル）プロピオン酸の新規な製造方
法に関するものである。
従来技術 この化合物の従来の製造方法は、例えば、米国特許第
3,957,850号に記載されている。この特許に記載のよう
に、これらフェニルプロピオン酸誘導体のアミノ基のア
ルキル化は極めて困難である。
3,957,850号に記載されている。この特許に記載のよう
に、これらフェニルプロピオン酸誘導体のアミノ基のア
ルキル化は極めて困難である。
一方、これら２−（４−アミノフェニル）プロピオン
酸を選択的にモノアルキル化したものは抗炎症作用が極
めて大きくなり、また、対応する（モノアルキル化アミ
ノフェニル）プロピオン酸は毒性が顕著に低下するた
め、この選択的モノアルキル化は極めて重要である。
酸を選択的にモノアルキル化したものは抗炎症作用が極
めて大きくなり、また、対応する（モノアルキル化アミ
ノフェニル）プロピオン酸は毒性が顕著に低下するた
め、この選択的モノアルキル化は極めて重要である。
これに対して、（NN−ジ置換アミノフェニル）プロピ
オン酸誘導体はモノ置換体よりも活性が低いため余分な
ものである。しかし、その除去が容易ではないため、合
成の最終段階での収率が大幅に低下する。従って、ジア
ルキル化アミノ誘導体ができないような新しい合成法、
あるいは、上記の各化合物がより容易に分離できる合成
法が求められていた。
オン酸誘導体はモノ置換体よりも活性が低いため余分な
ものである。しかし、その除去が容易ではないため、合
成の最終段階での収率が大幅に低下する。従って、ジア
ルキル化アミノ誘導体ができないような新しい合成法、
あるいは、上記の各化合物がより容易に分離できる合成
法が求められていた。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的は上記欠点の無い新規なフェニルプロピ
ロン酸誘導体の製造方法を提供することにある。
ロン酸誘導体の製造方法を提供することにある。
課題を解決すのための手段 本発明の提供する方法は、下記の式（II）： （ここで、R1は１から６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分岐鎖のアルキル基または水素を表す） を有する２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸誘導
体を、相移動触媒とアルカリ剤との存在下で、水に不溶
且つ不活性な非極性有機溶剤に溶解させた不均一相のア
ルキル化剤と反応させることを特徴とする下記一般式
（Ｉ）： （ここで、Ｒは、水酸基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、２から６個の炭素数を有する低級アルケニル
基、２から４個の炭素数を有する低級アルキニル基また
はアリール低級アルキル基を表す） の２−（４−アルキルアミノフェニル）プロピオン酸の
製造方法である。
たは分岐鎖のアルキル基または水素を表す） を有する２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸誘導
体を、相移動触媒とアルカリ剤との存在下で、水に不溶
且つ不活性な非極性有機溶剤に溶解させた不均一相のア
ルキル化剤と反応させることを特徴とする下記一般式
（Ｉ）： （ここで、Ｒは、水酸基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、２から６個の炭素数を有する低級アルケニル
基、２から４個の炭素数を有する低級アルキニル基また
はアリール低級アルキル基を表す） の２−（４−アルキルアミノフェニル）プロピオン酸の
製造方法である。
上記置換基Ｒはメタリル基（２−メチルアリル基）で
あるのが好ましいが、その他の基、例えばアリル基のよ
うなアルケニル基、ベンジル基等のアリールアルキル
基、β−ヒドロキシエチル基等の置換されたアルキル基
でもよい。
あるのが好ましいが、その他の基、例えばアリル基のよ
うなアルケニル基、ベンジル基等のアリールアルキル
基、β−ヒドロキシエチル基等の置換されたアルキル基
でもよい。
上記相移動触媒は両方の形式の溶剤に可溶な第四アン
モニウムまたは第四ホスホニウム塩によって構成され
る。この触媒としてはアリクァ（Aliqat）336の商標名
で市販されている塩化メチルトリオクチルアンモニウム
や、その他のアンモニウム塩またはホスホニウム塩、例
えば、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、塩化トリ
メチルフェニルアンモニウ、塩化テトラブチルアンモニ
ウを用いるのが好ましい。
モニウムまたは第四ホスホニウム塩によって構成され
る。この触媒としてはアリクァ（Aliqat）336の商標名
で市販されている塩化メチルトリオクチルアンモニウム
や、その他のアンモニウム塩またはホスホニウム塩、例
えば、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、塩化トリ
メチルフェニルアンモニウ、塩化テトラブチルアンモニ
ウを用いるのが好ましい。
上記触媒の量は、反応系に添加される２−（４−アミ
ノフェニル）プロピオン酸またはそのエステル１モル当
り約10gである。
ノフェニル）プロピオン酸またはそのエステル１モル当
り約10gである。
この２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸または
そのアルキルエステルの濃度は、上記の水に不溶な非極
性有機溶剤400ml当り約１モルである。
そのアルキルエステルの濃度は、上記の水に不溶な非極
性有機溶剤400ml当り約１モルである。
上記アルキル化剤はメタリル塩素またはメタリル臭素
のようなメタリルハライドであるのか好ましく、その濃
度は２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸またはそ
のエステル１モル当り１から1.4モルである。好ましく
は、２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸またはそ
のアルキルエステル１モル当りメタリル化剤を1.1から
1.4モル用いる。
のようなメタリルハライドであるのか好ましく、その濃
度は２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸またはそ
のエステル１モル当り１から1.4モルである。好ましく
は、２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸またはそ
のアルキルエステル１モル当りメタリル化剤を1.1から
1.4モル用いる。
上記のアルカリ剤の量はほぼ化学量論的に要求される
量であるため、本発明方法で得られる２−（４−メタリ
ルアミノフェニル）プロピオン酸は有機相中に残る。こ
れが、本発明では２−（４−メタリルアミノフェニル）
プロピオン酸自体が直接得られ、そのアルカリ塩基金属
塩とはならない理由である。
量であるため、本発明方法で得られる２−（４−メタリ
ルアミノフェニル）プロピオン酸は有機相中に残る。こ
れが、本発明では２−（４−メタリルアミノフェニル）
プロピオン酸自体が直接得られ、そのアルカリ塩基金属
塩とはならない理由である。
上記条件下では塩化は全くなく、遊離酸の回収がより
容易である。
容易である。
アルキル化反応時に形成されるハロハイドリック酸と
結合可能な塩基試薬すなわちアニオンは強い塩基であ
り、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物
であるのが好ましい。その使用量は２−（４−アミノフ
ェニル）プロピオン酸またはそのエステル１モル当り１
〜1.1モルにするのが好ましい。この塩基は水に約10パ
ーセントの濃度に溶解して用いられる。
結合可能な塩基試薬すなわちアニオンは強い塩基であ
り、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物
であるのが好ましい。その使用量は２−（４−アミノフ
ェニル）プロピオン酸またはそのエステル１モル当り１
〜1.1モルにするのが好ましい。この塩基は水に約10パ
ーセントの濃度に溶解して用いられる。
上記アルキル化反応は上記有機溶剤の沸点以下、好ま
しくは80〜85℃の温度で行われる。この反応は不活性雰
囲気下、例えば、窒素のバブリング下で行われる。反応
時間は少なくとも２時間である。この反応時間はさらに
長くてもよいが、４時間以上反応させても特に効果は無
く、収率も良くならない。
しくは80〜85℃の温度で行われる。この反応は不活性雰
囲気下、例えば、窒素のバブリング下で行われる。反応
時間は少なくとも２時間である。この反応時間はさらに
長くてもよいが、４時間以上反応させても特に効果は無
く、収率も良くならない。
反応終了後に、上澄の有機相を取り、水で洗浄する。
次いで、約1N規定の水酸化ナトリウム溶液で抽出し、さ
らに1Nの塩酸溶液を用いて酸性にする。副生成物すなわ
ちジアルキル化誘導体は不溶となるので、有機溶剤中で
抽出することによって除去することができる。
次いで、約1N規定の水酸化ナトリウム溶液で抽出し、さ
らに1Nの塩酸溶液を用いて酸性にする。副生成物すなわ
ちジアルキル化誘導体は不溶となるので、有機溶剤中で
抽出することによって除去することができる。
次いで、この酸性溶液を活性炭で処理し、濾過し、水
酸化ナトリウムを少し添加するか、弱酸のアルカリ金属
を用いてpHを３に調節する。
酸化ナトリウムを少し添加するか、弱酸のアルカリ金属
を用いてpHを３に調節する。
２−（４−アルキルアミノフェニル）プロピオン酸は
結晶化後に濾過して分離する。残渣を水で洗浄し、乾燥
する。
結晶化後に濾過して分離する。残渣を水で洗浄し、乾燥
する。
２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸のアルキル
エステルから出発した場合にも、上記と同じ条件でアル
キル化が起こり、そのエステル基をケン化することによ
ってその２−（４−アルキルアミノフェニル）プロピオ
ン酸を直接得ることができるということが分かってい
る。
エステルから出発した場合にも、上記と同じ条件でアル
キル化が起こり、そのエステル基をケン化することによ
ってその２−（４−アルキルアミノフェニル）プロピオ
ン酸を直接得ることができるということが分かってい
る。
上記の２−（４−メタリルアミノフェニル）プロピオ
ン酸およびその同属体は周知の化合物であり、B.Dumait
re and cow.Chim.Therapeutique、14、（1979）、207〜
214に記載されている。この化合物の鎮痛特性および抗
炎症特性については多数の文献に記載されている。
ン酸およびその同属体は周知の化合物であり、B.Dumait
re and cow.Chim.Therapeutique、14、（1979）、207〜
214に記載されている。この化合物の鎮痛特性および抗
炎症特性については多数の文献に記載されている。
従来、この２−（４−メタリルアミノフェニル）プロ
ピオン酸は、メタリルハライドを用いてアミノ化誘導体
をモノアルキル化して合成していたが、この方法は旨く
いかなかった。
ピオン酸は、メタリルハライドを用いてアミノ化誘導体
をモノアルキル化して合成していたが、この方法は旨く
いかなかった。
すなわち、上記のモノアルキル化段階でアミノ化誘導
体をメタリル化剤と反応させるのは容易ではなく、しか
も、モノメタリルアミノ誘導体とジメタリルアミノ誘導
体との両方が同時に生成することを避けることができな
かった。
体をメタリル化剤と反応させるのは容易ではなく、しか
も、モノメタリルアミノ誘導体とジメタリルアミノ誘導
体との両方が同時に生成することを避けることができな
かった。
不安定な試薬を用いてアミノ基をブロックして副反応
を避けることもできるが、この方法では過剰量のブロッ
ク化剤を後段で除くのが難しいため実際には使用できな
いということが分かっている。
を避けることもできるが、この方法では過剰量のブロッ
ク化剤を後段で除くのが難しいため実際には使用できな
いということが分かっている。
従って、従来の各合成方法では、後段での除去が必要
で且つ治療効果のない上記副生成物の生成が避けられな
かったため、合成収率が極めて低かった。
で且つ治療効果のない上記副生成物の生成が避けられな
かったため、合成収率が極めて低かった。
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明はは以下
の実施例に限定されるものではない。
の実施例に限定されるものではない。
実施例１ 強力撹拌器、冷却装置、温度計および窒素導入口を備
えた反応器中に下記のものを導入した： ２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸 165g（１モル） トルエン 400ml メタリルクロライド 100g（1.1モル） アリクァ（Aliqat）336 10g 水 250ml 水酸化ナトリウム32％溶液 92.5ml（１モル） この混合物全体を85℃に３時間加熱した後、水相を取
り除き、トルエン相を1Nの水酸化ナトリウム溶液１で
２回洗浄する。このアルキル溶液を1Nの塩酸溶液（PH＝
0.8）1.5lに滴下する。この酸性溶液をトルエンで３回
抽出し、活性炭を加え、溶液を濾過した後、強力に撹拌
しながら1Nの水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと添加し
てわずかに酸性（pH＝３）にする。こうして得られた不
溶性の個体を分離し、乾燥させ、それを水で洗浄し、完
全に乾燥させる。
えた反応器中に下記のものを導入した： ２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸 165g（１モル） トルエン 400ml メタリルクロライド 100g（1.1モル） アリクァ（Aliqat）336 10g 水 250ml 水酸化ナトリウム32％溶液 92.5ml（１モル） この混合物全体を85℃に３時間加熱した後、水相を取
り除き、トルエン相を1Nの水酸化ナトリウム溶液１で
２回洗浄する。このアルキル溶液を1Nの塩酸溶液（PH＝
0.8）1.5lに滴下する。この酸性溶液をトルエンで３回
抽出し、活性炭を加え、溶液を濾過した後、強力に撹拌
しながら1Nの水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと添加し
てわずかに酸性（pH＝３）にする。こうして得られた不
溶性の個体を分離し、乾燥させ、それを水で洗浄し、完
全に乾燥させる。
こうして、140gの２−（４−メタリルアミノフェニ
ル）プロピオン酸をクリーム状の白色結晶（融点＝約10
7℃）として得た（収率64％）。
ル）プロピオン酸をクリーム状の白色結晶（融点＝約10
7℃）として得た（収率64％）。
実施例２ 実施例１の操作を繰り返すが、２−（４−アミノフェ
ニル）プロピオン酸メチル179gを用いた。
ニル）プロピオン酸メチル179gを用いた。
得られるものは２−（４−メタリルアミノフェニル）
プロピオン酸135gである。
プロピオン酸135gである。
実施例３〜７ 実施例１と同様な操作をしたが、出発原料として２−
（４−アミノフェニル）プロピオン酸メチルを用い且つ
相移動触媒として下記のものを用いて２−（４−メタリ
ルアミノフェニル）プロピオン酸を得た。
（４−アミノフェニル）プロピオン酸メチルを用い且つ
相移動触媒として下記のものを用いて２−（４−メタリ
ルアミノフェニル）プロピオン酸を得た。
Claims (10)
- 【請求項１】水に不溶且つ不活性な非極性有機溶剤に予
め溶解させた下記式（II）： （ここで、 R1は１から６個の炭素原子を有するアルキル基または水
素を表す） を有する２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸誘導
体を、相間移動触媒とアルカリ剤との存在下の水性溶媒
中で、不均一相のアルキル化剤と反応させることを特徴
とする下記一般式（Ｉ）： （ここで、 Ｒは、水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基またはアリール低
級アルキル基を表す） のアルキルアミノ基で置換された２−（４−Ｒアミノフ
ェニル）プロピオン酸の製造方法。 - 【請求項２】Ｒがメタリル基である請求項１に記載の方
法。 - 【請求項３】水に不溶且つ不活性な非極性有機溶剤が液
体の芳香族炭化水素である請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】相間移動触媒が疎水性溶剤と水との両方に
可溶な第四アンモニウム塩および第四ホスホニウム塩に
よって構成される群の中から選択される第四級誘導体で
ある請求項１に記載の記載の方法。 - 【請求項５】相間移動触媒がトリアルキルフェニルホス
ホニウム塩である請求項１に記載の記載の方法。 - 【請求項６】相間移動触媒が臭化メチルトリオクチルア
ンモニウムである請求項１に記載の記載の方法。 - 【請求項７】反応混合物中に添加される相間移動触媒の
量が２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸１モル当
り10gである請求項１〜６のいずれか一項に記載の方
法。 - 【請求項８】式（II）の２−（４−アミノフェニル）プ
ロピオン酸誘導体の濃度が水に不溶且つ不活性な非極性
有機溶剤400ml当り約１モルである請求項１〜７のいず
れか一項に記載の方法。 - 【請求項９】アルキル化剤の濃度が２−（４−アミノフ
ェニル）プロピオン酸誘導体１モル当り１〜1.4モルで
ある請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１０】メタリル化剤の濃度が２−（４−アミノ
フェニル）プロピオン酸誘導体１モル当り1.1〜1.4モル
である請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8900522 | 1989-01-16 | ||
| FR8900522A FR2642752B1 (fr) | 1989-01-16 | 1989-01-16 | Nouveau procede d'obtention d'un acide phenyl propionique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02262547A JPH02262547A (ja) | 1990-10-25 |
| JP2852393B2 true JP2852393B2 (ja) | 1999-02-03 |
Family
ID=9377804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007016A Expired - Lifetime JP2852393B2 (ja) | 1989-01-16 | 1990-01-16 | フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2852393B2 (ja) |
| KR (1) | KR0177151B1 (ja) |
| CN (1) | CN1042330C (ja) |
| AT (1) | ATE90934T1 (ja) |
| DE (1) | DE69002011T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2058828T3 (ja) |
| FI (1) | FI101960B (ja) |
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| IE (1) | IE65258B1 (ja) |
| PT (1) | PT92873B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102206150A (zh) * | 2011-04-11 | 2011-10-05 | 启东东岳药业有限公司 | 2-苯基丙酸的纯化方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH538449A (de) * | 1967-07-22 | 1973-06-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäure- Derivaten |
| DE1913742A1 (de) * | 1968-03-27 | 1969-10-09 | Ciba Geigy | Tertiaere aliphatische Aminosaeuren |
| FR2137211B1 (ja) | 1971-05-17 | 1974-08-02 | Bouchara Emile | |
| FR2193579A2 (en) * | 1972-07-25 | 1974-02-22 | Bouchara Emile | Para amino phenyl acetic acids - analgesics and antiinflammatories, prepd. by alkylation of prim amino acid |
-
1989
- 1989-01-16 FR FR8900522A patent/FR2642752B1/fr not_active Expired - Fee Related
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- 1990-01-15 FI FI900226A patent/FI101960B/fi not_active IP Right Cessation
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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