JP4545945B2 - イオジキサノールの製造 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、イオジキサノール（ｉｏｄｉｘａｎｏｌ）の合成に関する。
【０００２】
イオジキサノール（１，３−ビス（アセトアミド）−Ｎ，Ｎ’−ビス［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェニル］−２−ヒドロキシプロパン）は、現在大量に製造されているＸ線造影剤である。その製造については多数の方法が公知であるが、しかし、それらはすべて多段階プロセスであり、したがって、最終的な製剤化された生成物のコストは、主に、それらのプロセスに依存する。それゆえ、経済的および環境上の両方の理由のために、それらのプロセスを最適化することが重要である。
【０００３】
３つの主要なプロセスがイオジキサノールの調製について公知であり、それらのすべては、５−ニトロイソフタル酸で出発する。第１のプロセス（ＮＯ１６１３５８）において、最終中間体５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（「化合物Ａ」）を経由して以下の経路が用いられる。
【０００４】
【化１】

このプロセスについての問題は、記載された実施例においてわずか１８％の収率が報告されており、生成物は分取クロマトグラフィーにより精製されることである。本発明者がその例を反復したとき、本発明者は、低い収率は、化合物Ａのイオジキサノールへの不完全な変換（二量体化）によることを見出した。４０〜６０％の出発材料が消費された後、イオジキサノールの過剰なアルキル化が所望の反応を超えて優位になり始め、反応混合物中のイオジキサノールの正味含有量を減少させる。実際、イオジキサノールへの４０〜６０％の変換率が、得られる最大限であるようである。この低い変換率により、通常の結晶化技術は、生成物を必要なレベルに精製することができず、分取液体クロマトグラフィーは、純粋な生成物を得るための唯一の方法である。分取クロマトグラフィーのような高価な精製方法と低い収率の組み合わせは、工業的なプロセスとしては重大な不利益である。
【０００５】
プリーブら（Ａｃｔａ Ｒａｄｉｏｌ．３６（１９９５），Ｓｕｐｐｌ．３９９，２１〜３１）は、上記プロセスの困難な最終工程を回避する別経路を記載する。しかしながら、その経路は、５−ニトロイソフタル酸から８反応工程を含み、そのことは望ましくなく、そして、工程の１つは、極度に腐食性である塩化チオニルによる塩素化を含む。また、ヨウ素原子の導入がそのシーケンスの中できわめて早期に起こり、そのことは、ヨウ素がプロセスの中で最も高価な試薬であることから不利益である。この経路についての収率と最終精製方法は報告されていない。
【０００６】
イオジキサノールへの第３の経路は、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＷＯ９６／３７４５８）とそれに次ぐその二塩化物（ＷＯ９６／３７４５９）の合成、続いて化合物Ａへの変換（ＵＳ５７０５６９２）、そして最後に上記第１のプロセスにおけるような二量体化を含む。したがって、この方法は、第１のものと同じ不利益な点を有し、また、望ましからぬ酸塩素化工程も用いる。
【０００７】
本発明者は、このたび驚くべきことに、例えば上記第１および第３のプロセスにおいて製造される１回の二量体化バッチ由来の未反応化合物Ａは、きわめて単純なプロセスにより反応混合物から回収され、後のバッチで再使用されうることを見出した。このことは工業的規模での連続バッチ由来の正味の収率を劇的に増加させる。加えて、反応混合物からの未反応化合物Ａのほとんどを除去することにより、製薬学的使用にとって適切なイオジキサノールをなお提供しながら高価な分取液体クロマトグラフィー精製を通常の結晶化方法に置換することが可能になる。
【０００８】
したがって、本発明は、化合物Ａの二量体化によりイオジキサノールを調製する方法であって、二量体化工程後、未反応化合物Ａを反応混合物から沈殿させ、再使用のために回収する方法を提供する。
【０００９】
二量体化工程それ自体は、例えば、二量体化剤としてエピクロロヒドリン、１，３−ジクロロ−２−ヒドロキシプロパンまたは１，３−ジブロモ−２−ヒドロキシプロパンを用いてＮＯ１６１３６８およびＷＯ９８／２３２９６において記載されているように行うことができる。反応は通常、Ｃ_1-6 アルコール、好ましくは、２−メトキシエタノールまたはメタノールのような非水性溶媒中で行われ、一般的に、化合物Ａの４０〜６０％のイオジキサノールへの変換をもたらす。純水または水と１種類以上のアルコール（例えば、Ｃ_1-6 アルカノール）との混合物中における二量体化もまた可能である。
【００１０】
非水性反応混合物からの化合物Ａの沈殿は、たとえば、出発物質として用いられる化合物Ａのｋｇ当たり１〜２、好ましくは、１．３〜１．８Ｌの量で水を添加した後もたらされ得る。もし水が反応混合物中に存在するならば、沈殿のために加えられる水の量は、それに従って減少し得る。アルコール性共溶媒（例えば、メタノールのようなＣ_1-6 アルカノール）は、例えば、出発物質として用いられる化合物Ａのｋｇ当たり０．５〜２、好ましくは０．８〜１．５Ｌの量で付加的に用いられ得る。一部の例において、微量の未溶解物質が水とアルコールの添加の後に残存するが、それは、例えば、水酸化ナトリウムのようなアルカリの添加により溶解させ得る。ついで、溶液のｐＨは、未反応の化合物Ａの沈殿を惹起するように、例えば塩酸のような酸の添加により約１０〜１１に調節され、もし必要であれば、温度は、１５〜４０℃、好ましくは、１８〜３０℃に調節され得る。場合によっては、生成したイオジキサノールが溶液状態にある間に、化合物Ａの沈殿を開始させるために化合物Ａの結晶を種結晶として溶液に添加する
２〜５、好ましくは、３〜４のｐＨへの酸の更なる添加は、非イオン性の化合物Ａの過飽和を増加させることにより回収プロセスの収率を増加させ得る。この最後のｐＨ調節の後、懸濁液は、有利には、化合物Ａの沈殿を高めるため、数時間、例えば４〜３０時間、好ましくは８〜２０時間攪拌される。ついで、沈殿は、遠心分離またはろ過のような通常の技術により反応混合物から分離されるべきであり、任意に、例えば水またはメタノールのような適切な溶媒により洗浄される。
【００１１】
分離工程由来のろ液は、塩および残留エピクロロヒドリンおよびその誘導体に加えて、主に、イオジキサノールおよび小画分の関連ヨウ素化芳香族化合物を含む。この混合物は、製薬学的使用にとって適切なイオジキサノールを得るために通常の脱塩および結晶化方法により精製され得る。ろ液中の粗製イオジキサノールのクロマトグラフィーによる生成は必要ない。
【００１２】
回収プロセスから分離された化合物Ａは、場合に応じて、例えば、水／メタノールまたは別のアルカノールから再結晶化されうる。したがって、ろ過／遠心分離由来の湿った物質は、アルカリの存在下で水に溶解し得る。水の量は、化合物Ａのｋｇ当たり約２〜７ｌ、好ましくは、３〜５ｌであるべきである。例えば、水酸化ナトリウム水溶液のようなアルカリは、すべての微量の未溶解物質が除去されるまで加えられるべきである。溶液は、任意に、残留する微量の未溶解物質を除去するようにろ過され得る。ついで、例えばメタノールのようなアルコール（化合物Ａのｋｇ当たり０．５〜１．５ｌ、好ましくは、０．５〜１．０リットル）が加えられ、混合物は４０〜８０℃、好ましくは５０〜６０℃に加熱される。例えば、塩酸のような酸によるｐＨの調節は、純粋な化合物Ａの沈殿を引き起こす。混合物には、任意に、少量の化合物Ａ結晶を種結晶として添加し得る。もしｐＨを、例えば塩酸により最終的に約５〜７に調節し、続いて１０〜２５℃に冷却すれば、再結晶化から最大収率が得られる。スラリーは、任意に、例えば２〜１８時間結晶化を促進するためにこの温度で攪拌され得る。沈殿は、例えば遠心分離またはろ過のようないずれか通常の技術により懸濁液から分離され、任意に、水、メタノールまたは別の適切なアルカノールにより洗浄される。回収された化合物Ａは、有利には、新たな二量体化における再使用の前に、例えば減圧下で乾燥され得る。
【００１３】
回収された化合物Ａは、もし必要であればさらに新たな化合物Ａとともに、上記の新たな二量体化反応において用いられ得るものであり、続いて、未反応の化合物Ａを再回収する。したがって、本発明はまた、イオジキサノールが本発明による一連の連続プロセスにおいて調製され、二量体化後、未反応の化合物Ａが反応混合物から沈殿し、回収され、任意に結晶化し、次いで一連のプロセスにおける後のプロセスにおいて再使用されるプロセスも含む。そのような一連のプロセスにおける二量体化反応は、通常、実質的に同一であり、未反応の化合物Ａは通常それぞれの二量体化工程の後に回収される。
【００１４】
以下の例は本発明を例示する。
【００１５】
例１
化合物Ａ（３６６ｇ）を、５０℃でＮａＯＨ（２３ｇ）の２−メトキシエタノール（３６０ｍｌ）溶液に溶解した。すべての固体が溶解したとき温度を１５℃まで下げ、濃塩酸（２８ｇ）を溶液に加えた。エピクロロヒドリン（１３ｇ）を一度に加え、反応をＨＰＬＣでモニターした。４６時間後、反応混合物中のイオジキサノールの含有量は、４９．６％であった。水（５７５ｍｌ）を加え、温度を１９℃に上げた。溶液は、この時点で清澄であったので、水酸化ナトリウムの更なる添加は必要でなかった。ｐＨを１８％塩酸により１０．８に調整し、溶液に１ｇの化合物Ａを種結晶として添加した。得られる懸濁液のｐＨをさらに、１８％塩酸によりｐＨ４．０にｐＨ調整した。懸濁液をろ過前に一昼夜攪拌しながら放置し、フィルターを水（６０ｍｌ）で洗浄した。ろ液をさらに通常の方法により脱塩し、結晶化させ、製薬学的使用にとって適切なイオジキサノールを得た。フィルター上の物質を、ＨＰＬＣで分析したところ、９４．３％の化合物Ａおよび５．１％のイオジキサノールを示した。
【００１６】
例２
例１由来の回収された化合物Ａを乾燥しないでフィルターから直接採取し、水（４４０ｍｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）中に完全に溶解させた。微量の不溶性物質を除去するために溶液を３μｍフィルターを通してろ過し、もう少しの水（５０ｍｌ）をろ液に加えた。メタノール（９５ｍｌ）を溶液に加え、温度を６０℃に上げた。ｐＨを１８％塩酸により１１．５から９．８に減少させ、化合物Ａ種結晶０．８ｇを加えた。３０分後、ｐＨをさらに、１８％塩酸により６に減少させた。温度を徐々に１５℃に低下させ、沈殿した物質をろ過し、メタノール（１４０ｍｌ）で洗浄し、６０℃で減圧下で乾燥させた。純粋な化合物Ａ（ＨＰＬＣにより＞９９％）の収率は１１８ｇであり、例１における出発物質の３２％に対応する。
【００１７】
回収された化合物Ａ（１１８ｇ）を例１と同様な新たな二量体化において新たな化合物Ａ（２４８ｇ）と組み合わせ、例１におけるのとほぼ同一の結果を与えた。

Claims (10)

1. Ｃ _1-6 アルコール又はＣ _1-6 アルコールと水との混合物中での５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（「化合物Ａ」）の二量体化によりイオジキサノールを製造する方法であって、二量体化工程後、未反応の化合物Ａを反応混合物から沈殿させ、再使用のために回収する方法。
2. 二量体化工程を、二量体化剤としてエピクロロヒドリン、１，３−ジクロロ−２−ヒドロキシプロパン又は１，３−ジブロモ−２−ヒドロキシプロパンを用いて行う請求項１記載の方法。
3. 二量体化剤がエピクロロヒドリンであり、溶媒が２−メトキシエタノール又はメタノールである請求項２記載の方法。
4. 化合物Ａの沈殿を、任意にＣ _1-6 アルコール系共溶媒とともに、水を用いて行う請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
5. 混合物のｐＨを沈殿を惹起するように酸により１０〜１１に調節し、必要であれば温度を１５〜４０℃に調節し、任意に、溶液に化合物Ａの結晶を種結晶として添加する請求項４記載の方法。
6. 更なる酸を、２〜５のｐＨまで加える請求項５記載の方法。
7. 回収された化合物Ａを再結晶化させる請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
8. 化合物Ａの分離後、イオジキサノール含有混合物をクロマトグラフィー法を使用せずに結晶化によって精製する請求項１記載の方法。
9. 回収された化合物Ａを原料として再度イオジキサノールの製造プロセスに使用する請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
10. 請求項１乃至請求項８のいずれか１項による一連の連続プロセスにおいてイオジキサノールを製造する方法であって、二量体化後、未反応の化合物Ａを反応混合物から沈殿させ、回収し、任意に、結晶化させ、ついで、原料として再利用して該一連の連続プロセスを実施する方法。