CN108586267A - 一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,4,6‑三氟苄胺的制备方法，属于化学合成技术领域，包括以下步骤：（1）、五氯苯腈在极性非质子性溶剂中，在催化剂存在下，与氟化剂发生氟化反应，得到2,4,6‑三氟‑3,5‑二氯苯腈；（2）、步骤（1）得到的2,4,6‑三氟‑3,5‑二氯苯腈，在有机羧酸存在下，以钯炭作为催化剂，经氢气氢化还原，得到2,4,6‑三氟‑3,5‑二氯苄胺；（3）、步骤（2）得到的2,4,6‑三氟‑3,5‑二氯苄胺，在溶剂中，在催化剂作用下，经氢气氢化还原，得到2,4,6‑三氟苄胺。该制备方法具有原料成本低、反应步骤短、反应收率高、产品纯度好等优点，适合工业化生产应用。

Description

一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，具体地说，涉及一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法。
背景技术：
2,4,6-三氟苄胺是一种重要的精细化学品，在药物合成等领域具有广泛的用途，是合成Bictegravir的关键中间体。
目前已公开的2,4,6-三氟苄胺的制备方法主要有以下三种：
(1)、专利CN104610068公开了以1,3,5-三氟苯为原料，经锂化、甲酰化、还原、氯化、氨化等反应制备2,4,6-三氟苄胺。
该方法反应步骤长，操作条件复杂，原辅料价格昂贵且三废量大，因此缺乏工业化应用价值。
(2)、专利CN106349083公开了以2,4,6-三氟苯腈为原料，经一步氢化还原制备2,4,6-三氟苄胺。
该方法虽然只有一步反应，但原料2,4,6-三氟苯腈价格昂贵且不易得，因而无法规模化应用。
(3)、专利CN107778183公开了以五氯苯腈为原料，经氟化、还原等步骤制备2,4,6-三氟苄胺。
该方法原料价廉易得，反应步骤短，但是还原反应副反应多，反应收率不理想，因而限制了该方法的工业化应用。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种原料成本低、反应步骤短、反应收率高、产品纯度好、适合工业化生产的2,4,6-三氟苄胺的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、五氯苯腈(I)在极性非质子性溶剂中，与氟化剂发生氟化反应，得到2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈(II)；
(2)、步骤(1)得到的2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈(II)，在有机羧酸存在下，以钯炭作为催化剂，经氢气氢化还原，得到2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺(III)；
(3)步骤(2)得到的2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺(III)，在溶剂中，在催化剂作用下，经氢气氢化还原，得到2,4,6-三氟苄胺(IV)。
本发明采用的技术路线可用如下反应式表示：
本发明的进一步设置如下：
步骤(1)中：
本步反应属于卤素交换氟化反应，溶剂的选择对反应能否顺利进行具有重要的影响，常用于卤素交换氟化反应的溶剂为极性非质子性溶剂。所述的极性非质子性溶剂选自以下一种或几种：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜，溶剂用量为化合物(I)质量的1～10倍。
所述的氟化剂，是指碱金属氟化盐，如氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铷、氟化铯等，综合氟化剂活性、成本等因素，优选的氟化剂为以下一种或两种：氟化钠、氟化钾。氟化剂与化合物(I)的物质的量之比为：3:1～6:1。
氟化反应过程中，添加适量的单一或者复合催化剂，可提高氟化反应速率，降低氟化反应温度。可供选择的催化剂类型主要有：季铵盐类催化剂，如四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵等；季鏻盐类催化剂，如三苯基甲基溴化鏻、三苯基乙基溴化鏻、四苯基溴化鏻等；冠醚类催化剂，如18-冠-6、15-冠-5等，催化剂用量为化合物(I)质量的0～0.3倍。
不同的氟化剂种类和用量、不同的溶剂种类和用量，以及不同的催化剂种类和用量组成的氟化反应体系的反应活性各不相同，因此氟化反应温度亦有所区别。一般地，当氟化反应温度低于100℃时，氟化反应速度较慢，不利于提高制备效率；而当氟化反应温度高于170℃时，随着反应温度的上升，过度氟化副反应将快速增加，此外，溶剂、产物等高温分解副反应也会随之增加，导致反应体系变得复杂，反应收率和产物纯度快速下降。因此，为了获得合适的反应速度，同时尽可能抑制过度氟化、高温分解等副反应的发生，优选的氟化反应温度为100～170℃。
氟化反应结束后，根据实际需要选择不同的后处理方法，以得到氟化产物2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈。可供选择的后处理方法有：1、采用蒸馏的方式，将化合物(II)及溶剂与氟化盐渣分离，所得馏分经水析或精馏，得到2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈；2、采用过滤的方式，将化合物(II)及溶剂与氟化盐渣分离，所得滤液经水析或精馏，得到2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈；3、向反应液中加水溶解氟化盐渣和溶剂，分离出不溶于水的油状物，即为2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈。当然亦可采用其它合适的后处理方法得到2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈。
步骤(2)中：
所述的有机羧酸，是指碳原子数为1～10的直链或支链的一元或者二元烷基羧酸、一元或者二元芳基羧酸等，具体如：甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸等。综合成本等因素，优选的有机羧酸为碳原子数为1～10的直链或支链的一元有机羧酸，具体如：甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸等。最优的有机羧酸选自以下一种或几种：甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸。有机羧酸在反应过程中主要作用是，与还原产物2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺生成相应的羧酸盐，从而避免其与还原中间态2,4,6-三氟-3,5-二氯苄亚胺发生类还原胺化副反应。
反应需在适当的溶剂中进行，可选用的溶剂有乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯类溶剂，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等醚类溶剂，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂以及水。当以甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸中的一种或几种作为有机羧酸使用时，这些有机羧酸亦可以作为反应溶剂使用，且当有机羧酸和反应溶剂为同一化合物时，因减少了物料种类，简化了生产操作，便于溶剂回收等原因，因而在生产上具有更大优势。因此，优选甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸中的一种或几种，既作为有机羧酸使用，又作为反应溶剂使用，用量为化合物(II)质量的1～20倍。
所述的钯炭，是指将金属钯负载到活性炭上得到的钯的活性炭分散物，具有催化氢化反应的活性。钯炭可以自制，也可以采用市售的不同规格的商业化产品。根据钯的有效含量、是否含水等，钯炭分成多种不同的规格，如10％干钯炭、10％湿钯炭(含水率约50％)、5％干钯炭、5％湿钯炭(含水率约50％)、1％干钯炭、1％湿钯炭(含水率约50％)等。所述的钯炭，对规格并无明确限制，只要催化活性满足要求即可。钯炭作为催化剂，其用量，与钯炭中钯的有效含量相关，若使用10％钯炭作为催化剂，在扣除水分(即折干)后，其用量为化合物(II)质量的0.001～0.15倍；若使用5％钯炭作为催化剂，在扣除水分(即折干)后，其用量为化合物(II)质量的0.001～0.2倍；若使用1％钯炭作为催化剂，在扣除水分(即折干)后，其用量为化合物(II)质量的0.001～0.25倍。若使用其它钯有效含量的钯炭，其用量会随之改变，具体用量需经实验确认。
氢化压力，是指在一定的氢化条件下，如一定的投料配比和反应温度，反应釜内各种气体分压的总合，包括在此条件下的氢气分压、原料蒸气分压、溶剂蒸气分压等的总合。在固定条件下，氢化压力可以间接表示反应釜内氢气的分压。氢化压力对氢化还原速率以及氢化设备的选型有重要影响。氢化压力低，氢化速度慢，但对氢化设备的要求较低；氢化压力高，氢化速度快，但对氢化设备和安全操作的要求增加。优选的氢化压力为0.01～3.0MPa。
氢化温度的选择，不但要考虑氢化还原反应速度，同时也要考虑抑制副反应的发生。采用较高的氢化反应温度，虽然氢化还原反应速度较快，甚至出现部分2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺发生氢化脱氯反应，生成2,4,6-三氟-3-氯苄胺及2,4,6-三氟苄胺，但是还会发生2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺与有机羧酸的酰胺化副反应、2,4,6-三氟-3-氯苄胺与有机羧酸的酰胺化副反应，以及2,4,6-三氟苄胺与有机羧酸的酰胺化副反应等一系列副反应。因此，氢化反应温度不宜过高，优选的氢化温度范围为0～70℃。
氢化反应结束后，反应液经过滤回收钯炭、蒸馏回收溶剂等简单后处理操作，得到2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺粗品，可直接用于步骤(3)的反应，亦可对所得的2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺粗品进行适当的纯化操作，得到纯度更高的2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺，再进行步骤(3)的反应。可选用的后处理方法有：1、将步骤(2)的反应液过滤回收钯炭，滤液蒸馏回收溶剂，蒸馏浓缩物进行步骤(3)的反应；2、将步骤(2)的反应液过滤回收钯炭，滤液蒸馏回收溶剂，蒸馏浓缩物经调碱、分层、萃取、浓缩等操作，得到2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺粗品，再进行步骤(3)的反应；3、将步骤(2)的反应液过滤回收钯炭，滤液蒸馏回收溶剂，蒸馏浓缩物经调碱、分层、萃取、浓缩、精馏等操作，得到2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺纯品，再进行步骤(3)的反应；4、将步骤(2)的反应液蒸馏回收溶剂，用步骤(3)的反应溶剂溶解蒸馏浓缩物，过滤回收钯炭，滤液用于步骤(3)的反应；5、将步骤(2)的反应液蒸馏回收溶剂，蒸馏浓缩物不回收钯炭，直接进行步骤(3)的反应。当然亦可选用其它合适的后处理方法。后处理回收得到的钯炭与溶剂，经适当处理后，可重复使用于步骤(2)中。
步骤(3)中：
所述的溶剂，选自以下一种或几种：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯类溶剂，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等醚类溶剂，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等醇类溶剂以及水。选优的溶剂为醇类溶剂以及水，选自以下一种或几种：水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。溶剂用量为化合物(III)质量的1～15倍。
所述的催化剂，选自以下一种或两种：钯炭、海绵状镍。对于钯炭催化剂，是指将金属钯负载到活性炭上得到的钯的活性炭分散物，根据钯的有效含量、是否含水等，分成多种不同的规格，如10％干钯炭、10％湿钯炭(含水率约50％)、5％干钯炭、5％湿钯炭(含水率约50％)、1％干钯炭、1％湿钯炭(含水率约50％)等。对于海绵状镍催化剂，其又称为骨架镍或者雷尼镍，是由镍铝合金经浓碱处理，如浓氢氧化钠溶液、浓氢氧化钾溶液等，将其中的铝溶解后，留下的微孔状金属镍，由于性质活泼，暴露在空气中会燃烧，因而浸满在水中存放。催化剂可以自制，也可以采用市售的不同规格的商业化产品。催化剂的选择，对规格无明确限制，只要催化活性满足要求即可。对于钯炭催化剂，其用量，与钯炭中钯的有效含量相关，若使用10％钯炭作为催化剂，在扣除水分(即折干)后，其用量为化合物(III)质量的0.001～0.15倍；若使用5％钯炭作为催化剂，在扣除水分(即折干)后，其用量为化合物(III)质量的0.001～0.2倍；若使用1％钯炭作为催化剂，在扣除水分(即折干)后，其用量为化合物(III)质量的0.001～0.25倍。若使用其它钯有效含量的钯炭催化剂，其用量会随之改变，具体用量需经实验确认。对于海绵状镍催化剂，其取用时为含水糊状物，用量为化合物(III)质量的0.01～0.3倍。
本步反应为芳环氢化脱氯反应，反应过程中有氯化氢生成。由于生产所用的氢化设备多为不锈钢材质，无法耐受氯化氢的腐蚀，此外，催化剂海绵状镍也会与氯化氢反应，生成氯化镍，导致催化剂失效。因此，为了避免生成的氯化氢对氢化设备及海绵状镍催化剂造成不利影响，反应过程中宜加入适量缚酸剂，以中和反应生成的氯化氢。当然，如果选用具有防腐蚀能力的反应设备，并且选用钯炭作为催化剂，亦可不使用缚酸剂进行反应。缚酸剂可以是碱金属、碱土金属的氢氧化物、氧化物、磷酸盐、碳酸盐等，也可以是有机叔胺类化合物。优选的缚酸剂为以下一种或几种：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氧化镁、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二乙基异丙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基哌嗪、吡啶。缚酸剂用量，则根据缚酸剂分子的缚酸能力确定，以能完全中和反应生成的氯化氢为标准，优选缚酸剂与化合物(III)的物质的量之比为：0.5:1～4:1。
氢化压力，是指在一定的氢化条件下，如一定的投料配比和反应温度，反应釜内各种气体分压的总合，包括在此条件下的氢气分压、原料蒸气分压、溶剂蒸气分压等的总合。在固定条件下，氢化压力可以间接表示反应釜内氢气的分压。氢化压力对氢化还原速率以及氢化设备的选型有重要影响。氢化压力低，氢化速度慢，但对氢化设备的要求较低；氢化压力高，氢化速度快，但对氢化设备和安全操作的要求增加。优选的氢化压力为0.01～3.0MPa。
氢化温度的选择，与氢化体系相关，如反应溶剂、催化剂种类及用量、氢化压力等。优选的氢化温度范围为0～100℃。
本发明与现有技术相比，其有益的效果体现在：
(1)以五氯苯腈为原料，经氟化、氰基还原、还原脱氯三步反应制备2,4,6-三氟苄胺，反应总收率75％以上，产物纯度99％以上，具有原料成本低、反应步骤短、反应收率高、产品纯度好等优点，适合工业化应用。
(2)采用先氰基氢化还原成氨甲基，再芳环氢化脱氯的技术方案，较先芳环氢化脱氯、再氰基氢化还原成氨甲基的技术方案，或者同时进行氢化脱氯反应和氰基还原反应的一锅法技术方案，可以有效避免氰基在还原成氨甲基过程中，氰基还原产物与氰基还原中间态发生类还原胺化副反应，极大提高反应收率。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。在此需要说明的是，下列实施方式，仅用于帮助理解本发明，并不构成对本发明的限定。具体实施方式不可能权尽本发明所有技术特征，只要说明书中所涉及的技术特征，彼此不构成冲突，相互间均可组合，组成新的实施方式。
具体实施方式：
实施例一：
500毫升干燥的反应瓶中加入五氯苯腈70克，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮280克，氟化钾53克，十六烷基三甲基氯化铵7克，搅拌升温至150～160℃，保温反应3小时，停反应，降温。待内温降至60℃以下，减压蒸馏，至体系完全蒸干，所得馏分加入到600克水中，室温搅拌10分钟，静置，分出下层有机相，即为2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈，重55.0克，收率95.7％，纯度98.5％。
实施例二：
500毫升干燥的反应瓶中加入五氯苯腈100克，N,N-二甲基甲酰胺250克，氟化钾82克，四苯基溴化鏻5克，搅拌升温至100～110℃，保温反应12小时，停反应，降温至室温，加入水750克，室温搅拌15分钟，静置，分出下层有机相，即为2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈，重78.4克，收率95.5％，纯度98.4％。
实施例三：
500毫升干燥的反应瓶中加入五氯苯腈60克，N-甲基吡咯烷酮300克，氟化钾53克，18-冠-6 1.2克，搅拌升温至140～150℃，保温反应4小时，停反应，降温至室温，过滤，滤饼用60克N-甲基吡咯烷酮漂洗，合并滤液和漂洗液，加入水600克，室温搅拌10分钟，静置，分出下层有机相，即为2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈，重47.1克，收率95.6％，纯度98.5％。
实施例四：
500毫升干燥的反应瓶中加入五氯苯腈35克，环丁砜315克，氟化钠31克，三苯基乙基溴化鏻3.5克，15-冠-5 3.5克，搅拌升温至160～170℃，保温反应7小时，停反应，降温。待内温降至80℃以下，减压蒸馏，至体系完全蒸干，所得馏分加入到500克水中，室温搅拌10分钟，静置，分出下层有机相，即为2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈，重27.4克，收率95.4％，纯度98.7％。
实施例五：
500毫升干燥的反应瓶中加入五氯苯腈45克，二甲基亚砜315克，氟化钾47.5克，四丁基溴化铵6.8克，18-冠-6 4.5克，搅拌升温至130～140℃，保温反应3小时，停反应，降温。待内温降至50℃以下，减压蒸馏，至体系完全蒸干，所得馏分加入到600克水中，室温搅拌10分钟，静置，分出下层有机相，即为2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈，重35.2克，收率95.3％，纯度98.6％。
实施例六：
500毫升干燥的反应瓶中加入五氯苯腈50克，N,N-二甲基甲酰胺300克，氟化钾47.5克，搅拌升温至110～120℃，保温反应8小时，停反应，降温至室温，过滤，滤饼用100克N,N-二甲基甲酰胺漂洗，合并滤液和漂洗液，减压精馏脱除溶剂，浓缩液继续精馏，得2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈，重38.2克，收率93.1％，纯度98.8％。
实施例七：
500毫升干燥的反应瓶中加入五氯苯腈70克，N,N-二甲基甲酰胺280克，氟化钾53克，搅拌升温至120～130℃，保温反应5小时，停反应，降温。待内温降至40℃以下，减压蒸馏，至体系完全蒸干，所得馏分减压精馏脱除溶剂，浓缩液继续精馏，得2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈，重53.6克，收率93.3％，纯度98.9％。
实施例八：
250毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈60克，甲酸160克，10％干钯炭0.3克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压1.5～1.7MPa，于30～35℃氢化反应12小时。反应液过滤回收钯炭，滤液减压浓缩脱除甲酸，加入水100克，室温搅拌，滴加30％氢氧化钠溶液调pH至碱性，静置，分出有机相，经减压精馏得无色透明液体55.4克，为2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺，收率90.7％，纯度99.5％。
实施例九：
500毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈45克，乙酸315克，5％干钯炭2.3克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压0.1～0.2MPa，于50～55℃氢化反应4小时。反应液过滤回收钯炭，滤液减压浓缩脱除乙酸，加入水60克，室温搅拌，用30％碳酸钾溶液调pH至碱性，静置，分出有机相，经减压精馏得无色透明液体41.0克，为2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺，收率89.5％，纯度99.7％。
实施例十：
250毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈30克，丙酸150克，5％湿钯炭6克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压1.0～1.2MPa，于10～15℃氢化反应8小时。反应液过滤回收钯炭，滤液减压浓缩脱除丙酸，加入水60克，室温搅拌，用20％氢氧化钾溶液调pH至碱性，加入二氯甲烷50克，静置，分出有机相，水相用30克二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸馏脱除二氯甲烷，浓缩液经减压精馏得无色透明液体27.6克，为2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺，收率90.4％，纯度99.3％。
实施例十一：
500毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈35克，异丁酸350克，10％湿钯炭1.8克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压2.5～2.7MPa，于0～5℃氢化反应16小时。反应液过滤回收钯炭，滤液减压浓缩脱除异丁酸，加入20％碳酸钠溶液80克，室温搅拌1小时，静置，分出下层有机相，水相用30克乙酸乙酯萃取，合并有机相，蒸馏脱除乙酸乙酯，浓缩液经减压精馏得无色透明液体32.4克，为2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺，收率90.9％，纯度99.4％。
实施例十二：
500毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈30克，异戊酸360克，1％干钯炭3克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压2.0～2.2MPa，于20～25℃氢化反应12小时。反应液过滤回收钯炭，滤液减压浓缩脱除异戊酸，加入15％氢氧化钠溶液100克，室温搅拌0.5小时，静置，分出有机相，经减压精馏得无色透明液体27.4克，为2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺，收率89.7％，纯度99.6％。
实施例十三：
500毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈22.6克，丙酸320克，1％湿钯炭5.6克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压0.5～0.6MPa，于40～45℃氢化反应8小时。反应液过滤回收钯炭，滤液减压浓缩脱除丙酸，加入水75克，室温搅拌，用固体氢氧化钠调pH至碱性，静置，分出有机相，经减压精馏得无色透明液体20.7克，为2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺，收率90.0％，纯度99.5％。
实施例十四：
250毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺60克，甲醇90克，三乙胺58克，5％干钯炭3克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压0.7～0.8MPa，于20～25℃氢化反应10小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，加入水100克，室温搅拌，静置，分出有机相，经精馏得无色透明液体39.4克，为2,4,6-三氟苄胺，收率93.7％，纯度99.6％。
实施例十五：
500毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺80克，水300克，氢氧化钠29.2克，海绵状镍20克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压1.0～1.2MPa，于50～55℃氢化反应7小时。反应液过滤，滤液静置，分出有机相，经精馏得无色透明液体52.0克，为2,4,6-三氟苄胺，收率92.8％，纯度99.7％。
实施例十六：
1升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺70克，乙醇560克，氧化镁13.5克，10％干钯炭2.1克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压1.5～1.7MPa，于60～65℃氢化反应6小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩液经精馏得无色透明液体45.7克，为2,4,6-三氟苄胺，收率93.2％，纯度99.5％。实施例十七：
1升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺50克，水600克，磷酸钾69克，海绵状镍5克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压2.5～2.7MPa，于30～35℃氢化反应12小时。反应液过滤，滤液静置，分出有机相，经精馏得无色透明液体32.4克，为2,4,6-三氟苄胺，收率92.5％，纯度99.6％。
实施例十八：
500毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺75克，异丁醇225克，三乙烯二胺91克，1％干钯炭3.7克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压0.1～0.2MPa，于80～85℃氢化反应5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩液经精馏得无色透明液体49.1克，为2,4,6-三氟苄胺，收率93.5％，纯度99.7％。
实施例十九：
1升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺85克，异丙醇425克，吡啶87.7克，1％湿钯炭21克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压0.5～0.6MPa，于10～15℃氢化反应8小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，加入水100克，室温搅拌，静置，分出有机相，经精馏得无色透明液体55.4克，为2,4,6-三氟苄胺，收率93.0％，纯度99.5％。
实施例二十：
1升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺90克，正丙醇540克，N-甲基吗啉138.5克，5％湿钯炭18克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压0.3～0.4MPa，于30～35℃氢化反应4小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩液经精馏得无色透明液体59.1克，为2,4,6-三氟苄胺，收率93.7％，纯度99.7％。
实施例二十一：
1升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈35克，乙酸650克，10％干钯炭3.5克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压0.7～0.8MPa，于20～25℃氢化反应4小时。反应液减压浓缩脱除乙酸，加入水70克，室温搅拌，用20％氢氧化钾溶液调pH至8～9，待用。
将上述物料转入500毫升高压釜中，加入30％氢氧化钾溶液60克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压2.5～2.7MPa，于60～65℃氢化反应10小时。反应液过滤，滤液静置，分出有机相，经精馏得2,4,6-三氟苄胺22.1克，收率88.6％，纯度99.6％。
实施例二十二：
500毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈50克，丙酸300克，5％干钯炭7.5克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压1.3～1.5MPa，于10～15℃氢化反应5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，加入水75克，室温搅拌，用20％碳酸钾溶液调pH碱性，静置，分出有机相，待用。
将上述有机相加入到500毫升高压釜中，加入乙醇200克，三乙胺67克，10％湿钯炭6克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压1.0～1.2MPa，于30～35℃氢化反应5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩液经精馏得无色透明液体31.7克，为2,4,6-三氟苄胺，收率88.9％，纯度99.5％。
实施例二十三：
500毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈45克，正丁酸315克，10％湿钯炭4.5克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压0.3～0.4MPa，于30～35℃氢化反应5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩脱除正丁酸，加入水180克，室温搅拌，用氢氧化钠固体调pH至碱性，静置，分出有机相，待用。
将上述有机相加入到500毫升高压釜中，加入甲醇225克，氧化镁12克，5％干钯炭4.5克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压0.2～0.3MPa，于20～25℃氢化反应6小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩液经精馏得无色透明液体28.8克，为2,4,6-三氟苄胺，收率89.8％，纯度99.7％。
实施例二十四：
500毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈35克，正戊酸315克，5％湿钯炭1.5克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压0.8～1.0MPa，于20～25℃氢化反应10小时。反应液减压浓缩脱除正戊酸，加入水160克，室温搅拌，用30％氢氧化钠溶液调pH至9～10，待用。
将上述物料转入500毫升高压釜中，加入碳酸钾48克，海绵状镍7克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压1.5～1.7MPa，于40～45℃氢化反应10小时。反应液过滤，滤液静置，分出有机相，经精馏得无色透明液体22.3克，为2,4,6-三氟苄胺，收率89.4％，纯度99.6％。
对比实施例一：
500毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈50克，乙醇200克，三乙胺67克，10％湿钯炭6克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压1.0～1.2MPa，于30～35℃氢化反应5小时，取样分析，原料消失。反应液过滤，滤液减压浓缩，得2,4,6-三氟苯腈粗品。
将所得的2,4,6-三氟苯腈粗品转入500毫升高压釜中，加入丙酸300克，5％干钯炭7.5克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压1.3～1.5MPa，于10～15℃氢化反应5小时，取样分析，原料消失。反应液过滤，滤液减压浓缩，加入水75克，室温搅拌，用20％碳酸钾溶液调pH至碱性，静置，分出有机相，经精馏得无色透明液体12.5克，为2,4,6-三氟苄胺，收率35.1％，纯度98.3％。
对比实施例二：
500毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈50克，乙酸乙酯200克，三乙胺67克，10％湿钯炭6克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压1.0～1.2MPa，于60～65℃氢化反应8小时，取样分析，原料消失。反应液过滤，滤液减压浓缩，得2,4,6-三氟苯腈粗品。
将所得的2,4,6-三氟苯腈粗品转入500毫升高压釜中，加入丙酸300克，5％干钯炭7.5克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压1.3～1.5MPa，于10～15℃氢化反应5小时，取样分析，原料消失。反应液过滤，滤液减压浓缩，加入水75克，室温搅拌，用20％碳酸钾溶液调pH至碱性，静置，分出有机相，经精馏得无色透明液体14.0克，为2,4,6-三氟苄胺，收率39.3％，纯度98.5％。
对比实施例三：
500毫升高压釜中加入2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈50克，乙醇200克，三乙胺67克，10％湿钯炭6克，密闭高压釜，先用氮气置换气体3次，再用氢气置换气体5次，用氢气控制釜内压1.5～1.7MPa，于30～35℃氢化反应24小时，取样分析，原料消失。反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩液经精馏得无色透明液体6.2克，为2,4,6-三氟苄胺，收率17.4％，纯度96.8％。

Claims (11)

1.一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、五氯苯腈在极性非质子性溶剂中，与氟化剂发生氟化反应，得到2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈；
（2）、步骤（1）得到的2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈，在有机羧酸存在下，以钯炭作为催化剂，经氢气氢化还原，得到2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺；
（3）、步骤（2）得到的2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺，在溶剂中，在催化剂作用下，经氢气氢化还原，得到2,4,6-三氟苄胺。
2.根据权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述的极性非质子性溶剂，选自以下一种或几种：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜，溶剂用量为五氯苯腈质量的1～10倍。
3.根据权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述的氟化剂，选自以下一种或两种：氟化钠、氟化钾，氟化剂与五氯苯腈的物质的量之比为：3:1～6:1。
4.根据权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，反应温度为100～170℃。
5.根据权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，所述的有机羧酸，选自以下一种或几种：甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸，有机羧酸既作为酸使用，又作为溶剂使用，用量为2,4,6-三氟-3,5-二氯苯腈质量的1～20倍。
6.根据权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，氢化压力为0.01～3.0MPa。
7.根据权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，反应温度为0～70℃。
8.根据权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，所述的溶剂，选自以下一种或几种：水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，溶剂用量为2,4,6-三氟-3,5-二氯苄胺质量的1～15倍。
9.根据权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，所述的催化剂，选自以下一种或两种：钯炭、海绵状镍。
10.根据权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，氢化压力为0.01～3.0MPa。
11.根据权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，反应温度为0～100℃。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020007032A1 (zh) * 2018-07-05 2020-01-09 浙江中欣氟材股份有限公司 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法
CN112457197A (zh) * 2020-11-26 2021-03-09 浙江丽晶化学有限公司 一种化合物2，4，6-三氟苄胺的制备方法
EP3914582A4 (en) * 2019-01-25 2022-09-07 Srf Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF HALOGENATED BENZYLAMINE AND ITS INTERMEDIATES

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101412660A (zh) * 2008-12-01 2009-04-22 浙江中欣化工股份有限公司 一种2,3,4,5,6-五氟苯甲醇的制备方法
CN107778183A (zh) * 2016-08-24 2018-03-09 杭州澳赛诺生物科技有限公司 2,4,6‑三氟苄胺的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101412660A (zh) * 2008-12-01 2009-04-22 浙江中欣化工股份有限公司 一种2,3,4,5,6-五氟苯甲醇的制备方法
CN107778183A (zh) * 2016-08-24 2018-03-09 杭州澳赛诺生物科技有限公司 2,4,6‑三氟苄胺的制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020007032A1 (zh) * 2018-07-05 2020-01-09 浙江中欣氟材股份有限公司 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法
US10745342B2 (en) 2018-07-05 2020-08-18 Zhejiang Zhongxin Fluoride Materials Co., Ltd. Synthesis method of 2,4,6-trifluorobenzylamine
EP3914582A4 (en) * 2019-01-25 2022-09-07 Srf Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF HALOGENATED BENZYLAMINE AND ITS INTERMEDIATES
CN112457197A (zh) * 2020-11-26 2021-03-09 浙江丽晶化学有限公司 一种化合物2，4，6-三氟苄胺的制备方法

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