CN103254095B - 碘比醇制备过程中的分离、纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种非离子型造影剂碘比醇制备过程中的分离、纯化方法，包括以下步骤：1）当胺化反应完成后，通入氯化氢气体，至溶液的pH为1-3，重复冷却和过滤，蒸出有机溶剂，得到化合物Ⅳ粗品；2）对化合物（Ⅳ）进行脱保护完成后，中和至pH值为7，将水蒸干，用乙醇处理蒸馏后的剩余物，过滤，蒸出乙醇，得到粗产物；3）将粗产物溶于水，加入强酸型氢离子型阳离子交换树脂，搅拌，过滤，加入强碱型氢氧根型阴离子交换树脂，搅拌，过滤，蒸干，得到固状粗产物；4）用重结晶的方法进行纯化，得到纯的碘比醇。本发明的有益效果在于：本发明所用的技术简单易行，耗时短，不需要专门的设备，在一般的反应釜中就能完成，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种非离子型造影剂碘比醇制备过程中（即胺化反应和脱保护反应）的分离、纯化方法。
背景技术
碘比醇的化学名称为5-[2-羟甲基-3-羟基丙酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺，其注射液的商品名为三代显，是一种非离子型造影剂。具有渗透压低、粘度小、水溶性好等优点，主要应用于尿路和血管造影。碘比醇是由法国Guerbet公司生产，在国内临床上也使用这种造影剂，但国内还没有工业化生产碘比醇，所以建立碘比醇的制备及纯化工艺很有必要。
曾有文献[武汉工程大学学报，2010，32(5)：25-27]报道了碘比醇的合成路线。在该文献中，以三乙胺作为缚酸剂，化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）在异丙醇溶液中进行反应，过滤，蒸干溶剂得到粘稠状化合物，用离子交换树脂层析柱除去粘稠状化合物中的氯离子，再用硅胶柱进行纯化，得到固状化合物（Ⅳ）。再用盐酸对固状态化合物（Ⅳ）进行脱保护，蒸干溶剂，固体用硅胶柱进行纯化，得到碘比醇。
专利ZL89103735、US5043152、FR8807369描述了碘比醇及其类似化合物的制备方法，在这些发明中，均以高效液相色谱（HPLC）法对最终产物进行提纯。
在该些制备方法中，其不足之处在于：用离子交换树脂层析方法除去化合物（Ⅳ）中的氯离子，以及用HPLC法纯化最终产物碘比醇耗时长，效率低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提出碘比醇制备过程中的分离、纯化方法，实现合成碘比醇的两步关键反应中产物的分离、纯化，其工艺简单、操作方便，便于进行工业化生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：碘比醇在制备过程中的分离、纯化方法，包括以下步骤：
1）当胺化反应完成后，在冰水浴冷却下，向反应混合溶液中通入氯化氢气体，至溶液的pH为1-3，使未反应的缚酸剂和过量的3-甲氨基-1,2-丙二醇（Ⅲ）转化成相应的盐，过滤除去相应的盐，将滤液置于低于5℃的环境中冷却，再次过滤，重复冷却和过滤至经过冷却后滤液中无固体出现，蒸出乙醇及异丙醇等有机溶剂，得到化合物5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅳ）粗品；
2）当用硫酸或盐酸水溶液对步骤（a）中得到的化合物（Ⅳ）进行脱保护完成后，用氢氧化钠中和反应溶液中的酸至pH值为7，将水蒸干，用乙醇处理蒸馏后的剩余物，使产物碘比醇溶解在乙醇中，过滤，除去不溶物，蒸出乙醇，得到碘比醇的粘稠状粗产物；
3）将步骤（b）中得到的粘稠状粗产物溶于水，加入强酸型氢离子型阳离子交换树脂，搅拌，过滤，再向滤液中加入强碱型氢氧根型阴离子交换树脂，搅拌，过滤，将滤液蒸干，得到碘比醇的固状粗产物；
4）用重结晶的方法对步骤（c）中所得的固状粗产物进行纯化，得到纯的碘比醇。
按上述方案，在步骤3）中每克粘稠状粗产物需要强酸型氢离子型阳离子交换树脂1-3g，强碱型氢氧根型阴离子交换树脂4-9g。
按上述方案，在步骤4）中重结晶溶剂为溶剂A与溶剂B的混合物，所述的溶剂A为乙醇、甲醇和水中的任意一种，溶剂B为异丙醇。
按上述方案，在步骤4）中重结晶溶剂为乙醇与异丙醇的混合物。
按上述方案，在步骤4）中每克固状粗产物的重结晶需要4-10ml溶剂，重结晶的温度为30-65℃，其中溶剂A与溶剂B的体积比为2-8:1。
结合文献[武汉工程大学学报，2010，32(5)：25-27]，本发明所涉及的反应方程式是：
本发明的有益效果在于：本发明在胺化反应的分离纯化中，用通氯化氢气体的方法使过量的反应原料化合物（III）及未反应的缚酸剂转化为盐，这些盐在极性溶剂中虽然能溶解一小部分，但大多数都能沉淀出来，尤其在冷却的情况下。经过多次冷却和过滤这一工序后，除去了绝大多数盐，残留的少量盐并不影响脱保护反应，不需要使用层析法，可极大地提高生产效率；在脱保护反应的分离纯化中，因无机盐在乙醇中的溶解度极低，而产物碘比醇能溶于乙醇，用乙醇溶解碘比醇，用过滤法除去不溶的无机盐，残留在碘比醇乙醇溶液中的无机盐也是极少量的，用离子交换树脂经过搅拌便可除去，同样无需使用离子交换层析法；原料化合物（II）经过水解后转化为相应的酸，能被阴离子交换树脂吸附除去，少量未反应的化合物（III）能被阳离子交换树脂吸附除去。最后对碘比醇重结晶，除去剩余的微量杂质。综上所述，本发明所用的技术简单易行，耗时短，不需要专门的设备，在一般的反应釜中就能完成，因而适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1所得到的碘比醇(a)与标准品(b)的红外光谱对照图；
图2为本发明实施例1所得的碘比醇(a)与标准品(b)的薄层色谱（TLC）对照图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明，但是此说明不会构成对本发明的限制。
本发明除非有其它说明，其它步骤均参考文献[武汉工程大学学报，2010，32(5)：25-27]制备。本发明中使用的强酸型阳离子交换树脂为市售钠型，强碱型阴离子交换树脂为市售氯型。使用前，用10%—20%的盐酸浸泡钠型强酸型阳离子交换树脂，再洗至中性，将其转变为氢离子型；用10%—20%的氢氧化钠水溶液浸泡氯型强碱型阴离子交换树脂，再洗至中性，将其转变为氢氧根型。
实施例1
（A）5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅳ）的纯化
将49g（0.065mol）化合物（Ⅱ）与23.71g（0.23mol）化合物（Ⅲ）反应后的溶液置于冰水浴中（反应中以足量三乙胺为缚酸剂），通入氯化氢气体至溶液pH为3，过滤除去三乙胺盐酸盐和3-甲氨基-1,2-丙二醇（Ⅲ）盐酸盐，将滤液在冰水浴中冷却，再次过滤，重复冷却和过滤至经过冷却后滤液中无固体出现，蒸干溶剂（乙醇/异丙醇），得57g粘稠状化合物5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅳ）。
（B）5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅰ）的纯化
将57g（0.064mol）化合物（Ⅳ）在硫酸溶液中脱保护后，在冰水浴条件下向反应混合物中加入氢氧化钠溶液至pH为7，将水蒸干，所得粘稠物溶于乙醇，过滤除去无机盐，再次冷却滤液，再过滤除盐，蒸干乙醇，得到47g碘比醇粘稠状粗产物；
将47g（0.056mol）碘比醇粘稠状粗产物溶于100ml蒸馏水中，磁力搅拌，加入50g732型氢离子型阳离子交换树脂，搅拌0.5h，过滤，向滤液中加入410g717型氢氧根型阴离子交换树脂，搅拌0.5h，过滤，蒸干水，得到24g碘比醇淡黄色固体状粗产物；
取7g淡黄色固体状碘比醇粗产物，加入28ml乙醇，磁力搅拌下加热回流溶解，溶液逐渐变澄清，缓慢滴加异丙醇至浑浊，共加入5ml异丙醇，再加热溶解，35℃下搅拌，析出晶体，过滤，用异丙醇冲洗，干燥滤饼，浓缩滤液至溶液变浑浊，加热溶液至澄清，在35℃下搅拌，析出晶体，过滤，用异丙醇冲洗，干燥滤饼，合并滤饼得到类白色产品5.7g，收率81%。
图1为实施例1得到的碘比醇(a)与标准品(b)的红外光谱对照图。3236cm-1处的宽峰为O-H和N-H的伸缩振动吸收峰；2930cm-1处的峰为C-H的特征峰；1640cm-1和1557cm-1处的尖峰为酰胺键的特征吸收峰；1266cm-1处的尖峰为C-N伸缩振动吸收峰；1038-1150cm-1处的二重峰为C-O伸缩振动吸收峰。从碘比醇（a）与标准品（b）的红外光谱对照图可以看出，实施例1所得碘比醇与标准品两组图相对应的峰型和波数相一致。
图2为实施例1所得的碘比醇(a)与标准品(b)的TLC对照图，以二氯甲烷/甲醇/氨水=50/30/5的混合液为展开剂，将实施例1所得的碘比醇与标准品进行薄层层析对比分析，用碘缸显色，其TLC对比图如图2所示，实施例1所得的碘比醇（a）与标准品（b）的Rf值完全相同。
实施例1所得的碘比醇与标准品的红外光谱图和TLC图对比证明，在制备碘比醇中用本发明的方法分离纯化产物，所得产品纯度较高。
实施例2
(A)5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅳ）的纯化
将49g（0.065mol）化合物（Ⅱ）与23.71g（0.23mol）化合物（Ⅲ）反应后的溶液置于冰水浴中（反应中以足量三乙胺为缚酸剂），通入氯化氢气体至溶液pH为1，过滤除去三乙胺盐酸盐和3-甲氨基-1,2-丙二醇（Ⅲ）盐酸盐，将滤液在冰水浴中冷却，再次过滤，重复冷却和过滤至经过冷却后滤液中无固体出现，蒸干溶剂（乙醇/异丙醇），得55g粘稠状化合物（Ⅳ）。
(B)5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅰ）的纯化
将55g（0.062mol）化合物（Ⅳ）在硫酸溶液中脱保护后，在冰水浴条件下向反应混合物中加入氢氧化钠溶液至pH为7，将水蒸干，所得粘稠物溶于乙醇，过滤除去无机盐，再次冷却滤液，再过滤除盐，蒸干乙醇，得到44g碘比醇粘稠状粗产物；
将44g（0.053mol）碘比醇粘稠状粗产物溶于100ml蒸馏水，磁力搅拌，加入110g D001型氢离子型阳离子交换树脂，搅拌0.5h，过滤，向滤液中加入240g717型氢氧根型阴离子交换树脂，搅拌0.5h，过滤，蒸干水，得到23g碘比醇淡黄色固体状粗产物；
取7g淡黄色固体状碘比醇粗产物，加入70ml乙醇，磁力搅拌下加热回流溶解，溶液逐渐变澄清，缓慢滴加异丙醇至浑浊，共加入30ml异丙醇，再加热溶解，65℃下搅拌，析出晶体，过滤，用异丙醇冲洗，干燥滤饼，浓缩滤液至溶液变浑浊，加热至溶液澄清，在65℃下搅拌，析出晶体，过滤，用异丙醇冲洗，干燥滤饼，合并滤饼得到类白色产品4.9g，收率70%。
实施例3
（A)5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅳ）的纯化
将49g（0.065mol）化合物（Ⅱ）与23.71g（0.23mol）化合物（Ⅲ）反应后的溶液置于冰水浴中（反应中以足量三乙胺为缚酸剂），通入氯化氢气体至溶液pH为2，过滤除去三乙胺盐酸盐和3-甲氨基-1,2-丙二醇（Ⅲ）盐酸盐，将滤液在冰水浴中冷却，再次过滤，重复冷却和过滤至经过冷却后滤液中无固体出现，蒸干溶剂（乙醇/异丙醇），得到56g粘稠状化合物（Ⅳ）。
（B）5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅰ）的纯化
将56g（0.063mol）化合物（Ⅳ）在盐酸溶液中脱保护后，在冰水浴条件下向反应混合物中加入氢氧化钠溶液至pH为7，将水蒸干，所得粘稠物溶于乙醇，过滤除去无机盐，再次冷却滤液，再过滤除盐，蒸干乙醇，得到46g碘比醇粘稠状粗产物；
将46g（0.055mol）碘比醇粘稠状粗产物溶于100ml蒸馏水，磁力搅拌，加入80g732型氢离子型阳离子交换树脂，搅拌0.5h，过滤，向滤液中加入310g D202型氢氧根型阴离子交换树脂，搅拌0.5h，过滤，蒸干水，得到24g碘比醇淡黄色固体状粗产物；
取7g淡黄色固体状碘比醇粗产物，加入42ml乙醇，磁力搅拌下加热回流溶解，溶液逐渐变澄清，缓慢滴加异丙醇至浑浊，共加入15ml异丙醇，再加热溶解，40℃下搅拌，析出晶体，过滤，用异丙醇冲洗，干燥滤饼，浓缩滤液至溶液变浑浊，加热至溶液澄清，在40℃下搅拌，析出晶体，过滤，用异丙醇冲洗，干燥滤饼，合并滤饼得到类白色产品5.4g，收率77%。
实施例4
（A)5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅳ）的纯化
将49g（0.065mol）化合物（Ⅱ）与23.71g（0.23mol）化合物（Ⅲ）反应后的混合物过滤（反应中以足量碳酸钠为缚酸剂），在冰浴冷却下向所得滤液中通入氯化氢气体至溶液pH为2，过滤除去无机盐和3-甲氨基-1,2-丙二醇（Ⅲ）盐酸盐，将滤液在冰水浴中冷却，再次过滤，重复冷却和过滤至经过冷却后滤液中无固体出现，蒸干溶剂（乙醇/异丙醇），得到57g粘稠状化合物（Ⅳ）。
（B）5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅰ）的纯化
将57g（0.064mol）化合物（Ⅳ）在硫酸溶液中脱保护后，在冰水浴条件下向反应混合物中加入氢氧化钠溶液至pH为7，将水蒸干，所得粘稠物溶于乙醇，过滤除去无机盐，再次冷却滤液，再过滤除盐，蒸干乙醇，得到47g碘比醇粘稠状粗产物。
将47g（0.056mol）碘比醇粘稠状粗产物溶于100ml蒸馏水，磁力搅拌，加入90g D001型氢离子型阳离子交换树脂，搅拌0.5h，过滤，向滤液中加入420g D296型氢氧根型阴离子交换树脂，搅拌0.5h，过滤，蒸干水，得到23g碘比醇淡黄色固体状粗产物。
取7g淡黄色固体状碘比醇粗产物，加入28ml水，磁力搅拌下加热至50℃，溶液逐渐变澄清，缓慢滴加异丙醇至浑浊，共加入10ml异丙醇，再加热溶解，30℃下搅拌，析出晶体，过滤，用异丙醇冲洗，干燥滤饼，将滤液加热至65℃，再缓慢滴加4ml异丙醇，在30℃下搅拌，析出晶体，过滤，用异丙醇冲洗，干燥滤饼，合并滤饼得到类白色产品4.7g，收率67%。
实施例5
（A)5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅳ）的纯化
将49g（0.065mol）化合物（Ⅱ）与23.71g（0.23mol）化合物（Ⅲ）反应后的混合物过滤（反应中以足量碳酸钠为缚酸剂），在冰浴冷却下向所得滤液中通入氯化氢气体至溶液pH为1，过滤除去无机盐和3-甲氨基-1,2-丙二醇（Ⅲ）盐酸盐，将滤液在冰水浴中冷却，再次过滤，重复冷却和过滤至经过冷却后滤液中无固体出现，蒸干溶剂（N,N-二甲基乙酰胺），得到59g粘稠状化合物（Ⅳ）。
（B）5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅰ）的纯化
将59g（0.066mol）化合物（Ⅳ）在盐酸溶液中脱保护后，在冰水浴条件下向反应混合物中加入氢氧化钠溶液至pH为7，将水蒸干，所得粘稠物溶于乙醇，过滤除去无机盐，再次冷却滤液，再过滤除盐，蒸干乙醇，得到47g碘比醇粘稠状粗产品。
将47g（0.056mol）粘稠状碘比醇粗产物溶于100ml蒸馏水，磁力搅拌，加入120g732型氢离子型阳离子交换树脂，搅拌0.5h，过滤，向滤液中加入190g D296型氢氧根型阴离子交换树脂，搅拌0.5h，过滤，蒸干水，得到21g碘比醇淡黄色固体状粗产品。
取7g淡黄色固体状碘比醇粗产物，加入38ml甲醇，磁力搅拌下加热回流溶解，溶液逐渐变澄清，缓慢滴加异丙醇至浑浊，共加入12ml异丙醇，再加热溶解，45℃下搅拌，析出晶体，过滤，用异丙醇冲洗，干燥滤饼，浓缩滤液至溶液变浑浊，加热溶液至澄清，在45℃下搅拌，析出晶体，过滤，用异丙醇冲洗，干燥滤饼，合并滤饼得到类白色产品5.1g，收率72%。
实施例6
（A）5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅳ）的纯化
将49g（0.065mol）化合物（Ⅱ）与23.71g（0.23mol）化合物（Ⅲ）反应后的溶液过滤（反应中以足量碳酸钠为缚酸剂），在冰浴冷却下向所得滤液中通入氯化氢气体至溶液pH为3，过滤除去无机盐和3-甲氨基-1,2-丙二醇（Ⅲ）盐酸盐，将滤液在冰水浴中冷却，再次过滤，重复冷却和过滤至经过冷却后滤液中无固体出现，蒸干溶剂（N,N-二甲基乙酰胺），得59g粘稠状化合物（Ⅳ）。
（B）5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅰ）的纯化
将59g（0.066mol）化合物（Ⅳ）在硫酸溶液中脱保护后，在冰水浴条件下向反应混合物中加入氢氧化钠溶液至pH为7，将水蒸干，所得粘稠物溶于乙醇，过滤除去无机盐，再次冷却滤液，再过滤除盐，蒸干乙醇，得到46g碘比醇粘稠状粗产物。
将46g（0.055mol）碘比醇粘稠状粗产物溶于100ml蒸馏水中，磁力搅拌，加入140g D001型氢离子型阳离子交换树脂，搅拌0.5h，过滤，向滤液中加入410g D202型氢氧根型阴离子交换树脂，搅拌0.5h，过滤，蒸干水，得到23g碘比醇淡黄色固体状粗产物。
取7g淡黄色固体状碘比醇粗产物，加入32ml乙醇，磁力搅拌下加热回流溶解，溶液逐渐变澄清，缓慢滴加异丙醇至浑浊，共加入4ml异丙醇，再加热溶解，30℃下搅拌，析出晶体，过滤，用异丙醇冲洗，干燥滤饼，浓缩滤液至溶液变浑浊，加热溶液至澄清，在30℃下搅拌，析出晶体，过滤，用异丙醇冲洗，干燥滤饼，合并滤饼得到类白色产品5.4g，收率76%。
Claims (2)
1.碘比醇在制备过程中的分离、纯化方法，包括以下步骤：
a）当胺化反应完成后，在冰水浴冷却下，向反应混合溶液中通入氯化氢气体，至溶液的pH为1-3，使未反应的缚酸剂和过量的3-甲氨基-1,2-丙二醇（Ⅲ）转化成相应的盐，过滤除去相应的盐，将滤液置于低于5℃的环境中冷却，再次过滤，重复冷却和过滤至经过冷却后滤液中无固体出现，蒸出乙醇及异丙醇等有机溶剂，得到化合物5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺基]-N',N"-二甲基-N',N"-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺（Ⅳ）粗品；
b）当用硫酸或盐酸水溶液对步骤a）中得到的化合物（Ⅳ）进行脱保护完成后，用氢氧化钠中和反应溶液中的酸至pH值为7，将水蒸干，用乙醇处理蒸馏后的剩余物，使产物碘比醇溶解在乙醇中，过滤，除去不溶物，蒸出乙醇，得到碘比醇的粘稠状粗产物；
c）将步骤b）中得到的粘稠状粗产物溶于水，加入强酸型氢离子型阳离子交换树脂，搅拌，过滤，再向滤液中加入强碱型氢氧根型阴离子交换树脂，搅拌，过滤，将滤液蒸干，得到碘比醇的固状粗产物，每克粘稠状粗产物需要强酸型氢离子型阳离子交换树脂1-3 g，强碱型氢氧根型阴离子交换树脂4-9 g；
d）用重结晶的方法对步骤c）中所得的固状粗产物进行纯化，得到纯的碘比醇，重结晶溶剂为溶剂A与溶剂B的混合物，所述的溶剂A为乙醇、甲醇和水中的任意一种，溶剂B为异丙醇，每克固状粗产物的重结晶需要4-10 ml溶剂，重结晶的温度为30-65℃，其中溶剂A与溶剂B的体积比为2-8:1。
2.根据权利要求1所述的碘比醇在制备过程中的分离、纯化方法，其特征在于在步骤d）中重结晶溶剂为乙醇与异丙醇的混合物。
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