CN103347850B

CN103347850B - 包含造影剂的组合物的脱盐

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Publication number: CN103347850B
Application number: CN201180067509.2A
Authority: CN
Inventors: A.伯克兰
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 2010-12-21
Filing date: 2011-12-20
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2031-12-20
Also published as: JP2014511344A; CN103347850A; ES2680019T3; WO2012084926A1; EP2655318B1; US20130277221A1; US9474808B2; EP2655318A1

Abstract

本发明涉及造影剂的工业制备，进一步涉及纯化造影剂的改进方法。具体地讲，本发明涉及降低包含MR造影剂或X射线造影剂的组合物的盐含量的方法，造影剂如非离子碘化单体化合物或非离子碘化二聚化合物。

Description

包含造影剂的组合物的脱盐

本发明主要涉及造影剂的工业制备，并且进一步涉及造影剂纯化的改进方法。具体地讲，本发明涉及降低包含X射线造影剂或MR造影剂的组合物的盐含量的方法。

在诸如X射线的技术中，提高诊断品质因子的一种方法是将作为造影介质配制的对比增强材料引入正被成像的身体区域。因此，对于X射线，造影剂的早期实例是不溶性无机钡盐，不溶性无机钡盐增强它们所分配进入的身体区域中的X射线衰减。过去的50年来，X射线造影剂领域由可溶含碘化合物支配。包含碘化造影剂的市售造影介质通常分类为离子单体，例如泛影酸盐(例如，以商标Gastrografen?销售)；离子二聚物，例如碘克沙酸盐(例如，以商标Hexabrix?销售)；非离子单体，例如碘海醇(例如，以商标Omnipaque?销售)、碘帕醇(例如，以商标Isovue?销售)、碘美普尔(例如，以商标Iomeron?销售)；和非离子二聚物碘克沙醇(以商标Visipaque?销售)。在最近几十年已通过研发新剂连续改进碘化X射线造影介质的临床安全性，从离子单体(Isopaque^TM)到非离子单体(例如，Omnipaque^TM)和非离子二聚物(例如，Visipaque^TM)。

制备非离子X射线造影介质包括制备化学药物——造影剂(称为初级制备)，随后配制成药物制品(称为二级制备)。在X射线组合物制备即造影介质的二级制备中，任选在生理学上可耐受的载体中分散后，将造影剂与添加剂例如盐混合。造影剂的初级制备一般包括多步化学合成和彻底的纯化过程。对于市售药物制品，重要的是初级制备有效而且经济，并提供满足管理规范的药物，例如美国药典颁布的那些管理规范。另外，二级制备的成本和效率取决于初级制备中的合成和纯化过程。因此，关键是使造影剂初级制备中的各过程优化。

碘海醇是化学药物5-[N-(2,3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的非离子碘化X射线造影剂的非专卖名称。该药物制品以商品名Omnipaque?销售。碘海醇的制造包括制备化学药物(初级制备)，随后配制成药物制品(二级制备)。

碘海醇初级制备的最后合成步骤是N-烷基化步骤，其中使5-乙酰氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物A)与烷基化剂反应，以在5-乙酰氨基的氮处引入2,3-二羟基丙基。在此烷基化步骤后，反应混合物或粗组合物包括相当大量的盐，主要为氯化钠(NaCl)的形式。因此，包含X射线造影剂碘海醇的经制备粗组合物包括相当大量盐。氯离子源为用作烷基化剂的1-氯-2,3-丙二醇和用于调节pH的盐酸。钠阳离子源为氢氧化钠(NaOH)。在初级制备过程的最后反应步骤后，碘海醇必须在结晶前通过使该组合物脱盐来纯化。为了按照规章纯度需要地使碘海醇结晶，在结晶过程前的盐含量应相对于碘海醇小于约0.02%重量(w/w%)。另外，在结晶步骤后，使组合物经受进一步纯化，以得到具有低于约0.01%重量的盐含量的包含碘海醇的组合物。

同样，碘克沙醇是化学药物1,3-双(乙酰氨基)-N,N'-双[3,5-双(2,3-二羟基丙基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的非专卖名称。药物制品以商品名Visipaque?销售。碘克沙醇初级制备的最后步骤是中间体5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物A)的二聚。参照美国专利No.6,974,882。在化合物A二聚成碘克沙醇后，反应混合物或组合物也包括相当大量的盐作为杂质，主要为氯化钠(NaCl)的形式。在纯化前，粗组合物可包含相对于碘克沙醇多达20%重量NaCl内容物，例如，相对于碘克沙醇10-15%重量。氯离子源为环氧氯丙烷和盐酸，盐酸用于在环氧氯丙烷加入前调节pH，并用于使反应后的未反应化合物A沉淀。钠阳离子源为氢氧化钠(NaOH)，用于使化合物A溶于反应溶剂。碘克沙醇在结晶前必须通过使组合物脱盐来纯化。为了按照规章纯度需要使碘克沙醇结晶，在结晶过程前的盐含量应相对于碘克沙醇小于约0.7%重量。

因此，合乎需要的是设计用于使包含造影剂的组合物(如在初级制备中制备的组合物)脱盐的成本有效程序。

对于碘海醇和碘克沙醇，为了根据需要在包含造影剂的组合物中达到此类低盐水平，对设计有效和高效降低初级制备中产生的高盐含量的方法已作了很多尝试。这类已知方法包括各种技术，包括过滤(例如，纳滤和超滤)、使用提纯柱、离子交换和渗析。

Mallinckrodt的US5,210,300涉及通过连续去离子来去除酸和其它杂质从而纯化X-射线造影剂碘佛醇的方法。使粗碘佛醇通过混合床树脂，并施加电流。然而，由于公开了使用传统电去离子(EDI)系统，相信经历挑战，例如，从进料流渗漏造影剂。另外，可能见到能量的不良利用。

因此，对于降低包含X射线造影剂或MR造影剂的粗组合物的盐含量，尤其是在工业规模，已寻求替代且优选改进的方法。

因此，本发明第一方面提供一种制备在载体中包含造影剂的组合物的方法，所述方法包括通过用基于圆片(wafer)的EDI装置电去离子使组合物脱盐的步骤。

电去离子(EDI,electrodeionization)，也称为电化学去离子，是用离子活性介质和电势影响离子输送而从液体去除可离子化物类的过程。EDI装置组合使用离子交换树脂、离子交换膜和电极，而不需要再生化学品。EDI池(EDIcell)组合离子交换和电渗析的益处，并使与这些分离技术各自相关的问题最大限度地减小。EDI池用离子交换树脂对在电渗析池的稀释隔室中所见的通常的高电阻提供高离子传导性。树脂的高离子容量增加池内离子污染物的停留时间，从而允许更多时间用来将这些离子输入适合的隔室。电极产生用于在池内离子移动的电势梯度。在阳离子/阴离子(树脂/树脂和树脂/膜)界面，水离解成其组成离子H+和OH-，这使树脂在线再生，因此，没有停工时间或不需要如在离子交换中的再生化学品。用电去离子去除离子的方法从二十世纪五十年代中期已知，EDI主要用于生产工业过程所用的纯水或超纯水。应用已包括药物，特别是制备药物和食品和饮料应用所用的纯进水、用于电子器件的高品质洗涤水，和实验室用途。EDI通常尚未用于化学处理，因为它渗漏，并且低效用电。我们已意外地发现，EDI可有益地用于制备包含造影剂的组合物，以用基于圆片的EDI装置使这脱盐。这类EDI装置提供超过其它EDI系统的提高电流量，并且有使要纯化的产物渗漏的较小倾向。

用于本发明的方法的EDI装置包含离子交换树脂、膜和施加DC电压的装置，其中离子交换树脂模制成多孔圆片。在一个实施方案中，离子交换树脂包括均匀厚度的圆片。可在相同系统中使用不同类型的离子交换树脂。离子交换树脂由多孔离子交换材料组成，或者为凝胶形式。专利US6,495,014公开了相关的基于圆片的装置，这一专利的主题，特别是关于EDI装置，通过引用结合到本文中。

在特别优选的实施方案中，在本发明的方法中使用的EDI装置包含：

阳离子交换膜；

阴离子交换膜，优选与所述阳离子交换膜共平面并置；

多孔离子交换树脂材料，优选位于所述阳离子交换膜和所述阴离子交换膜之间以形成隔室，优选由此该材料包含，经由构成所述材料优选具有至少20%重量的粘合剂，相对于彼此固定的阴离子交换实体和阳离子交换实体；和

对所述隔室施加电势的装置，其中所述实体优选包埋在例如选自低线形密度聚乙烯、高密度聚乙烯及其组合的热塑性塑料中。

本发明的电去离子方法可分批或连续。本发明的连续电去离子(CEDI)方法利用阴离子可渗透离子交换膜和阳离子可渗透离子交换膜，并且具有在它们之间填充的多孔离子交换树脂。一般方法包括单独的稀释隔室和浓缩隔室。施加DC电势导致离子从一个隔室移动到另一个隔室，对分离起作用。由于离子的浓度在一个隔室减小，而在另一个隔室增加，因此，可用这种方法纯化或浓缩。在电场影响下，阳离子以带负电荷阴极的方向迁移通过阳离子交换树脂、阳离子可渗透膜，并进入浓缩流。在那个流相反侧上的阴离子可渗透膜防止进一步迁移，从而使阳离子有效截留在浓缩流中。阴离子去除的过程类似，但以相反方向朝向带正电荷阳极移动。大多数可购得的CEDI模块是具有水力并联和电力串联的交替稀释和浓缩隔室的多个布置的板和框架装置，可在本发明的方法中使用这类CEDI装置。

本发明的方法满足目前的碘海醇和碘克沙醇合成方法的具体需要，其中由于烷基化或二聚步骤产生大量盐，并且其中对纯度的需求高。特别是，对于碘海醇，在结晶步骤前，粗组合物的盐含量必须很低，本发明的方法满足此需求。方法进一步适用于由产生盐的方法制备的类似造影剂和组合物。本发明的方法代表优于利用离子交换树脂的替代方案的显著改进。例如，在制备碘海醇时，在烷基化反应后，需要两种离子交换树脂(一种阴离子，一种阳离子)去除存在的显著量盐。两种均大量的两种树脂的需求导致中间体和最终产物的显著损失，例如，对于碘海醇方法为化合物A和碘海醇。

利用本发明的方法，可见到低渗漏和低能耗。因此，本发明方法的一种改进是在电去离子期间主产物即造影剂(例如碘海醇或碘克沙醇)的损失保持在最小限度。另外，用离子交换树脂大规模纯化的操作包括分离时间、能耗、树脂再生和更换的成本，即，过长、复杂和昂贵的设备需求。利用基于圆片的EDI装置，能耗较低，并且成本降低。本发明所用圆片的另一个优势是可容易地提出包含离子交换树脂的段或池。利用本发明的方法，不需要在离子交换树脂再生中使用化学品，例如氯化氢和氢氧化钠。还可能需要较少水，这将导致需要去除较少水和造影剂的较少粗滤(strain)。

术语“造影剂”表示包含能够显著衰减入射辐射从而导致减小透过关注体积的辐射的物质的剂。增加的辐射衰减解释为关注体积的密度增加，这在包含造影剂的该体积中相对于图像中的背景组织产生对比增强。优选造影剂表示X射线造影剂或磁共振成像(MRI)造影剂，最优选X射线造影剂。由本发明的方法制备的组合物的X射线造影剂可以为任何类型的X射线剂。因此，本发明的方法有用于包含X射线剂并且进一步包含盐的组合物，所述盐应从组合物去除。X射线剂初级制备一般包括多步化学合成。对于这些剂，有供选的合成方案，并且合成也取决于要制备的剂。然而，这些合成中有一些相似性，例如，使用可形成盐的不同的试剂、酸和碱，盐必须从从组合物去除，例如，在所述剂结晶之前和/或结晶进行后。

制备的组合物的造影剂优选为碘化X射线化合物。优选这是非离子碘化单体化合物或非离子碘化二聚化合物，即，包含单个三碘化苯基的化合物或包含两个连接的三碘化苯基的化合物。然而，也包括三聚、四聚和五聚化合物。相关单体和二聚化合物由申请人的申请EP2010/050118提供。为单体化合物的特别相关的造影剂描述于WO97/00240，特别为实施例2的化合物BP257，另外为可购得的化合物碘海醇、碘帕醇、碘美普尔、碘佛醇、碘普胺(iopromide)、碘比醇和碘喷托。最特别优选的是化合物碘海醇和碘帕醇。在一个实施方案中，从本发明的方法中放弃碘佛醇。

为二聚化合物的特别相关的造影剂为碘克沙醇(Visipaque)和描述于WO2009/008734的化合物，特别是式(I)的化合物，现在称为Ioforminol，

式(I)

涉及的专利申请，例如，特别是EP2010/050118和WO2009/008734，通过引用结合到本文中。

在本发明的一个实施方案中，要脱盐的组合物的造影剂为MRI造影剂。MR成像光谱法中的优选的对比产生物类为顺磁性化合物，例如稳定自由基、包含过渡金属的化合物和包含镧系金属的化合物。这些造影剂优选为过渡金属螯合物、过渡金属盐和镧系金属螯合物，例如锰盐、钆螯合物或镝螯合物。优选的造影剂为选自DTPA、DTPA-BMA、DOTA、HPDO3A的螯合剂，优选螯合选自钆(Gd)、镨(Pr)、镝(Dy)、铕(Eu)、铥(Tm)和锰(Mn)的金属。特别优选的是造影剂GdDTPA-BMA，这是用于磁共振成像(MRI)的低分子量顺磁性造影剂，也称为Omniscan?。在这些造影剂的制备中，在螯合剂合成和金属螯合物制备两者中产生盐，并且应从产生的组合物去除这些盐。在GdDTPA-BMA制备中，用甲胺作为螯合剂制备中的试剂，用HCl调节pH。在加入钆前应去除盐，例如盐酸甲胺。其它盐，如NaCl，也可通过EDI方法去除。另外，在与金属络合后，也可通过本发明的方法去除游离金属离子，如Gd³⁺。

对于其中造影剂为X射线造影剂的实施方案，例如碘海醇或碘克沙醇，可在造影剂结晶之前和/或这种结晶之后进行本发明的方法。用EDI对造影剂脱盐的方法优选在结晶之前进行。然而，附加或代替地，为了进一步批量(bulk)处理或所谓的“精制步骤”，在结晶之后，可使用使包含造影剂的组合物脱盐的本发明的方法，以在干燥前进一步纯化造影剂。这类精制步骤包括使经过滤的经结晶的造影剂溶于水，并通过本发明的EDI方法使此组合物脱盐。

在特别优选的实施方案中，本发明提供一种制备包含造影剂碘海醇的X射线组合物的方法，所述方法包括通过用基于圆片的EDI装置电去离子而使包含碘海醇的粗组合物脱盐的步骤，包括以下序贯步骤：

(1)通过EDI降低粗组合物中的盐含量，所述粗组合物为包含化合物A、盐和碘海醇的反应混合物；

(2)使碘海醇从步骤(1)的组合物结晶。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供一种制备包含造影剂碘克沙醇的X射线组合物的方法，所述方法包括通过用基于圆片的EDI装置电去离子而使包含碘克沙醇的粗组合物脱盐的步骤，包括以下序贯步骤：

(1)通过EDI降低粗组合物中的盐含量，所述粗组合物为包含化合物A、盐和碘克沙醇的反应混合物；

(2)为了重新用于随后的二聚反应以制备碘克沙醇，在脱盐后回收(1)的组合物中的化合物A；和

(3)使碘克沙醇从步骤(1)的组合物结晶。

化合物A为5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺。

对于以上关于碘克沙醇的方法，来自包括送回未反应的试剂化合物A用于另一个二聚反应的步骤(2)的侧流也可经受由本发明的方法脱盐。

经结晶的造影剂，例如碘海醇或碘克沙醇，可经受以下另外的批量处理步骤：

a)使经结晶的造影剂溶于水，

b)使来自步骤(a)的组合物纯化，

c)使来自步骤(b)的组合物干燥。

来自步骤a)的组合物的纯化包括使造影剂进一步脱盐和去除其它杂质，并且可包括使用离子交换处理、用炭处理和/或通过EDI脱盐，优选根据本发明的方法使用基于圆片的EDI装置。

在本发明的另一个实施方案中，经受脱盐过程的包含造影剂的组合物为来自制备造影剂的过程的侧流或废物流，该组合物一般包含次要量造影剂，例如10%，甚至小于1%。通过使此侧流或废物流脱盐和纯化，这可转到适当的废物处置。通过从主产物(造影剂)残余、中间体或副产物分离出盐，可将这些送到例如碘的再循环。

通过使用本发明的方法，在方法已进行后，组合物的盐含量与造影剂含量相比，为小于约1.0%重量，更优选小于0.7%重量，或甚至小于0.6%重量。在优选的实施方案中，包含碘克沙醇的组合物中的盐含量与碘克沙醇含量相比为小于约0.7%重量，或甚至小于0.6%重量。在另一个优选的实施方案中，包含碘海醇的组合物中的盐含量与碘海醇含量相比为小于约0.02%重量，或甚至0.01%重量或更小。在制备碘海醇和碘克沙醇中产生的盐主要为NaCl，但可同样根据本发明的方法去除其它盐，例如乙酸盐和甲酸盐，例如为乙酸钠和甲酸钠的形式。

在造影剂结晶之前或之后进行的本发明的脱盐方法可与去除盐或其它杂质的其它方法组合。这些其它方法优选选自过滤、离子交换和电渗析。在一个优选的实施方案中，方法包括通过电去离子(EDI)使组合物脱盐的步骤，与在EDI步骤之前的单独的步骤中通过电渗析(ED)的另外的脱盐组合。在此优选的实施方案中，使包含造影剂和要去除的盐的组合物首先经受ED，以去除大部分盐，随后是使组合物经受EDI以进一步降低盐含量的步骤，从而去除通过其它方法难以去除的最后剩余盐。电去离子优选用基于圆片的EDI装置进行。

在另一个实施方案中，包含通过电去离子使X射线组合物脱盐的步骤的本发明的方法，被包括在制备X射线造影剂的连续方法中。在分批方法中，所有操作在相同反应器中依次进行。因此，在分批制备中生产能力增加需要很大的反应器体积，和相应的资本投资增加。另一方面，连续方法具有用于每一操作的专用设备，其中混合物在生产线内从一个操作移到下一个操作。所有操作一直连续进行，系统处于稳定状态。因此，连续制备方法需要小得多的设备体积和投资以达到相同生产能力。另外，连续操作允许产品品质的较小改变。虽然合乎需要，但连续系统设计更复杂，并且高度特定于单一产品。然而，我们已发现，可以连续方式进行造影剂合成和随后包含造影剂的组合物的脱盐。造影剂优选为碘化X射线化合物，因此，它的初级制备包括以连续方式进行的多步化学合成（包括例如碘化和烷基化和/或二聚步骤），随后是本发明的脱盐过程。或者，造影剂为MRI造影剂。在一个实施方案中，制备造影剂的方法的一些步骤为分批式，而另一些以连续方式包括在内。在另一个实施方案中，这类连续方法包括本发明的方法，即，使包含造影剂的粗组合物脱盐，另外包括在二级制备之前使造影剂纯化所需的后续步骤中的一些或全部。这类后续步骤例如包括在结晶后过滤造影剂，使其溶于水，通过例如离子交换、用炭处理、ED和/或EDI和蒸发来纯化，以得到纯造影剂。本发明连续方法给予如下的显著益处：减少循环次数、减小生产线中所需的设备量、减少总人数和在产物的产率、杂质分布和物理特征方面具有所得一致产物品质的稳定化过程。

本发明进一步由以下实施例说明，这些实施例不应解释为将本发明的范围限于其中所述的具体程序。

实施例：

实施例1.碘克沙醇的制备和纯化

使5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物A)(600kg)与环氧氯丙烷(0.33eq)在醇溶剂中在氢氧化钠存在下在约11.9的pH在15℃反应。约55%转化成碘克沙醇。通过加入盐酸使大部分未反应的化合物A从反应混合物沉淀，随后过滤。含水滤液包含约340kg碘克沙醇、100kg化合物A和20kg碘海醇。检测pH为约4-6。NaCl含量为相对于碘克沙醇约12-14%重量。然后使溶液经受膜过滤或电渗析，随后使用基于圆片的EDI电去离子，用于除盐并分离出化合物A，得到随时可用于下一过程(包括结晶步骤)的含水过程溶液。

实施例2.碘海醇的制备和纯化

在“化合物A”用3-氯-1,2-丙二醇在醇溶剂中在氢氧化钠存在下烷基化并用盐酸终止反应后，得到以下粗反应混合物：在醇溶剂中的约40%(重量/体积)碘海醇溶液(约99面积%纯度，通过HPLC)，包含约3%(重量/重量)NaCl(3gNaCl/100g碘海醇)和微量未反应的3-氯-1,2-丙二醇和微量乙酸钠。然后使溶液经受ED，随后经受基于圆片的EDI，得到随时可用于下一过程(包括结晶步骤)的含水过程溶液。

实施例3.经结晶碘海醇的批量处理

在碘海醇结晶后，使经结晶的产物溶于水(约40%(重量/体积)碘海醇)。最后的剩余盐在此批量处理步骤(精制步骤)中去除。为了得到与碘海醇含量相比为0.01%(重量/重量)或更低的盐含量，使溶液经受基于圆片的EDI。在此批量处理后，使组合物经受批量浓缩和干燥。

实施例4：DTPA-BMA合成和纯化

使DTPA双(酐)与过量甲胺(3当量)反应，以制备DTPA-BMA，并将pH调节到约pH3。在络合具有钆的螯合剂之前，用基于圆片的EDI使所得溶液电去离子，用于去除盐酸甲胺。

Claims

1.一种制备在载体中包含造影剂的组合物的方法，所述方法包括通过用基于圆片的EDI装置电去离子(EDI)而使所述组合物脱盐的步骤，其中造影剂为选自非离子碘化单体化合物和非离子碘化二聚化合物的MR造影剂或X射线造影剂。

2.权利要求1方法，其中造影剂选自碘海醇、碘克沙醇和ioforminol。

3.权利要求1或2的方法，其中在使造影剂结晶之前或之后进行电去离子步骤。

4.权利要求1或2的方法，其中所述组合物为包含反应混合物的粗组合物，所述反应混合物包含5-乙酰氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺、盐和造影剂碘海醇，所述方法还包括以下序贯步骤：

使所述碘海醇从粗组合物结晶。

5.权利要求1或2的方法，其中所述组合物为包含反应混合物的粗组合物，所述反应混合物包含5-乙酰氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺、盐和造影剂碘克沙醇，所述方法还包括以下序贯步骤：

(1)在脱盐后回收组合物中的5-乙酰氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺；和

(2)使碘克沙醇从步骤(1)的组合物结晶。

6.权利要求3的方法，其中使经结晶的造影剂经受以下另外的批量处理步骤：

a)使经结晶的造影剂溶于水，

b)使来自步骤(a)的组合物纯化，

c)使来自步骤(b)的组合物干燥。

7.权利要求6的方法，其中纯化步骤b)包括通过电去离子去除盐。

8.权利要求1或2的方法，其中在方法已进行后组合物中的盐含量与造影剂含量相比小于约1.0%。

9.权利要求8的方法，其中造影剂为碘克沙醇，且组合物的盐含量与碘克沙醇含量相比小于约0.7%重量。

10.权利要求8的方法，其中造影剂为碘海醇，且组合物的盐含量与碘海醇含量相比小于约0.02%重量。

11.权利要求1或2的方法，其中所述方法包含在制备X射线造影剂的连续方法中。

12.权利要求1或2的方法，其中所述方法与通过选自过滤、离子交换和电渗析(ED)的方法进行的另外的纯化和/或脱盐组合。

13.权利要求12的方法，其中所述方法包括在EDI步骤之前或之后在单独的步骤中通过ED进行的另外的脱盐。

14.权利要求1或2的方法，其中经受脱盐的包含造影剂的组合物为来自制备造影剂的方法的侧流或废物流，所述组合物包含次要量的造影剂。

15.权利要求1或2的方法，其中所用EDI装置包含离子交换树脂、膜和施加DC电压的装置，其中离子交换树脂模制成多孔圆片。