DE69605528T2 - Verfahren zur kristallisierung aus wasser von (s)-n,n'-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethiel)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarboxamide - Google Patents
Verfahren zur kristallisierung aus wasser von (s)-n,n'-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethiel)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarboxamideInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren für die Kristallisation aus Wasser von S-N ,N'-[Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropropyl)amino]-2,4,6- triiodo-1,3-benzoldicarboxamid, am besten bekannt als Iopamidol, das eine der besten Verbindungen der Welt im Bereich der nicht-ionischen Röntgen-Kontrastmedien ist.
- Die in der Literatur bekannten Synthesen von Iopamidol, beispielsweise die in GB 1472050 beschriebene, sehen eine Endreinigung am Ende des Verfahrens unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen und schrittweise Umkristallisation aus EtOH vor, was ein wasserlösliches Produkt bildet (2,3 g des Produkts kristallisiert aus einer Lösung von 10 g Iopamidol in 10 ml Wasser während einiger Tage in einem Kühlschrank bei 4ºC). Diese gute Löslichkeit wird in nachfolgend publizierten Artikeln angegeben, wie Felder E. et al., Boll. Chim. Farm., 1981, 120, 639 oder Felder E., Invest. Radiol., 1984, 19, S164 und der Monographie über Iopamidol in Analytical Profiles of Drug Substances, Band 17, 115, gemeinsam mit der schlechten Löslichkeit in MeOH und der Urlöslichkeit in Et&sub2;O, Benzol, Chloroform und EtOH.
- Diese Artikel beschreiben die verschiedenen Kristallformen von Iopamidol, d. h. wasserfrei, monohydratisiert und pentahydratisiert, wobei jede Form ein verschiedenes IR- Spektrum, Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster und unterschiedliche enthalpimetrische und gravimetrische Thermogramme aufweist. Diese Kristalle wurden mit sehr langsamer Kinetik aus wäßrigen Lösungen erhalten.
- Kürzlich erwähnte die Patentanmeldung WO-A-9504031 verschiedene Lösungsmittel (n-BuOH, i-BuOH und/oder t-BuOH), aus denen Iopamidol kristallisiert. Darüber hinaus beschreibt diese Anmeldung die Versuche zur Kristallisation von Iopamidol aus Wasser zur Herstellung eines Produkts in Übereinstimmung mit den Pharmakopöe-Standards (beispielsweise die der Vereinigten Staaten von Amerika (US Pharmacopeia XII, 712)), jedoch mit schlechten Ergebnissen aufgrund der niedrigen Ausbeuten und der Notwendigkeit zur Entfernung des Kristallwassers durch langdauerndes Erhitzen auf eine Temperatur von mehr als 100ºC.
- Wir haben nun überraschenderweise gefunden, und dies ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß Iopamidol leicht aus Wasser in industriell akzeptablen Ausbeuten kristallisiert werden kann, wobei ein Produkt erhalten wird, das die Pharmakopeia-Standards erfüllt.
- In der Tat wird entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren kristallines wasserfreies Iopamidol in Übereinstimmung mit Pharmakopöe-Standards erhalten.
- Darüber hinaus ist entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verwendung von Wasser als Kristallisationslösungsmittel für Iopamidol besonders wichtig in einer verantwortlichen und zeitgemäßen Umweltstrategie, da es die Verwendung von organischen Lösungsmitteln vermeidet.
- Das Verfahren dieser Erfindung umfaßt die folgenden Schritte:
- Lösen von Iopamidol in entionisiertem Wasser durch Erhitzen;
- - Entfärbung der Lösung mit Aktivkohle;
- - Vakuum-Konzentration der wäßrigen Lösung bei 60ºC;
- - Zugabe von Kristallkeimen von wasserfreiem Iopamidol zum Animpfen der Kristallisation;
- - Kristallisation bei 60ºC;
- - Filtration des resultierenden Niederschlags;
- - Vakuum-Trocknen des nassen Produktes.
- Besonders bevorzugt sind die Kristallisationsbedingungen, bei denen die Iopamidol-Konzentration in Wasser höher ist als 78,6% (g/ml Lösung), so daß die Lösung gesättigt ist, in vGegenwart von variablen Mengen von geeigneten Kristallkeimen (1% - 5% - 10%).
- Entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenes wasserfreies Iopamidol absorbiert keine Feuchtigkeit, während das amorphe Produkt, das aus der einfachen Eindampfung zur Trockne der wäßrigen Iopamidol-Lösungenresultiert, durch Solubilisierung in das Wasser sofort Wasser absorbiert.
- Es wurde überraschenderweise gefunden, und dies ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß immer, wenn das erfindungsgemäß erhaltene Produkt restliche Lösungsmittel aus vorherigen Syntheseschritten enthält, ein einfaches Waschen des kristallinen Feststoffs mit einer geeigneten Menge eines linearen oder verzweigten (C&sub1;- C&sub4;)Alkohols den Anteil an diesem restlichen Lösungsmittel auf Mengen von weniger als 10 ppm reduziert.
- Das Waschen ist besonders geeignet zur Entfernung von beispielsweise Dimethylacetamid, ein Lösungsmittel, das in dem Syntheseweg für die Iopamidol-Synthese verwendet wird, der im Patent GB 1472050 offenbart ist.
- Besonders bevorzugt ist die Verwendung von abs. Ethylalkohol wegen seiner leichten Verfügbarkeit, seinem bekannten toxikologischen Profil und seiner leichten industriellen Entsorgung.
- Die folgenden Beispiele zielen auf die Illustration der besten experimentellen Bedingungen, um das erfindungsgemäße Verfahren durchzuführen.
- Eine Lösung von 500 kg Iopamidol in 600 kg entionisiertem Wasser wird durch Verwendung von 5 kg Carbopuron® entfärbt. Die Suspension wird filtriert und mit 100 kg Wasser gewaschen. Die Lösung wird bei ungefähr 60ºC und 0; 199 bar (150 mmHg) bis zu einem Volumen von 370 l (625 kg) konzentriert und mit 1 kg wasserfreien Kristallkeimen angeimpft. Die Lösung kristallisiert während 8 Stunden, während die Temperatur sorgfältig bei 60ºC gehalten wird. Dann wird sie bei 60ºC ohne Waschen filtriert, und die wäßrigen Mutterlaugen werden gesammelt (210 kg). Nach Konzentration zur Trockne (6,6 · 10&supmin;³ bis 3,9 · 10&supmin;² bar) (5 bis 30 mmHg) bei 60ºC werden 350 kg des gewünschten Produktes erhalten.
- Ausbeute: 69,9%
- Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produkts stimmen mit den Pharmakopöe-Standards überein.
- Die aus der Kristallisation von Mengen von 500 kg Iopamidol stammenden Mutterlaugen werden gesammelt und mit 285 L deionisiertem Wasser verdünnt. Bei 80ºC wird die Lösung mit 5 kg Cabopuron® entfärbt und filtriert. Das Filter wird mit 100 kg Wasser gewaschen Bei 60ºC und 0,199 bar (150 mmHg) wird die Lösung konzentriert und ergibt einen Rückstand von 333 L, dann wird sie mit 1 kg des Produktes der vorherigen Herstellung angeimpft. Das Produkt kristallisiert während 8 Stunden und bei 60ºC. Dann wird es ohne Waschen filtriert, 355 kg nasses Produkt werden unter Vakuum bei 60ºC konzentriert und ergeben 316 kg Iopamidol.
- Ausbeute (getrocknetes Produkt): 63%
- Ausbeute der Kristallisation ausgehend von Beispiel 1 : 90,9%
- Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes stimmen mit Pharmakopeia- Standards überein.
- Reinigung von Kristallen, die entsprechend Beispiel 1 erhalten wurden, wenn ein Rest von Dimethylacetamid vorhanden ist.
- Der nach Filtration entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 erhaltene kristalline Feststoff mit einem Dimethylacetamid-Gehalt von 50 ppm wird mit absolutem Ethylalkohol fünfmal gewaschen (Verhältnis gleich 12,5 Gew.-% EtOH m/m Iopamidol) und der resultierende Feststoff wird bei 50ºC unter Vakuum getrocknet.
- Die Analyse des resultierenden Produkts zeigt einen Anteil von Dimethylacetamid gleich 16 ppm.
Claims (8)
1. Verfahren zur Kristallisation von Iopamidol aus Wasser zur Herstellung dieser
Verbindung in kristalliner wasserfreier Form und in Übereinstimmung mit den
Pharmakopoe-Standards, umfassend die folgenden Schritte
- Lösen von Iopamidol in entionisiertem Wasser durch Erhitzen;
- Entfärbung der Lösung mit Aktivkohle;
- Vakuum-Konzentration der wäßrigen Lösung bei 60ºC;
- Zugabe von Kristallkeimen aus wasserfreiem Iopamidol zum Animpfen der
Kristallisation;
- Kristallisation bei 60ºC;
- Filtration des resultierenden Niederschlags;
- Vakuum-Trocknen des nassen Produktes.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Iopamidol-Konzentration in der wäßrigen
Lösung größer ist als 78,6 (g/ml Lösung)
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Kristallkeime der wasserfreien Form von
Iopamidol in Mengen von 1 bis 10% des Ausgangs-Iopamidols zugegeben werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der filtrierte kristalline Feststoff darüber hinaus mit
einem linearen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)Alkohol gewaschen wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei dieser Alkohol Ethylalkohol ist.
6. Verwendung eines linearen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)Alkohols zur Verminderung des
Restgehalts an Lösungsmitteln, die aus den vorherigen Syntheseschritten stammen,
im kristallinen Iopamidol, das nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 3 erhältlich
ist.
7. Verwendung eines linearen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)Alkohols zur Verminderung des
Restgehalts an Dimethylacetamid, der aus den vorherigen Syntheseschritten
stammt, im kristallinen Iopamidol, das nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 3
erhältlich ist.
8. Verwendung von Ethylalkohol zur Verminderung des Gehalts an Dimethylacetamid
entsprechend Anspruch 7.
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