DE60005143T2

DE60005143T2 - Herstellung von iodixanol

Info

Publication number: DE60005143T2
Application number: DE60005143T
Authority: DE
Inventors: Ole Magne Homestad
Original assignee: Amersham Health AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1999-02-11
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2020-02-11
Also published as: ES2206190T3; WO2000047549A1; CN1178899C; NO20013881L; JP4545945B2; CZ20012891A3; HUP0105096A2; HUP0105096A3; PL197893B1; CN1340042A; EP1150943A1; GB9903109D0; US20100069669A1; US20090112022A1; US6974882B2; EP1150943B1; KR20010102005A; JP2002536429A; HU228226B1; US20060137602A1

Description

Die Erfindung betrifft die Synthese von Iodixanol.
Iodixanol (1,3-Bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodphenyl]-2-hydroxypropan) ist ein nichtionisches Röntgenkontrastmittel, welches derzeit in großen Mengen hergestellt wird. Eine Vielzahl von Verfahren ist für dessen Herstellung bekannt, allerdings sind sie allesamt mehrstufige Verfahren, und die Kosten des fertigen formulierten Produkts hängen somit hauptsächlich von diesen Verfahren ab. Es ist daher wichtig, diese Verfahren sowohl aus ökonomischen als auch aus umweltpolitischen Gründen zu optimieren.
Drei Hauptverfahren sind für die Herstellung von Iodixanol bekannt, welche alle mit 5-Nitroisophthalsäure beginnen. Im ersten Verfahren (NO 161368) wird die folgende Route verwendet über das fertige Intermediat 5-Acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalamid ("Verbindung A"):
Das Problem dieser Verfahren liegt darin, dass in dem angegebenen Beispiel nur von einer Ausbeute von 18% berichtet wird, und dass das Produkt durch präparative Chromatographie gereinigt wird. Bei Wiederholung des Beispiels wurde gefunden, dass die niedrige Ausbeute durch einen unvollständigen Umsatz (Dimerisierung) der Verbindung A zu Iodixanol bedingt ist. Nachdem 40–60% des Ausgangsmaterials verbraucht sind, beginnt die Überalkylierung von Iodixanol gegenüber der gewünschten Reaktion zu dominieren, was den Nettogehalt an Iodixanol der Reaktionsmischung vermindert. In der Tat scheint ein Umsatz von 40–60% zu Iodixanol der maximal erhältliche zu sein. Aufgrund dieses niedrigen Umsatzes sind herkömmliche Kristallisationstechniken nicht in der Lage, das Produkt bis zu einem notwendigen Niveau zu reinigen, und die präparative Flüssigchromatographie ist der einzige Weg, ein reines Produkt zu erhalten. Die Kombination niedriger Ausbeuten mit einem teuren Reinigungsverfahren, wie der präparativen Chromatographie, stellt einen ernsthaften Nachteil für ein industrielles Verfahren dar.
Priebe et al. (Acta Radiol. 36 (1995), Suppl. 399, 21–31) beschreiben eine andere Route, welche den schwierigen letzten Schritt des obigen Verfahrens vermeidet. Die Route schließt jedoch acht Reaktionsschritte von 5-Nitroisophthalsäure ein, was nicht wünschenswert ist, und einer der Schritte umfasst die Chlorierung mit Thionylchlorid, welches extrem korrosiv ist. Ebenso findet die Einführung der Iodatome in der Sequenz in einem sehr frühen Stadium statt, was unvorteilhaft ist, da Iod das teuerste Reagenz in dem Verfahren ist. Die Ausbeute und die abschließende Reinigungsmethode für diese Route wurde nicht angegeben.
Die dritte Route zu Iodixanol schließt die Synthese von 5-Amino-2,4,6-triiodisophathalsäure (WO 96/37458) und anschließend von dessen Dichlorid (WO 96/37459) ein, gefolgt von der Umwandlung in Verbindung A ( US 5,705,692 ) und die letztendliche Dimerisierung wie in den ersten Verfahren oben. Dieses Verfahren weist somit dieselben Nachteile wie das erste auf und verwendet ebenso einen nicht wünschenswerten Säurechlorierungsschritt.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass unumgesetzte Verbindung A aus einem Dimerisierungsansatz, wie beispielsweise in dem ersten und dritten Verfahren gebildet, welche oben beschrieben wurden, aus der Reaktionsmischung durch ein sehr einfaches Verfahren zurückgewonnen werden kann und in einem späteren Ansatz wieder verwendet werden kann. Dieses erhöht die Nettoausbeute von sukzesiven Ansätzen im industriellen Maßstab drastisch. Zusätzlich erlaubt die Entfernung des größten Teils der unumgesetzten Verbindung A aus der Reaktionsmischung, dass die teuere präparative Flüssigchromatographiereinigung durch konventionelle Kristallisationsverfahren ersetzt wird, welche ebenso für pharmazeutische Verwendungen geeignetes Iodixanol zur Verfügung stellen.
Die Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung von Iodixanol durch die Dimerisierung der Verbindung A zur Verfügung, worin nach dem Dimerisierungsschritt unumgesetzte Verbindung A aus der Reaktionsmischung ausgefällt wird und zur Wiederverwendung zurückgewonnen wird.
Der Dimerisierungsschritt selbst kann wie in der NO 161368 und der WO 98/23296 beschrieben durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Epichlorhydrin, 1,3-Dichlor-2-hydroxypropan oder 1,3-Dibrom-2-hydroxypropan als Dimerisierungsmittel. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem nichtwässrigen Lösungsmittel, wie einem C_1–6-Alkohol, bevorzugt 2-Methoxyethanol oder Methanol, durchgeführt und resultiert im Allgemeinen in einem Umsatz von 40–60% der Verbindung A zu Iodixanol. Die Dimerisierung in reinem Wasser oder Mischungen von Wasser und einem oder mehrerer Alkohole (z. B. C_1–6-Alkanolen) ist ebenso möglich.
Das Ausfällen der Verbindung A aus einer nichtwässrigen Reaktionsmischung kann nach Zugabe von Wasser bewirkt werden, beispielsweise in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1,3–1,8 L/kg Verbindung A, welche als Ausgangsmaterial verwendet wird. Wenn Wasser in der Reaktionsmischung vorliegt, kann die Menge an zugesetztem Wasser zum Ausfällen entsprechend reduziert werden. Ein alkoholisches Co-Lösungsmittel (z. B. ein C_1–6-Alkanol, wie Methanol) kann zusätzlich verwendet werden, beispielsweise in einer Menge von 0,5–2, bevorzugt von 0,8–1,5 L/kg Verbindung A, welche als Ausgangsmaterial verwendet wird. In einigen Fällen verbleiben Spuren von ungelöstem Material nach der Zugabe von Wasser und Alkohol, und diese können durch Zugabe von Alkali, z. B. Natriumhydroxid, aufgelöst werden. Der pH der Lösung wird anschließend auf ungefähr 10–11 durch Zugabe einer Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, eingestellt, um das Ausfällen von unumgesetzter Verbindung A herbeizuführen, und, wenn notwendig, kann die Temperatur auf 15–40°C, bevorzugt von 18–30°C, eingestellt werden. Die Lösung wird wahlweise mit Kristallen der Verbindung A geimpft, um das Ausfällen der Verbindung A zu initiieren, während das gebildete Iodixanol in Lösung bleibt.
Weiterhin kann die Zugabe einer Säure bis zu einem pH von 2–5, bevorzugt von 3–4, die Ausbeute des Wiedergewinnungsverfahrens durch Erhöhen der Übersättigung der nichtionischen Verbindung A erhöhen. Nach dieser finalen pH-Einstellung wird die Suspension vorteilhafterweise einige Stunden lang gerührt, um das Ausfällen der Verbindung A zu verstärken, z. B. 4–30 Stunden, bevorzugt 8–20 Stunden. Das Präzipitat sollte anschließend von der Reaktionsmischung durch konventionelle Techniken abgetrennt werden, wie die Zentrifugierung oder Filtration, und wahlweise mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Methanol gewaschen werden.
Das Filtrat aus dem Trennungsverfahren enthält hauptsächlich Iodixanol und geringe Fraktionen verwandter jodierter aromatischer Verbindungen zusätzlich zu Salzen und restlichem Epichlorhydrin und Derivaten davon. Diese Mischung kann durch konventionelle Entsalzungs- und Kristallisationsverfahren gereinigt werden, wobei zur pharmazeutischen Verwendung geeignetes Iodixanol erhalten wird. Die chromatographische Reinigung des Roh-Iodixanols in dem Filtrat ist nicht notwendig.
Die getrennte Verbindung A aus dem Rückgewinnungsverfahren kann wahlweise umkristallisiert werden, beispielsweise aus Wasser/Methanol oder einem anderen Alkanol. Somit kann das feuchte Material aus der Filtration/Zentrifugierung in Wasser in Gegenwart von Alkali gelöst werden. Die Menge an Wasser sollte ungefähr 2–7 l/kg der Verbindung A, bevorzugt 3–5 l/kg betragen. Alkali, z. B. wässriges Natriumhydroxid, sollte solange zugesetzt werden, bis alle Spuren von ungelöstem Material entfernt sind. Die Lösung kann wahlweise filtriert werden, um verbleibende Spuren von ungelöstem Material zu entfernen. Ein Alkohol, z. B. Methanol (0,5–1,5 l/kg der Verbindung A, bevorzugt 0,5–1,0 l/kg), kann anschließend zugesetzt werden, und die Mischung kann auf 40–80°C, bevorzugt 50–60°C, erwärmt werden. Das Einstellen des pHs durch eine Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, bedingt das Ausfällen der reinen Verbindung A. Die Mischung kann wahlweise mit einer geringen Menge an Kristallen der Verbindung A geimpft werden. Die maximale Ausbeute aus der Umkristallisierung wird erhalten, wenn der pH schließlich auf ungefähr 5–7, z. B. durch Chlorwasserstoffsäure, eingestellt wird, gefolgt von Kühlen auf 10–25°C. Die Aufschlämmung kann wahlweise bei dieser Temperatur gerührt werden, um die Kristallisation zu verbessern, z. B. 2–18 Stunden. Das Präzipitat wird von der Suspension durch jegliche konventionelle Techniken abgetrennt, beispielsweise durch Zentrifugierung oder Filtration, und wahlweise mit Wasser, Methanol oder einem anderen geeigneten Alkanol ge waschen. Die zurückgewonnene Verbindung A kann vorteilhafterweise getrocknet werden, z. B. unter vermindertem Druck, bevor sie in einer neuen Dimerisierung verwendet wird.
Die zurückgewonnene Verbindung A kann zusammen, wenn notwendig, mit weiterer frischer Verbindung A in einer neuen Dimerisierungsreaktion, wie oben beschrieben, verwendet werden, gefolgt von der anschließenden Rückgewinnung von unumgesetzter Verbindung A. Die Erfindung umfasst somit ebenso ein Verfahren, in welchem Iodixanol in einer Reihe von sukzesiven Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, in denen nach der Dimerisierung unumgesetzte Verbindung A aus der Reaktionsmischung ausgefällt wird und zurückgewonnen wird, wahlweise kristallisiert wird, und anschließend in einem nachfolgenden Verfahren in der Reihe wiederverwendet wird. Die Dimerisierungsreaktionen in solch einer Reihe sind normalerweise im Wesentlichen identisch, und die unumgesetzte Verbindung A wird normalerweise nach jedem Dimerisierungsschritt zurückgewonnen.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
BEISPIEL 1
Verbindung A (366 g) wurde in einer Lösung von NaOH (23 g) in 2-Methoxyethanol (360 ml) bei 50°C gelöst. Die Temperatur wurde auf 15°C vermindert, sobald alle Feststoffe gelöst waren, und konzentrierte HCl (28 g) wurde zu der Lösung zugesetzt. Epichlorhydrin (13 g) wurde in einer Portion zugegeben, und die Reaktion wurde durch HPLC verfolgt. Nach 46 Stunden betrug der Gehalt an Iodixanol in der Reaktionsmischung 49,6%. Wasser (575 ml) wurde zugesetzt, und die Temperatur wurde auf 19°C erhöht. Die Lösung wurde an dieser Stelle klar, sodass keine weitere Zugabe von Natriumhydroxid notwendig war. Der pH wurde auf 10,8 durch 18%ige Chlorwasserstoffsäure eingestellt, und die Lösung wurde mit 1 g Verbindung A geimpft. Der pH der resultierenden Suspension wurde weiterhin mit 18%iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 4,0 pH-eingestellt. Diese Suspension wurde unter Rühren über Nacht stehen gelassen, bevor die Filtration und das Waschen mit Wasser (60 ml) auf dem Filter durchgeführt wurde. Das Filtrat wurde weiterhin entsalzt und durch konventionelle Verfahren kristallisiert, wobei zur pharmazeutischen Verwendung geeignetes Iodixanol zur Verfügung gestellt wurde. Das Material auf dem Filter wurde durch HPLC analysiert, wobei gezeigt wurde, dass 94,3% Verbindung A und 5,1% Iodixanol erhalten wurden.
BEISPIEL 2
Die zurückgewonnene Verbindung A aus Beispiel 1 wurde direkt von dem Filter ohne Trocknen entnommen und vollständig in Wasser (440 ml) und 50%iger wässriger NaOH (15 ml) gelöst. Die Lösung wurde durch einen 3 μm-Filter zur Entfernung von Spuren unlöslichen Materials filtriert, und es wurde weiteres Wasser (50 ml) zu dem Filtrat zugegeben. Methanol (95 ml) wurde zu der Lösung zugesetzt, und die Temperatur wurde auf 60°C erhöht. Der pH wurde von 11,5 auf 9,8 mit 18%iger Chlorwasserstoffsäure vermindert, und 0,8 g Impfkristalle der Verbindung A wurden zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde der pH weiter auf 6 mit 18%iger Chlorwasserstoffsäure vermindert. Die Temperatur wurde schrittweise auf 15°C reduziert, und das ausgefällte Material wurde filtriert, mit Methanol (140 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Die Ausbeute an reiner Verbindung A (> 99% durch HPLC) betrug 118 g, entsprechend 32% des Ausgangsmaterials in Beispiel 1.
Die zurückgewonnene Verbindung A (118 g) wurde mit frischer Verbindung A (248 g) in einer neuen Dimerisierung ähnlich Beispiel 1 kombiniert, wobei annähernd identische Resultate wie in Beispiel 1 erhalten wurden.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Iodixanol durch Dimerisation von 5-Acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-isophthalamid ("Verbindung A") bei dem, nach dem Dimerisationsschritt, unreagierte Verbindung A aus der Reaktionsmischung ausgefällt und für die Wiederverwendung rückgewonnen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Dimerisationsschritt durchgeführt wird unter Verwendung von Epichlorhydrin, 1,3-Dichlor-2-hydroxypropan oder 1,3-Dibrom-2-hydroxypropan als Dimerisationsmittel in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel oder in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren Alkoholen.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Dimerisationsmittel Epichlorhydrin ist und das Lösungsmittel 2-Methoxyethanol oder Methanol ist.
Verfahren nach mindestens einem vorangehenden Anspruch, wobei die Ausfällung der Verbindung A mit Wasser, wahlweise zusammen mit einem alkoholischen Co-Lösungsmittel bewirkt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei der pH der Mischung auf 10–11 mit Säure eingestellt wird, um Ausfällung zu provozieren, die Temperatur, falls notwendig, auf 15–40°C eingestellt wird und die Lösung wahlweise mit Kristallen der Verbindung A geimpft wird.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei weitere Säure bis zu einem pH von 2–5 zugegeben wird.
Verfahren nach mindestens einem vorangehenden Anspruch, wobei die rückgewonnene Verbindung A rekristallisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei nach Abtrennung der Verbindung A die Iodixanol enthaltende Mischung ohne Anwendung chromatographischer Verfahren gereinigt wird.
Verfahren nach mindestens einem vorangehenden Anspruch, wobei die rückgewonnene Verbindung A in einem darauffolgenden Verfahren zur Herstellung von Iodixanol wiederverwendet wird.
Verfahren, bei dem Iodixanol in einer Reihe aufeinanderfolgender Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 hergestellt wird, wobei, nach der Dimerisation, unreagierte Verbindung A aus der Reaktionsmischung ausgefällt und wiedergewonnen, wahlweise kristallisiert und dann in einem darauffolgenden Verfahren in der Reihe wiederverwendet wird.