JPS6221347B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は２−メルカプトピリミジン類のチオー
ルカーボネート（以下、単にチオールカーボネー
トと言う）の製法に関するものである。 例えば、ベンジル４・６−ジメチルピリミジル
−２−チオールカーボネート、ｐ−メトキシベン
ジル４・６−ジメチルピリミジル−２−チオール
カーボネートなどのチオールカーボネートはペプ
チド合成又は抗生物質などの製造時に用いるアミ
ノ基保護剤として有用なものである。 チオールカーボネートの製造法としては、例え
ば、特公昭51−5390号に記載されるように、下記
一般式〔〕 （式中、R¹及びR²は水素原子又はアルキル基を示
し、Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされるメル
カプトピリミジン類のアルカリ金属塩を有機溶媒
中でホスゲン化して得られる下記一般式〔〕 （式中、R¹及びR²は前示一般式と同じ意味を示
す）で表わされる２−メルカプトピリミジン類の
チオールクロロホーメート（以下、単にチオール
クロロホーメートと言う）と置換基を有していて
もよいベンジルアルコールと反応させることによ
り下記一般式〔〕 （式中、R¹及びR²は前示一般式と同じ意味を示
し、R³は置換基を有していてもよいベンジル基
を示す）で表わされるチオールカーボネートを製
造する方法が知られている。この方法において
は、チオールカーボネートの製造の際に、反応を
均一に進行させるため、通常、有機溶媒を用いる
のが望しい。一般的に、上述の反応で得られる前
示一般式〔〕で表わされるチオールカーボネー
トは前記チオールクロロホーメートと低級脂肪族
アルコールとを反応させて得られるチオールカー
ボネートよりも、有機溶媒に対する溶解性が低
い。そのため、この反応に用いる有機溶媒として
は、通常、生成チオールカーボネートに対する溶
解度の大きいハロゲン化脂肪族炭化水素又は芳香
族炭化水素を多量に使用するのが好ましい。 しかしながら、ハロゲン化脂肪族炭化水素又は
芳香族炭化水素を溶媒として反応をを行なつた場
合には、反応終了後の混合物よりチオールカーボ
ネートの結晶を良好に回収するのは難しい。要す
るに、反応混合物を冷却晶析してチオールカーボ
ネートの結晶を回収しようとした場合には、反応
混合物をそのまま冷却しても、結晶は析出せず、
また、混合物をかなり濃縮したとしても、チオー
ルカーボネートの結晶を十分に析出させることは
難しい。そこで、反応混合物を蒸発乾固すればチ
オールカーボネートの結晶を全量回収することが
できるが、この方法ではチオールカーボネートと
ともに副生物も一緒に回収されることとなり、高
純度のチオールカーボネートを回収することはで
きない。そのため、一旦回収した結晶を例えば、
エーテル／石油エーテルなどを用いて再結晶精製
する必要があり、操作的に複雑となり工業的には
好ましくない。一方、冷却晶析後の母液を次回の
反応の溶媒として再使用すれば、溶存するチオー
ルカーボネートの回収率を向上させることができ
るが、この場合、下記一般式〔〕で表わされる
副生物（以下、ビス体と言う）及び下記一般式
〔〕で表わされる副生物（以下、Ｓ体と言う）
も一緒にリサイクルされることになる。 （式中、R¹及びR²は前示一般式と同じ意味を示
す）したがつて、反応工程及び晶析工程にこれら
の副生物が次第に蓄積されることになり、結果的
に高品質のチオールカーボネートが得られなくな
る。 本発明者等は上記実情に鑑み、前示一般式
〔〕で表わされるチオールクロロホーメートと
前記ベンジルアルコールとをハロゲン化脂肪族炭
化水素又は芳香族炭化水素よりなる溶媒を用いて
反応させる方法において、反応後の混合物よりチ
オールカーボネートを高純度で、しかも、効率的
に回収する方法につき検討した結果、反応混合物
をある特定の方法により処理することにより、本
発明の目的が達成されることを見い出し本発明を
完成した。 すなわち、本発明の要旨は、前示一般式〔〕
で表わされるチオールクロロホーメートと置換基
を有していてもよいベンジルアルコールとを有機
塩基の存在下、ハロゲン化脂肪族炭化水素又は芳
香族炭化水素を含有する有機溶媒中で反応させて
得られる前示一般式〔〕で表されるチオールカ
ーボネートを含有する混合物を、前記ハロゲン化
脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素よりも高沸点
の脂肪族エーテルの存在下、加熱処理し、前記ハ
ロゲン化炭化水素又は芳香族炭化水素を留去した
のち、残存する混合物を冷却晶析することによ
り、前記チオールカーボネートの結晶を折出させ
ることを特徴とするチオールカーボネートの製法
に存する。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明で対象となるチオールクロロホーメート
としては、前示一般式〔〕で表わされる化合物
であり、通常、４・６−ジメチルピリミジル−２
−チオールクロロホーメート、４・６−ジエチル
ピリミジル−２−チオールクロロホーメート、４
−メチルピリミジル−２−チオールクロロホーメ
ート、４−メチル−６−エチルピリミジル−２−
チオールクロロホーメート、ピリミジル−２−チ
オールクロロホーメートなどが挙げられる。な
お、前示一般式〔〕のR¹又はR²がアルキル基
である場合には、通常、炭素数１〜５のアルキル
基が好ましい。 一方、置換基を有していてもよいベンジルアル
コールとしては、通常、ベンジルアルコール又は
例えば、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ｐ−
エトキシベンジルアルコール、ｐ−クロルベンジ
ルアルコール、ｐ−ニトロベンジルアルコールな
どの炭素数１〜５のアルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基などの置換基を有するベンジルアル
コールが挙げられる。 上述のチオールクロロホーメートとベンジルア
ルコールとの反応は有機塩基の存在下で実施され
るが、有機塩基としては、通常、ピリジン、キノ
リン、トリエチルアミン、Ｎ・Ｎ−ジエチルアニ
リンなどの第３級アミンが使用される。有機塩基
の使用量は通常、チオールクロロホーメートに対
して、0.5〜10モル倍、好ましくは１〜1.5モル倍
である。 本発明の反応はハロゲン化脂肪族炭化水素ある
いは芳香族炭化水素溶媒又はこれらと他の有機溶
媒との混合溶媒中で実施されるが、本発明の反応
に用いられる有機溶媒としては、例えば、塩化メ
チレン、トリクロルエチレン、クロロホルム、エ
チレンジクロリドなどのハロゲン化脂肪族炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベン
ゼン、キユメン、プソイドキユメンなどの芳香族
炭化水素が挙げられる。 このハロゲン化脂肪族炭化水素又は芳香族炭化
水素の使用量は原料チオールクロロホーメートを
溶解するのに必要な量以上であればよく、通常、
チオールクロロホーメートに対して0.5〜10重量
倍である。 反応温度は通常、−10〜50℃であり、あまり低
いと反応速度が遅く、逆にあまり高くても副生物
の生成が多くなるので好ましくない。また、反応
時間は前記温度において、通常、１〜24時間であ
る。本発明の反応では系内に水が存在すると、チ
オールクロロホーメートと水とが副反応を起すの
で、通常、反応系内の水分濃度をできるだけ低く
抑えて反応を行なうのが好ましい。 上述の反応により得られた混合物中には、不純
物として、前示一般式〔〕で表わされるビス体
及び同〔〕で表わされるＳ体などの副生物が含
有されているので、反応後或は反応溶媒留去後の
混合物を必要に応じて洗浄処理したのち、製品と
してのチオールカーボネートの結晶を回収するの
が好ましい。洗浄処理は通常、チオールカーボネ
ートに対して、0.2〜10重量倍の水、クエン酸水
溶液又は食塩水溶液などで、好ましくは25℃以下
の低温で１〜10回程度、洗浄する方法が採用され
る。また、この洗浄処理に際して、混合物を予
め、チオールカーボネートに対して、0.2〜５モ
ル倍の例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、ｎ−ブタノールなどの炭素数１〜10
の脂肪族アルコールと−10〜60℃の温度で、20分
〜10時間、接触処理を行なうと、混合物中のビス
体副生物が水洗浄により除去され易い形に変化
し、洗浄により分離することができるので特に好
ましい。 本発明においては、反応により得られた混合物
を前記ハロゲン化脂肪族炭化水素又は芳香族炭化
水素よりも高沸点の脂肪族エーテルの存在下、加
熱処理し前記ハロゲン化脂肪族炭化水素又は芳香
族炭化水素を留去することを要件とするものであ
る。 ここで用いる脂肪族エーテルとしては、例え
ば、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、ジイソアミルエーテル、ジメトキシエタン、
ジエトキシエタン、アニソールなどであり、その
沸点が、反応で用いるハロゲン化脂肪族炭化水素
又は芳香族炭化水素の沸点よりも高いもの、好ま
しくは20℃以上高いものが挙げられる。これらの
エーテルの存在量は通常、生成チオールカーボネ
ートに対して、0.5重量倍以上、好ましくは１〜
10重量倍であり、この量があまり少ないと、加熱
処理の際にチオールカーボネートを良好に溶解す
ることができないので好ましくない。 脂肪族エーテルの添加方法としては、反応終了
後の混合物に所定量の脂肪族エーテルを添加する
方法、又は、チオールカーボネートの製造反応を
行なうに際し、予め、上述のハロゲン化脂肪族炭
化水素又は芳香族炭化水素とともに、所定量の脂
肪族エーテルを存在させておく方法のいずれでも
差し支えない。なお、後者の方法の場合には、ハ
ロゲン化脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素の使
用量を脂肪族エーテルに対して、0.1〜20重量倍
とし、しかも、生成チオールカーボネートが溶媒
中に５〜50重量％の濃度で存在するように調節す
るのが望ましい。 加熱処理の温度は通常、70℃以下、好ましくは
60℃以下の温度で実施され、この温度があまり高
い場合には、チオールカーボネートが分解する恐
れがあるので好ましくない。したがつて、用いた
溶媒の種類により、必要に応じて、前記温度にお
いて、溶媒が留去されるような適宜な減圧条件が
採用される。この加熱処理は、通常、混合物中に
含有されるハロゲン化脂肪族炭化水素又は芳香族
炭化水炭の90重量％以上、好ましくは実質的全部
が留去されるように実施される。 上述の加熱処理を終えた混合物は脂肪族エーテ
ル中にチオールカーボネートが溶解又は場合によ
り、一部、懸濁されたものであり、通常、この混
合物を30℃以下の温度まで冷却することにより、
チオールカーボネートの結晶を析出させる。そし
て、析出した結晶は常法に従つて、別し、乾燥
して回収することができる。 以上、本発明によれば、高純度のチオールカー
ボネート結晶を高収率で簡単に回収することがで
き、工業的に極めて好ましいものである。 次に、本発明を実施例により更に詳細に説明す
るが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実
施例に限定されるものではない。 実施例 １〜４ 撹拌機及び温度調節器を有する２反応器に、
アニシルアルコール124.3ｇ（0.9モル）、ピリジ
ン85.4ｇ（1.08モル）及び第１表に示した有機
溶媒450ｇを仕込み、撹拌下、５〜10℃の温度に
保持し、これに、４・６−ジメチルピリミジル−
２−チオールクロロホーメート182.3ｇ（0.9モ
ル）と第１表に示した脂肪族エーテル600ｇと
の混合溶液を３時間かけて滴下し、更に、同温度
で２時間反応を行なつた。 このようにして得た反応混合物にメタノール48
ｇを加え、10℃で２時間撹拌した後、次いで、15
℃の温度で、水307ｇで１回、クエン酸56.7ｇを
含む水溶液363.7ｇで１回、及び５％食塩水307ｇ
で２回、各々洗浄した。 次いで、この混合物を第１表に示す減圧下、60
℃に加熱することにより第１表に示した有機溶
媒の実質的全部を留去したのち、10℃の温度まで
冷却し、チオールカーボネートの結晶を析出さ
せ、更に、これを過、乾燥することにより回収
した。 このチオールカーボネートの結晶につき、この
回収量、純度及び副生物含有量を分析により求
め、第１表に示す結果を得た。 実施例 ５ 実施例１の方法において、反応混合物にメタノ
ールを加えることなく、洗浄処理に供した他は全
く同様な方法で処理した場合の結果を第１表に示
す。 比較例 １〜２ 実施例１の方法において、脂肪族エーテルの代
りに、第１表に示した有機溶媒を用いて同様な
方法で処理した場合の結果を第１表に示す。 比較例 ３ 実施例１の方法において、加熱処理を省略し、
引き続き晶析処理を行なつたところ、チオールカ
ーボネートの結晶は析出しなかつた。

【表】 以上のように、第１表の結果から、本発明の方
法の場合には、高純度の結晶を高い回収率で得る
ことができるが、比較例の場合には、いずれも、
回収量も低く、しかも、得られる結晶中の副生物
含有量も多いことが判る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 （式中、R¹及びR²は水素原子又はアルキル基を示
   す）で表わされる２−メルカプトピリミジン類の
   チオールクロロホーメートと置換基を有していて
   もよいベンジルアルコールとを有機塩基の存在
   下、ハロゲン化脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水
   素を含有する有機溶媒中で反応させて得られる下
   記一般式〔〕 （式中、R¹及びR²は前示一般式〔〕と同じ意味
   を示し、R³は置換基を有していてもよいベンジ
   ル基を示す）で表わされる２−メルカプトピリミ
   ジン類のチオールカーボネートを含有する混合物
   を、前記ハロゲン化脂肪族炭化水素又は芳香族炭
   化水素よりも高沸点の脂肪族エーテルの存在下、
   加熱処理し前記ハロゲン化脂肪族炭化水素又は芳
   香族炭化水素を留去したのち、残存する混合物を
   冷却することにより、前記チオールカーボネート
   の結晶を析出させることを特徴とする２−メルカ
   プトピリミジン類のチオールカーボネートの製
   法。 ２ 脂肪族エーテルの存在量が反応により生成し
   た前記チオールカーボネートに対して、0.5重量
   倍以上であることを特徴とする特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ３ 加熱処理の温度が70℃以下であることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ ２−メルカプトピリミジン類のチオールクロ
   ロホーメートが４・６−ジメチルピリミジル−２
   −チオールクロロホーメートであり、置換基を有
   していてもよいベンジルアルコールがアニシルア
   ルコールであることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ５ 脂肪族エーテルがジイソプロピルエーテル、
   ジブチルエーテル又はジメトキシエタンであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
   法。