CN101195587B - 一种碘克沙醇水解物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种碘克沙醇水解物：5-(乙酰氨基)-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，所述方法如下：以5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为原料，在烷基苯、DMSO、DMF、乙腈、C1～C10的醇等分子有机溶剂或离子液体中，在催化剂量的碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、有机胺等无机或有机碱的作用下，与α-卤代甘油或1-卤代-2，3-环氧丙烷于30～150℃下反应1～20小时后，经分离纯化得到所述的碘克沙醇水解物。本发明的有益效果在于：简化了生产操作，适合规模化工业生产，降低了环境污染，提高了收率，达到了节能降耗的目的。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种碘克沙醇水解物：5-(乙酰氨基)-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法。
(二)背景技术
碘克沙醇水解物：5-(乙酰氨基)-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(NA-ATIBA-A)，是非离子型单体造影剂碘海醇的关键中间体，也是合成非离子型二聚体造影剂碘克沙醇的重要中间体，是介入放射学操作中最常使用的药物之一，主要用于血管、体腔的显示。造影剂种类多样，目前用于介入放射学的造影剂多为含碘制剂，具有广泛的应用前景。
近年来在世界很多国家中，造影剂市场都呈现出蓬勃发展的态势。Business Communications Company的市场研究报告显示，美国2003年医学造影剂市场规模为28亿美元，并且正在以平均6.9％的速度增长，预计2008年可以增至39亿美元。2004年，在中国的造影剂市场中，X线造影剂约为4亿元人民币，市场规模的平均增长为26％～27％；核磁共振造影剂市场也将近1亿元，并且正在以较快速度增长。X线造影剂市场迅速增长的原因，除了减低卫生支出的需求以外，CT等大型检查设备的普及应用也是重要的原因。
在市场发展的同时，造影剂产品也正在完成更新换代，新的造影剂产品与以往的产品相比，更加安全、方便和有效。20世纪50年代，Larsen和Lan-gacker同时发现了三碘苯——著名的泛影酸，由此产生的各类造影剂至今仍在广泛使用，这是现代造影剂史上的第一个飞跃。
20世纪60年代末，瑞典放射学家Almen提出了非离子型造影剂概念，并于1971年报道了第一个非离子型单体造影剂——甲泛葡胺，非离子型单体造影剂的出现是现代造影剂史上的第二个飞跃。目前非离子含碘造影剂市场中有优维显、欧乃派克(碘海醇)、碘必乐和三代显等产品。与传统的离子型造影剂比较，其渗透压低，粘度低，亲水性好，发生副作用的几率大大降低。
20世纪70年代末，一些制药企业开始研制非离子型二聚体造影剂，以进一步降低渗透压，增加产品安全性。德国先灵公司1987年研制出的双聚体非离子型含碘对比剂伊索显和威视派克(碘克沙醇)是其中的代表，非离子型二聚体的出现被视为现代造影剂史上第三个飞跃，因为它的人体耐受性更好。
综上所述，CT造影剂的市场需求量较大，未来几年非离子型造影剂将进一步取代离子型造影剂，碘海醇是目前销量最好的非离子型造影剂，碘克沙醇是最新一代非离子型二聚体造影剂的代表，市场前景也非常看好，未来几年的需求量将大幅增长，由此将强力带动其关键中间体碘水解物的市场需求。
碘克沙醇关键中间体碘克沙醇水解物(NA-ATIBA-A)主要合成路线有以下几条：
第一条路线是以5-硝基间苯二酸为原料，首先与甲醇酯化，然后分别与1-氨基-2，3-丙二醇酰化，加氢还原，碘化，再与乙酐酰化。在工艺路线中，由于1-氨基-2，3-丙二醇过早地结合到分子中，由于多个羟基的存在，导致后处理操作复杂，难以提高市场的竞争力；
第二条路线是以5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸为起始原料，先制成二氯化物，再和1-氨基-2，3-丙二醇胺化，经醋酐乙酰化、水解制得。在该合成路线中，由于二氯化反应时间太长，使反应收率降低。而且在与1-氨基-2，3-丙二醇、乙酸酐反应时，产物析晶困难，收率不高，难以进行规模化工业生产；
第三条路线是由5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸，制成二氯化物，在DMAC中与乙酰氯，3-氨基-1，2-丙二醇反应制得。
近年来，由于对生态环境的日益重视，洁净生产合成技术的研究越来越受到相关技术人员的关注，5-(乙酰氨基)-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺作为碘海醇和碘克沙醇的关键中间体，已成为申请人的重要研究内容之一。
(三)发明内容
本发明即是为了提供一种操作简便、适合工业化生产、污染少收率高的碘克沙醇水解物的洁净生产合成技术。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是：
一种碘克沙醇水解物：5-(乙酰氨基)-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，所述方法如下：以5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为原料，在烷基苯、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、C1～C10的醇等分子有机溶剂或离子液体中，在催化剂量的碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、有机胺等无机或有机碱的作用下，与α-卤代甘油或1-卤代-2，3-环氧丙烷于30～150℃下反应1～20小时后，经分离纯化得到所述的碘克沙醇水解物。
反应式如下：
所述5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与α-卤代甘油或1-卤代-2，3-环氧丙烷的物质的量之比为1∶1～3。
反应溶剂为离子液体时，用量优选为300～600mL/mol 5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
所述离子液体可为下列之一：①结构如式(I)所示的咪唑盐；②结构如式(II)所示的咪啶盐；③结构如式(III)所示的季铵盐；④结构如式(IV)所示的季磷盐；
式中，R1～R18各自独立为氢或C1～C18的烷基；
L为BF4、PF6、OAC、CF3SO3或N(SO2CF3)2。
所述离子液体优选为1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
所述α-卤代甘油可为α-氯甘油、α-溴甘油等，实际生产中由于成本的限制卤代甘油，优选为α-氯代甘油。
所述1-卤代-2，3-环氧丙烷可为1-氯-2，3-环氧丙烷、1-溴-2，3-环氧丙烷等卤代环氧丙烷，实际生产中由于成本的限制，优选为1-氯-2，3-环氧丙烷。
所述反应优选在80～120℃下进行，反应时间1～6小时。
所述无机或有机碱优选为下列之一：①吡啶，②三乙胺，③氨水④碳酸钠⑤碳酸氢钠⑥氢氧化钠⑦氢氧化钾⑧氢氧化锂等。
具体的，所述方法如下：在反应容器中，加入物质的量比为1∶1～3的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与α-氯甘油或1-氯-2，3-环氧丙烷，以及催化量的吡啶或三乙胺，并按300～600mL/mol 5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺添加量，加入1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，升温到80～120℃，搅拌，反应1～6小时，反应结束后冷却至室温，经分离纯化所述的碘克沙醇水解物。
本发明的创新点在于：1)选择了5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与卤代甘油或卤代环氧丙烷一条新合成工艺；2)反应体系使用了绿色污染小的离子液体，并可循环使用。其有益效果在于：简化了生产操作，适合规模化工业生产，降低了环境污染，提高了收率，达到了节能降耗的目的。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59.9克(0.1摩尔)，α-氯代甘油16.6克(0.15摩尔，13.6毫升)，催化量的吡啶，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到100℃，搅拌，反应4小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物67克，收率90％。
实施例2：
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59.9克(0.1摩尔)，α-氯代甘油11克(0.1摩尔，9毫升)，催化量的三乙胺，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到100℃，搅拌，反应4小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物62克，收率83％。
实施例3：
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59.9克(0.1摩尔)，α-氯代甘油16.6克(0.15摩尔，13.6毫升)，催化量的吡啶，采用套用的1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到100℃，搅拌，反应4小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物67克，收率90％。
实施例4：
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59.9克(0.1摩尔)，α-氯代甘油16.6克(0.15摩尔，13.6毫升)，催化量的吡啶，甲苯600毫升，升温到110℃，搅拌，反应10小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物61克，收率81％。
实施例5：
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59.9克(0.1摩尔)，α-氯代甘油16.6克(0.15摩尔，13.6毫升)，催化量的碳酸钾，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到100℃，搅拌，反应4小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物67克，收率90％。
实施例6：
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59.9克(0.1摩尔)，α-氯代甘油16.6克(0.15摩尔，13.6毫升)，催化量的氢氧化钠，乙腈500毫升，升温回流，搅拌，反应6小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物67克，收率90％。
实施例7：
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59.9克(0.1摩尔)，1-氯-2，3-环氧丙烷13.9克(0.15摩尔，12毫升)，催化量的吡啶，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到100℃，搅拌，反应2小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物60克，收率80％。
实施例8：
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59.9克(0.1摩尔)，1-氯-2，3-环氧丙烷13.9克(0.15摩尔，12毫升)，催化量的氢氧化钾，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到100℃，搅拌，反应2小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物60克，收率80％。
实施例9：
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59.9克(0.1摩尔)，1-氯-2，3-环氧丙烷13.9克(0.15摩尔，12毫升)，催化量的吡啶，乙腈600毫升，升温回流，搅拌，反应2小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物60克，收率80％。
实施例10：
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59.9克(0.1摩尔)，1-氯-2，3-环氧丙烷13.9克(0.15摩尔，12毫升)，催化量的三乙胺，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐300毫升，升温到100℃，搅拌，反应2小时，反应结束后，冷却到室温，后处理得产物60克，收率80％。
Claims (10)
1.一种碘克沙醇水解物：5-(乙酰氨基)-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，所述方法如下：以5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为原料，在甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、C1～C10的醇或离子液体中，在催化剂量的无机或有机碱的作用下，与α-卤代甘油或1-卤代-2，3-环氧丙烷于30～150℃下反应1～20小时后，经分离纯化得到所述的碘克沙醇水解物；所述无机或有机碱为下列之一：碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、有机胺类化合物。
2.如权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与α-卤代甘油或1-卤代-2，3-环氧丙烷的物质的量之比为1∶1～3。
3.如权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述离子液体的用量为300～600mL/mol 5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
4.如权利要求1～3之一所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述离子液体为下列之一：①结构如式(I)所示的咪唑盐；②结构如式(II)所示的吡啶盐；③结构如式(III)所示的季铵盐；④结构如式(IV)所示的季磷盐；
式中，R1～R18各自独立为氢或C1～C18的烷基；
L为BF4、PF6、OAC、CF3SO3或N(SO2CF3)2。
5.如权利要求4所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述离子液体为1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
6.如权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述α-卤代甘油为α-氯甘油。
7.如权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述1-卤代-2，3-环氧丙烷为1-氯-2，3-环氧丙烷。
8.如权利要求4所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述反应在80～120℃下进行，反应时间1～6小时。
9.如权利要求1～3之一所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述碱为下列之一：①吡啶，②三乙胺，④碳酸钠，⑤碳酸氢钠，⑥氢氧化钠，⑦氢氧化钾，⑧氢氧化锂。
10.如权利要求1所述的碘克沙醇水解物的制备方法，其特征在于所述方法如下：在反应容器中，加入物质的量比为1∶1～3的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与α-氯甘油或1-氯-2，3-环氧丙烷，以及催化量的吡啶或三乙胺，并按300～600mL/mol 5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺添加量，加入1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，升温到80～120℃，搅拌，反应1～6小时，反应结束后冷却至室温，经分离纯化所述的碘克沙醇水解物。
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