KR20010102005A - 요오딕사놀의 제조 - Google Patents
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Abstract
5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("화합물 A")의 이량체화에 의한 요오딕사놀의 제조 방법에 있어서, 상기 이량체화 단계 후에 반응하지 않은 화합물 A는 반응 혼합물로부터 침전시키고 다시 사용하기 위해 회수한다. 상기 방법은 실질적으로 요오딕사놀의 전체 수율을 증가시키고 그의 정제를 단순화시킨다.
Description
본 발명은 요오딕사놀의 합성에 관한 것이다.
요오딕사놀 (1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판)은 현재 대량으로 제조되는 비이온성 X-선 조영제이다. 이를 제조하기 위한 다수의 방법이 공지되어 있지만, 이들은 모두 다단계 공정이므로 최종적으로 제제화된 생성물의 가격이 주로 이들 공정에 달려 있다. 따라서, 경제적 및 환경적인 이유로 이들 방법을 최적화하는 것은 중요하다.
요오딕사놀의 제조를 위한 3가지 주요 방법이 공지되어 있고, 이들은 모두 5-니트로이소프탈산을 출발물질로 사용한다. 첫 번째 방법은 (NO 161358) 최종 중간체 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("화합물 A")를 통한 하기 경로를 사용한다.
이 방법에 있어서의 문제점은 이 방법에서 단지 18%의 수율이 보고되어 있고 생성물을 제조 크로마토그래피로 정제한다는 점이다. 본 발명자들은 상기 방법을 반복한 경우, 낮은 수율이 요오딕사놀로의 화합물 A의 불완전한 전환 (이량체화)에 기인한 것임을 발견하였다. 40 내지 60%의 출발물질이 사용된 후, 요오딕사놀의 과알킬화가 원하는 반응을 지배하기 시작하므로 반응 혼합물에 있어서 요오딕사놀의 전체 함량이 감소된다. 사실상, 요오딕사놀로의 40 내지 60% 전환은 수득가능한 최대치인 것으로 보인다. 이러한 낮은 전환률로 인해, 통상적인 결정화 기술로는 필요한 함량의 생성물을 정제할 수 없고, 제조 액체 크로마토그래피만이 순수한 생성물을 수득하는 유일한 방법이다. 제조 크로마토그래피와 같은 고비용의 정제방법과 함께 낮은 수율은 공업적 규모의 공정에 있어서 심각한 단점이다.
문헌 (Priebe et al., Acta Radiol. 36 (1995), Suppl. 399, 21-31)에는 상기 방법의 난이한 마지막 단계가 없는 또다른 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 방법은 바람직하지 않은 5-니트로이소프탈산으로부터의 8가지 반응 단계를 수반하고, 이들 단계 중 하나는 부식성이 매우 큰 염화티오닐로의 염소화를 포함한다. 또한, 요오드 원자는 반응 순서에서 매우 초기에 도입하는데, 이는 요오드가 이 방법에서 가장 비싼 시약이므로 유익하지 않다. 이 방법에 있어서, 수율 및 최종 정제 방법은 보고되어 있지 않다.
요오딕사놀의 세 번째 제조 방법은, 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (WO 96/37458)에 이어서 그의 디클로라이드 (WO 96/37459)의 합성 후, 화합물 A로의 전환 (US 5705692), 및 최종적으로 상기 첫 번째 방법에 있어서와 같은 이량체화를 포함한다. 따라서, 이 방법은 첫 번째 방법과 동일한 단점이 있고, 바람직하지 않은 산 염소화 단계도 사용한다.
본 발명자들은 놀랍게도 본원에서 예컨대, 상기 첫 번째 및 세 번째 방법에서 생산된 것과 같은 하나의 이량체화 배치 중에서 반응되지 않은 화합물 A를 매우 단순한 방법으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있고, 후속 배치에서 다시 사용할 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 공업적인 규모의 연속 배치로부터 전체 수율을 현저히 증가시킨다. 또한, 반응 혼합물로부터 반응하지 않은 화합물 A의 대부분을 제거하는 것은 고비용의 제조 액체 크로마토그래피 정제를 통상적인 결정화 방법으로 대체할 수 있게 하고, 이 통상적인 결정화 방법은 여전히 제약 용도에 적합한요오딕사놀을 제공한다.
그러므로, 본 발명은 이량체화 후 반응하지 않은 화합물 A를 반응 혼합물로부터 침전시키고 다시 사용하기 위해 회수하는, 화합물 A의 이량체화에 의한 요오딕사놀의 제조 방법을 제공한다.
상기 이량체화 단계 자체는 예를 들어, 이량체화제로서 에피클로로히드린, 1,3-디클로로-2-히드록시프로판 또는 1,3-디브로모-2-히드록시프로판을 사용하여 문헌 (NO 161368 및 WO 98/23296)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 반응은 통상적으로 C1-6알콜, 바람직하게는 2-메톡시에탄올 또는 메탄올과 같은 비수성 용매에서 수행하고, 일반적으로 40 내지 60%의 화합물 A가 요오딕사놀로 전환된다.
이량체화는 순수한 물, 또는 물과 하나 이상의 알콜 (예컨대, C1-6알카놀)의 혼합물에서도 가능하다.
화합물 A는 예컨대, 출발물질로서 사용된 화합물 A 1 kg 당 1 내지 2 L, 바람직하게는 1.3 내지 1.8 L의 양으로 물을 첨가하여 비수성 반응 혼합물로부터 침전시킬 수 있다. 물이 반응 혼합물에 존재하면, 침전을 위해 첨가하는 물의 양은 따라서 감소될 수 있다. 알콜계 보조 용매 (예를 들어, 메탄올과 같은 C1-6알카놀)도 예를 들어, 출발 물질로서 사용된 화합물 A 1 kg 당 0.5 내지 2 L, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 L의 양으로 추가 사용할 수 있다. 몇몇 경우, 물 및 알콜이 첨가된 후 용해되지 않은 미량의 물질이 남아 있고, 이들은 알칼리 예컨대, 수산화나트륨을 첨가하여 용해시킬 수 있다. 그 다음으로, 산 예를 들어, 염산을 첨가하여용액의 pH를 약 10-11에 맞추어 반응하지 않은 화합물 A를 침전시키고, 필요한 경우, 온도를 15 내지 40℃, 바람직하게는 18 내지 30℃에 맞출 수 있다. 임의로, 상기 용액을 화합물 A의 결정으로 시딩 (seeding)하여 화합물 A의 침전을 개시하는데, 이 과정 동안 형성된 요오딕사놀은 용액에 남아 있다.
2 내지 5의 pH, 바람직하게는 3 내지 4의 pH까지 산을 추가로 첨가하는 것은 비이온성 화합물 A의 과포화를 증가시킴으로써 회수 공정의 수율을 증가시킬 수 있다. 이러한 최종 pH 조절 후, 몇 시간 예컨대, 4 내지 30 시간, 바람직하게는 8 내지 20 시간 동안 현탁액을 교반하여 화합물 A의 침전을 상승시키는 것이 좋다. 그 다음으로, 원심분리 또는 여과와 같은 통상적인 기술로 반응 혼합물로부터 침전물을 분리하고, 임의로 적당한 용매 예를 들어, 물 또는 메탄올로 세척한다.
분리로부터 얻은 여액은 주로 요오딕사놀 및 관련된 요오드화 방향족 화합물의 소분획을 함유하고, 이들 이외에도 염 및 잔존하는 에피클로로히드린과 그의 유도체를 함유하고 있다. 이 혼합물을 통상적인 탈염 및 결정화 방법으로 정제하여 제약 용도에 적합한 요오딕사놀을 수득할 수 있다. 상기 여액 중의 조 요오딕사놀의 크로마토그래피 정제는 필요없다.
임의로, 회수 공정으로부터 분리된 화합물 A는 예를 들어, 물/메탄올 또는 또다른 알카놀로부터 재결정화시킬 수 있다. 따라서, 여과/원심분리로부터 얻은 습윤 물질을 알칼리의 존재하에 물에 용해시킬 수 있다. 물의 양은 화합물 A 1 kg 당 2 내지 7 L, 바람직하게는 3 내지 5 L이어야 한다. 알칼리 예를 들어, 수산화나트륨 수용액을 용해되지 않은 모든 미량의 물질이 제거될 때까지 첨가해야 한다.임의로, 용액을 여과하여 용해되지 않은 미량의 잔존 물질을 제거할 수 있다. 그 다음으로, 알콜 예컨대, 메탄올 (화합물 A 1 kg 당 0.5 내지 1.5 L, 바람직하게는 0.5 내지 1.0 L)을 첨가할 수 있고, 이 혼합물을 40 내지 80℃, 바람직하게는 50 내지 60℃까지 가열할 수 있다. 산 예컨대, 염산의로의 pH 조절은 순수한 화합물 A의 침전을 초래한다. 상기 혼합물은 임의로 소량의 화합물 A 결정으로 시딩할 수 있다. 예를 들어, 염산으로 pH를 약 5 내지 7에 최종적으로 맞춘 후, 10 내지 25℃까지 냉각시키는 경우, 재결정화로부터 최대 수율이 얻어진다. 임의로, 슬러리를 이 온도에서 예를 들어, 2 내지 18시간 동안 교반하여 결정화를 상승시킬 수 있다. 침전물은 임의의 통상적인 기술, 예를 들면, 원심분리 또는 여과를 이용하여 현탁액으로부터 분리하고, 임의로 물, 메탄올 또는 또다른 적당한 알카놀로 세척한다. 회수된 화합물 A는 새로운 이량체화에 다시 사용하기 전에 예컨대, 감압하에 건조하는 것이 좋다.
회수된 화합물 A는 필요하다면 신선한 화합물 A와 함께 상기와 같은 새로운 이량체화 반응에 사용한 후, 반응하지 않은 화합물 A를 회수할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이량체화 후 반응하지 않은 화합물 A를 반응 혼합물로부터 침전시키고 회수하고, 임의로 결정화시킨 후 일련의 공정 중 후속 공정에서 다시 사용하는, 본 발명에 따른 일련의 연속 공정에서 요오딕사놀을 제조하는 방법도 포함한다. 이러한 일련의 공정에서 이량체화 반응은 대개 실질적으로 동일하고, 반응하지 않은 화합물 A는 통상적으로 각 이량체화 단계 후 회수될 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
<실시예 1>
화합물 A (366 g)를 50℃에서 2-메톡시에탄올 (360 ml) 중의 수산화나트륨 (23 g) 용액에 용해시켰다. 모든 고상물이 용해되었을 때 온도를 15℃까지 하강시키고, 진한 염산 (28 g)을 상기 용액에 첨가하였다. 에피클로로히드린 (13 g)을 한번에 첨가하고, 반응을 HPLC로 관찰하였다. 46시간 후, 반응 혼합물 중의 요오딕사놀 함량은 49.6%였다. 물 (575 ml)을 첨가하고, 온도를 19℃까지 상승시켰다. 이 때, 상기 용액은 투명하였으므로 수산화나트륨을 더 이상 첨가할 필요가 없었다. 18% 염산으로 pH를 10.8에 맞추고, 이 용액을 1 g의 화합물 A로 시딩하였다. 생성된 현탁액의 pH를 18% 염산으로 pH 4.0에 더 조절하였다. 상기 현탁액을 밤새 교반하면서 방치한 후, 여과하고 필터 상에서 물 (60 ml)로 세척하였다. 여액을 더 탈염시키고 통상적인 방법으로 결정화시켜 제약 용도에 적합한 요오딕사놀을 수득하였다. 상기 필터 상 물질을 HPLC로 분석한 결과, 화합물 A는 94.3%이고 요오딕사놀은 5.1%였다.
<실시예 2>
실시예 1로부터 회수한 화합물 A는 건조하지 않고 필터로부터 직접 수득하여 물 (440 ml) 및 50% NaOH 수용액 (15 ml)에 완전히 용해시켰다. 이 용액을 3 ㎛ 필터로 여과하여 미량의 불용성 물질을 제거하고, 약간의 물 (50 ml)을 여액에 더 첨가하였다. 메탄올 (95 ml)을 상기 용액에 첨가하고, 온도를 60℃까지 상승시켰다. pH를 18% 염산으로 11.5에서 9.8로 늦추고, 0.8 g의 화합물 A 시드를 첨가하였다. 30분 후, pH를 18% 염산으로 pH 6까지 더 낮추었다. 온도를 15℃까지 점차적으로 하강시키고, 침전된 물질을 여과하고 메탄올 (140 ml)로 세척한 후 진공하에 60℃에서 건조하였다. 순수한 화합물 A의 수율 (HPLC 분석 결과 99% 이상임)은 118 g이고, 이는 실시예 1의 32% 출발 물질에 상응하는 수율이었다.
회수된 화합물 A (118 g)는 실시예 1의 결과와 거의 동일한 결과를 나타내는, 실시예 1과 유사한 새로운 이량체화에서 신선한 화합물 A (248 g)와 합쳤다.
Claims (10)
- 이량체화 단계 후 반응하지 않은 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("화합물 A")를 반응 혼합물로부터 침전시키고 다시 사용하기 위해 회수하는 것을 특징으로 하는, 상기 화합물 A의 이량체화에 의한 요오딕사놀의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 비수성 용매, 또는 물 또는 물과 하나 이상의 알콜의 혼합물에서 이량체화제로서 에피클로로히드린, 1,3-디클로로-2-히드록시프로판 또는 1,3-디브로모-2-히드록시프로판을 사용하여 상기 이량체화 단계를 수행하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 이량체화제가 에피클로로히드린이고 용매가 2-메톡시에탄올 또는 메탄올인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A를 임의로 알콜계 보조용매와 함께 물로 침전시키는 방법.
- 제4항에 있어서, 혼합물의 pH를 산으로 10 내지 11에 맞추어 침전시키고, 필요하다면 온도를 15 내지 40℃에 맞추고, 임의로 용액을 화합물 A 결정으로 시딩하는 방법.
- 제5항에 있어서, 산을 추가로 첨가하여 pH를 2 내지 5에 맞추는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 회수된 화합물 A를 재결정화시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 A의 분리 후, 크로마토그래피 방법을 사용하지 않고 요오딕사놀 함유 혼합물을 정제하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요오딕사놀의 제조를 위한 후속 공정에서 회수된 화합물 A를 다시 사용하는 방법.
- 이량체화 후, 반응하지 않은 화합물 A를 반응 혼합물로부터 침전시키고 회수하고, 임의로 결정화시킨 후, 후속 공정에서 다시 사용하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 일련의 연속 공정에서 요오딕사놀을 제조하는 방법.
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