CN114933546B - 一种适用于碘海醇大生产的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种适用于碘海醇大生产的纯化方法,包括如下步骤:将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1~2次以达到脱水目的;加入碘海醇质量2~10倍的乙醇,以达到共沸脱去水分目的;常压回流,碘海醇会随着回流的进行持续析出;回流结束后,降温保温,过滤,洗涤,干燥,得碘海醇成品。本发明通过夹带及置换,直接于液体状态下进行结晶,省去固化步骤,并且采用单一溶剂结晶,便于实际生产特别是大规模生产中的溶剂回收,同时乙醇价格低廉、无毒、易回收,使用溶剂倍量小,使得碘海醇的生产成本进一步降低。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成及纯化技术领域,具体涉及一种适用于碘海醇大生产的纯化方法。
背景技术
碘海醇是碘系列造影剂的原料,这类造影剂通常在进行CT造影诊断前注入静脉,用于血管造影,泌尿系统、脊髓及股关节、淋巴系统造影,具有造影密度低,毒性低,耐受型好等优点,是目前最好的造影剂之一,备受市场关注。
在原料药生产过程中,质量、安全、成本是企业较为关注的重点。目前碘海醇生产方法中大多是使用正丁醇、异丙醇、丙二醇单甲醚等组合型溶剂结晶法以达到去除O-烷基杂质群等目的,该纯化方式中需要先将碘海醇固化才可以进行,碘海醇固化通常以低极性溶剂冲析法和喷雾干燥法居多,该过程能耗高,效率低。结晶过程中溶剂使用量大,且混合溶剂涉及到精馏塔精馏分离工序,在溶剂回收过程中制造了较大困难,无形中增加了时间成本和资源成本。本发明意在提供一种适用于碘海醇生产特别是大生产的非固化法,低倍量、单一型溶剂,纯化效果更优的纯化方法,使该原料药合成时间成本和资源成本进一步下降,也切合绿色化工的宗旨。
发明内容
本发明的目的是提供一种适用于碘海醇大生产的纯化方法,以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案:
一种适用于碘海醇大生产的纯化方法,包括如下步骤:
(1)将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1~2次以达到脱水目的,乙醇夹带操作如下:加入碘海醇质量1~3倍的乙醇,于真空度不低于-0.08mpa,温度为60~70℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量;其中,碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液中碘海醇和水的质量比为60~80:40~20;
(2)加入碘海醇质量2~10倍的乙醇,在78~80℃常压蒸馏,在常压蒸馏的同时用新的乙醇保持体积恒定,直至置换出碘海醇质量2~3倍的乙醇,以达到共沸脱去水分目的;
(3)置换结束后,在78~80℃下常压回流3~6小时,碘海醇会随着回流的进行持续析出;
(4)回流结束后,降温至35~40℃,保温4~8小时,过滤,用无水乙醇洗涤滤饼,干燥,得碘海醇成品。
进一步地,碘海醇反应液后处理包括如下步骤:
(a)、减压蒸馏出碘海醇反应液中60%~70%溶剂,再用去离子水夹带1~3次以达到脱溶目的,去离子水夹带操作如下:加入减压蒸馏前碘海醇反应液中30%~40%溶剂质量的去离子水,减压蒸馏至无流量或近无流量;
(b)、依次经电渗析脱盐和阴阳离子树脂脱盐;
(c)、减压蒸馏,控制碘海醇和水的质量比为60~80:40~20。
进一步地,步骤(1)将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1次。
进一步地,步骤(1)碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液中碘海醇和水的质量比为80:20。
进一步地,步骤(2)加入碘海醇质量5~7倍的乙醇。
进一步地,步骤(4)用0.1~0.15倍碘海醇质量的无水乙醇洗涤滤饼;于真空度不低于-0.08mpa,温度为55~65℃条件下减压干燥5~8小时。
进一步地,步骤(a)用去离子水夹带3次。
进一步地,步骤(a)于真空度不低于-0.08mpa,温度为70~80℃条件下减压蒸馏。
进一步地,步骤(b)经电渗析脱盐至电导率200μs/cm以下,再经阴阳离子树脂脱盐至电导率10μs/cm以下。
进一步地,步骤(c)于真空度不低于-0.08mpa,温度为70~80℃条件下减压蒸馏。
本发明的有益效果:
1、本发明打破了碘海醇纯化过程中需要从反应液中固化出碘海醇,再使用组合型溶剂结晶的传统模式,本发明通过夹带及置换,直接于液体状态下进行结晶,省去固化步骤,并且采用单一溶剂结晶,便于实际生产特别是大规模生产中的溶剂回收,同时乙醇价格低廉、无毒、易回收,使用溶剂倍量小,使得碘海醇的生产成本(包括资源成本和时间成本)进一步降低。
2、本发明所得碘海醇成品,均符合USP药典、EP药典的质量要求,收率高且稳定。
附图说明
图1为实施例1碘海醇反应液即反应终止后的反应液的HPLC图谱。
图2为实施例1碘海醇反应液经后处理得到的碘海醇水溶液的HPLC图谱。
图3为实施例2碘海醇成品HPLC图谱。
图4为实施例3碘海醇成品HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明,但并不用来限定本发明的实施范围。
本发明适用于本领域所有碘海醇反应液,如以下常见方式制得的碘海醇反应液:在常温条件下,以乙二醇单甲醚作为溶剂,以甲醇钠作为碱性催化剂,使5-乙酰氨基-N1,N3-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘异邻苯二甲酰胺(下文均以乙酰碘化物代称)和3-氯-1,2-丙二醇进行N-烷基化反应制得的碘海醇反应液。
一种适用于碘海醇大生产(工业化量产,一般300吨以上)的纯化方法,包括如下步骤:
一、后处理碘海醇反应液
(a)、于真空度不低于-0.08mpa,温度为70~80℃条件下减压蒸馏出碘海醇反应液中60%~70%溶剂,再用去离子水夹带1~3次以达到脱溶目的,优选用去离子水夹带3次,去离子水夹带操作如下:加入减压蒸馏前碘海醇反应液中30%~40%溶剂质量的去离子水,于真空度不低于-0.08mpa,温度为70~80℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量;
(b)、经电渗析脱盐至电导率200μs/cm以下,再经阴阳离子树脂(先经过阳离子树脂柱,再经过阴离子树脂柱)脱盐至电导率10μs/cm以下;
(c)、于真空度不低于-0.08mpa,温度为70~80℃条件下减压蒸馏,控制碘海醇和水的质量比为60~80:40~20,优选为80:20;
二、碘海醇纯化至成品
(1)将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1~2次以达到脱水目的,优选用乙醇夹带1次,乙醇夹带操作如下:加入碘海醇质量1~3倍的乙醇,于真空度不低于-0.08mpa,温度为60~70℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量;其中,碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液中碘海醇和水的质量比为60~80:40~20,优选为80:20;该步骤是迅速使绝大部分水脱去;
(2)加入碘海醇质量2~10倍的乙醇,优选为3~9倍,更优选为4~8倍,最佳为5~7倍,在78~80℃常压蒸馏,在常压蒸馏的同时用新的乙醇保持体积恒定,直至置换出碘海醇质量2~3倍的乙醇,以达到共沸脱去水分目的;该步骤是源源不断将微量水置换出来;
(3)置换结束后,在78~80℃下常压回流3~6小时,碘海醇会随着回流的进行持续析出;采用常压回流目的是让物料缓慢析出,有助于质量提升;
(4)回流结束后,降温至35~40℃,保温4~8小时,过滤,用0.1~0.15倍碘海醇质量的无水乙醇洗涤滤饼,于真空度不低于-0.08mpa,温度为55~65℃条件下减压干燥5~8小时,得碘海醇成品。
实施例1
(1)向玻璃四口反应瓶中投入400g乙二醇单甲醚,100g 30wt%甲醇钠甲醇溶液,300g乙酰碘化物,30℃下搅拌溶解,溶清后加入60g 3-氯-1,2-丙二醇,在此温度下反应30小时;用58g 35wt%工业盐酸将反应淬灭,以终止反应继续进行,得到碘海醇反应液。
(2)于真空度不低于-0.08mpa,温度为75℃条件下减压蒸馏出碘海醇反应液2/3的乙二醇单甲醚267g,再用去离子水夹带3次,每次去离子水夹带操作如下:加入130g去离子水,于真空度不低于-0.08mpa,温度为75℃条件下减压蒸馏至无流量或几乎无流量。
(3)经过电渗析设备脱盐至电导率200μs/cm以下;再经阴阳离子树脂(先经过阳离子树脂柱,再经过阴离子树脂柱)进一步脱盐至电导率10μs/cm以下。
(4)于真空度不低于-0.08mpa,温度为75℃条件下减压蒸馏,控制碘海醇和水的质量比为80:20,即完成了碘海醇反应液的后处理,得到碘海醇水溶液。
实施例2
(1)取实施例1中一半重量后处理得到的碘海醇水溶液182g(300g乙酰碘化物理论产生329.7g碘海醇,转换率98.2%即323.8g碘海醇,经过脱盐收率有所损失,大约在10%左右,即剩余291.4g,此步骤起始料为80%浓度水溶液,即总重364.3g,取一半约182g,含有碘海醇145.7g)用无水乙醇夹带1次,使绝大部分水脱去,操作如下:加入150g无水乙醇,于真空度不小于-0.08mpa,温度为65℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量。
(2)加入1015g的无水乙醇,在78-80℃常压蒸馏,同时用新无水乙醇补充至体积恒定,源源不断将微量水置换出来,约置换300g无水乙醇时有碘海醇产品析出,置换结束。
(3)置换结束后,在78-80℃下常压回流3小时,碘海醇会随着回流的进行持续析出。
(4)回流结束后,降温至35℃保温4小时,过滤,用0.1倍碘海醇重量的无水乙醇淋洗滤饼,于真空度不低于-0.08mpa,温度为60℃条件下减压干燥5小时即得碘海醇成品127.78g。
实施例3
(1)取实施例1中一半重量后处理得到的碘海醇水溶液182g,用无水乙醇夹带1次,使绝大部分水脱去,操作如下:加入150g无水乙醇,于真空度不小于-0.08mpa,温度为65℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量。
(2)加入740g的无水乙醇,在78-80℃常压蒸馏,同时用新无水乙醇补充至体积恒定,源源不断将微量水置换出来,约置换250g无水乙醇时有碘海醇产品析出,置换结束。
(3)置换结束后,在78-80℃下常压回流3小时,碘海醇会随着回流的进行持续析出。
(4)回流结束后,降温至35℃保持4小时,过滤,并0.1倍碘海醇重量的无水乙醇淋洗滤饼,于真空度不低于-0.08mpa,温度为60℃条件下减压干燥5小时即得碘海醇成品133.02g。
按照EP药典的HPLC有关物质检测方法检测,各实施例检测结果如图1-图4及表1所示:
表1
Claims (8)
1.一种适用于碘海醇大生产的纯化方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1~2次以达到脱水目的,乙醇夹带操作如下:加入碘海醇质量1~3倍的乙醇,于真空度不低于-0.08mpa,温度为60~70℃条件下减压蒸馏至无流量或近无流量;其中,碘海醇反应液后处理包括如下步骤:
(a)、减压蒸馏出碘海醇反应液中60%~70%溶剂,再用去离子水夹带1~3次以达到脱溶目的,去离子水夹带操作如下:加入减压蒸馏前碘海醇反应液中30%~40%溶剂质量的去离子水,减压蒸馏至无流量或近无流量;
(b)、依次经电渗析脱盐至电导率200μs/cm以下和阴阳离子树脂脱盐至电导率10μs/cm以下;
(c)、减压蒸馏,控制碘海醇和水的质量比为60~80:40~20;
(2)加入碘海醇质量2~10倍的乙醇,在78~80℃常压蒸馏,在常压蒸馏的同时用新的乙醇保持体积恒定,直至置换出碘海醇质量2~3倍的乙醇,以达到共沸脱去水分目的;
(3)置换结束后,在78~80℃下常压回流3~6小时,碘海醇会随着回流的进行持续析出;
(4)回流结束后,降温至35~40℃,保温4~8小时,过滤,用无水乙醇洗涤滤饼,干燥,得碘海醇成品。
2.根据权利要求1所述的用于碘海醇大生产的纯化方法,其特征在于,步骤(1)将碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液用乙醇夹带1次。
3.根据权利要求1所述的用于碘海醇大生产的纯化方法,其特征在于,步骤(1)碘海醇反应液后处理得到的碘海醇水溶液中碘海醇和水的质量比为80:20。
4.根据权利要求1所述的用于碘海醇大生产的纯化方法,其特征在于,步骤(2)加入碘海醇质量5~7倍的乙醇。
5.根据权利要求1所述的用于碘海醇大生产的纯化方法,其特征在于,步骤(4)用0.1~0.15倍碘海醇质量的无水乙醇洗涤滤饼;于真空度不低于-0.08mpa,温度为55~65℃条件下减压干燥5~8小时。
6.根据权利要求1所述的用于碘海醇大生产的纯化方法,其特征在于,步骤(a)用去离子水夹带3次。
7.根据权利要求1所述的用于碘海醇大生产的纯化方法,其特征在于,步骤(a)于真空度不低于-0.08mpa,温度为70~80℃条件下减压蒸馏。
8.根据权利要求1所述的用于碘海醇大生产的纯化方法,其特征在于,步骤(c)于真空度不低于-0.08mpa,温度为70~80℃条件下减压蒸馏。
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造影剂碘海醇合成工艺的改进;黎萍;查文良;卢定强;;生物加工过程(06);641-645 * |
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