CN103172528A - 一种氨甲环酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氨甲环酸的高效生产方法：以4-（乙酰氨甲基）苯甲酸为起始原料，进行氢化还原，氢化液过滤除去催化剂后，蒸馏至反应液固化，加热烘烤转型。加水溶解，酸调节反应液至中性，加入对甲苯磺酸成盐，过滤，再与弱碱性阴离子交换树脂进行树脂交换，洗脱液蒸馏至大量固体析出，加入适量乙醇结晶，冷却过滤，洗涤，干燥，得氨甲环酸。此法生产的氨甲环酸，其顺式体含量低于0.05%。质量完全符合国内外药典标准，且高于国内现有报道的产品质量。本发明生产路线具有步骤少、操作简单、收率高、节能、环保等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨甲环酸的制备方法。
背景技术
氨甲环酸化学名为反式-对-氨甲基环己烷甲酸(简称trans-AMCA或AMCA)，具有显著的抗纤维蛋白溶解活性, 能稳定纤维蛋白,对凝血因子、血小板、血管因子及组织因子失调所致的出血, 是有效的止血剂,国内已广泛用于临床,并为新版中国药典所收载。止血作用只有反式物有效，顺式物（cis-AMCA）则几乎无效，前者较后者强约50倍。
目前国外内报道的关于氨甲环酸的合成方法很多，一种方法是以氨甲基苯甲酸为起始物料，经过氢化还原，转型，精制得到氨甲环酸产品。此方法由于氨甲苯酸直接催化氢化，生成的脱氨杂质较多，纯化困难，生产效率低，需要采用高毒性的的氢氧化钡进行生产，生成的硫酸钡处理困难，进而限制了产品的经济效益。
新编药物合成手册（朱保全等编）P1379～1384，以4-（乙酰氨甲基）苯甲酸为起始原料，用 Raney Ni氢化后，加热脱乙酰基，再用对甲苯磺酸成盐分离，树脂交换制得产品。此方法由于没有转型步骤，总收率只有14%。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种生产路线操作简单、收率高的氨甲环酸的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种氨甲环酸的制备方法，其工艺步骤为：1）催化氢化；2）一步法脱乙酰基转型；3）对甲苯磺酸成盐；4）树脂交换精制，具体步骤如下：
1）催化氢化
将4-（乙酰氨甲基）苯甲酸在碱存在的条件下进行催化氢化反应，反应结束后，再降温至室温，然后过滤除去催化剂，得到4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液，
其中，所述4-（乙酰基氨甲基）苯甲酸与所述碱的摩尔比为1：1～5；
2）一步法脱乙酰基转型
将所述4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液加入反应釜中，在氮气保护下加入碱，常压蒸馏至无馏分（水）蒸出，再进行加热、烘烤，得到干燥固体，降温至室温后再加入水溶解，并用浓盐酸调pH值，得到对氨甲基环己烷羧酸反式体，对氨甲基环己烷羧酸反式体含量可达到90～95%。
其中所述4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为1：2～5；
3）对甲苯磺酸成盐
对所述对氨甲基环己烷羧酸反式体过滤除去不溶物，再加入对甲苯磺酸，搅拌后，搅拌成盐有大量片状固体析出，过滤，水洗得氨甲环酸对甲苯磺酸盐（AMCA-PTS），收率80%以上。
其中所述对氨甲基环己烷羧酸反式体与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.0～1.5；
4）树脂交换精制
在所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐中加入弱碱性阴离子交换树脂，先搅拌，再过一树脂柱，然后进行淋洗得到流出液，再对所述流出液浓缩至有固体析出，再加入有机溶剂进行过滤，干燥，即得所述氨甲环酸。
其中，所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐、弱碱性阴离子交换树脂及有机溶剂的重量比为1:2～3：3～5。
反应方程式如下：
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述催化剂为雷尼镍、Pt/C、Rh/C、Ru/C、Pd/C、RuO2等，优选为雷尼镍。
进一步，所述碱为无机碱，优选为氢氧化钾或氢氧化钠。
进一步，所述有机溶剂为丙酮，乙醇。
进一步，所述催化还原反应的工艺条件为：反应在水介质中，以压力为6.0～15.0MPa，温度为100～180℃的条件下进行。
进一步，在步骤2）中，所述常压蒸馏的温度为130～150℃；所述加热至温度为200～280℃；所述烘烤的时间为16～24小时；用浓盐酸调pH值时的温度为30～40℃，pH值为3.8～4.2。
优选为所述4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为1：3；所述常压蒸馏的温度为130℃；所述加热至温度为230℃；所述烘烤的时间为18小时；所述pH值为4.0。
进一步，在步骤4）中，所述搅拌的温度为30～40℃；所述树脂柱中树脂的重量为氨甲环酸对甲苯磺酸盐重量的2～3倍；所述树脂为弱碱性阴离子交换树脂；所述淋洗是用去离子水淋洗。
本发明的有益效果是：
本发明的制备方法操作简单、收率高、安全、环保、易于工业化生产。利用本方法生产的氨甲环酸，其顺式体含量低于0.05%，基本无其它杂质存在。同时，能够有效的减少脱乙酰基转型操作，大大提高反式体和顺式体比例，进而提高单位产率，减少原材料消耗。
另外，脱除乙酰基保护基与转型反应一步进行，减少操作步骤，且采用固相法转型，转型效果好。转型反应结束后，反式体含量可达到90～95%，其他杂质含量低，简化了提纯操作，提高了单位产率。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
1．催化氢化
在2L高压釜中，加入234g 4-（乙酰氨甲基）苯甲酸，1000mL去离子水，50.9gNaOH，23g雷尼镍，N2置换，氢气置换，于100℃,6MPa的条件下，反应至无压降，再反应3h。降温至室温，除尽余氢，用抽滤瓶取出，过滤，除去催化剂，用水淋洗催化剂，得4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液。
2．脱保护转型成盐
在4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液中，加入97.0g NaOH，搅拌溶解，通N2，于130℃蒸水至基本无馏分，加热升温至油浴200℃，反应液逐渐固化干燥，继续于此温度烘烤16h，得干燥固体。降温至室温加入1600mL水，搅拌溶解，温度升为30℃，用浓盐酸调pH=3.8，过滤除去不溶物，加入230g对甲苯磺酸，快速搅拌，析出大量结晶，降温至0℃，过滤，用去离子水淋洗，得白色固体（AMCA-PTS），烘干，得320g，收率80.2%。
3．树脂交换
AMCA-PTS与水混合，加入2倍量（重量比）弱碱性阴离子交换树脂，加热至内温为40℃，白色固体消失，继续搅拌保温1h。过滤，滤液过装有2倍量树脂的柱子，收集流出液，去离子水淋洗树脂。收集流出液，蒸水至有固体析出，再加入理论产量4倍量丙酮（质量比），降温至0℃，保温搅拌1.5h，抽滤，丙酮洗涤。滤饼烘干，得到产品氨甲环酸，单步收率95 %以上。
实施例2
1．催化氢化
在2L高压釜中，加入234g 4-（乙酰氨甲基）苯甲酸，1000mL去离子水，50.9gNaOH，23g雷尼镍，N2置换，氢气置换，于180℃,15MPa的条件下，反应至无压降，再反应3h。降温至室温，除尽余氢，用抽滤瓶取出，过滤，除去催化剂，用水淋洗催化剂，得4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液。
2．脱保护转型成盐
在4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液中，加入97.0g NaOH，搅拌溶解，通N2，于150℃蒸水至基本无馏分，加热升温至油浴280℃，反应液逐渐固化干燥，继续于此温度烘烤24h，得干燥固体。降温至室温加入1600mL水，搅拌溶解，温度升为40℃，用浓盐酸调pH=4.2，过滤除去不溶物，加入230g对甲苯磺酸，快速搅拌，析出大量结晶，降温至5℃，过滤，用去离子水淋洗，得白色固体（AMCA-PTS），烘干，得320g，收率80.2%。
3．树脂交换
AMCA-PTS与水混合，加入2倍量（重量比）弱碱性阴离子交换树脂，加热至内温为30℃，白色固体消失，继续搅拌保温1h。过滤，滤液过装有2倍量树脂的柱子，收集流出液，去离子水淋洗树脂。收集流出液，蒸水至有固体析出，再加入理论产量3倍量丙酮（质量比），降温至5℃，保温搅拌1.5h，抽滤，丙酮洗涤。滤饼烘干，得到产品氨甲环酸，单步收率95 %以上。
实施例3
1．氢化
2L高压釜，加入234g4-（乙酰氨甲基）苯甲酸，1000mL去离子水，61gNaOH，25g雷尼镍，N2置换，氢气置换，于150℃,12MPa，反应至无压降，再反应3h。降温至室温，除尽余氢，用抽滤瓶取出，过滤，除去催化剂，用水淋洗催化剂，得4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液。
2．脱保护转型成盐（最佳）
在4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液中，加入83g NaOH，搅拌溶解，通N2，于130℃蒸水至基本无馏分，加热升温至油浴230℃，反应液逐渐固化干燥，继续于此温度烘烤18h，得干燥固体。降温至室温加入1600mL水，搅拌溶解，温度升为35℃，用浓盐酸调pH=4，过滤除去不溶物，加入200g对甲苯磺酸，快速搅拌，析出大量结晶，降温至2℃，过滤，用去离子水淋洗，得白色固体（AMCA-PTS），烘干，得330g，收率83%。
3．树脂交换：
AMCA-PTS与水混合，加入2倍量（重量比）弱碱性阴离子交换树脂，加热至内温为40℃，白色固体消失，继续搅拌保温1h。过滤，滤液过装有2倍量树脂的柱子，收集流出液，去离子水淋洗树脂。收集流出液，蒸水至有固体析出，再加入理论产量4倍量乙醇（质量比），降温至2℃，保温搅拌1.5h，抽滤，乙醇洗涤。滤饼烘干，得到产品氨甲环酸，单步收率98%。
实施例4
1．氢化
2L高压釜，加入234g4-（乙酰氨甲基）苯甲酸，1000mL去离子水，67.9gNaOH，25g干基5%Ru/C，N2置换，氢气置换，于120℃，8MPa，反应至无压降，再反应3hr。降温至室温，除尽余氢，用抽滤瓶取出，过滤，除去催化剂，用水淋洗催化剂，得4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液。
2．脱保护转型成盐
在4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液中，加入130g NaOH，搅拌溶解，通N2，于140℃蒸水至基本无馏分，加热升温至油浴220℃，反应液逐渐固化干燥，继续于此温度烘烤6h，油泵真空烘烤12h，得干燥固体。降温至室温加入1600mL水，搅拌溶解，温度升为40℃，用浓盐酸调pH=4，过滤除去不溶物，加入260g对甲苯磺酸，快速搅拌，析出大量结晶，降温至3℃，过滤，用去离子水淋洗，得白色固体（AMCA-PTS），烘干，得325g，收率81.5%。
3．树脂交换：
AMCA-PTS与水混合，加入3倍量（重量比）弱碱性阴离子交换树脂，加热至内温为40℃，白色固体消失，继续搅拌保温1h。过滤，滤液过装有2倍量树脂的柱子，收集流出液，去离子水淋洗树脂。收集流出液，蒸水至有固体析出，再加入理论产量5倍量乙醇（质量比），降温至3℃，保温搅拌1.5h，抽滤，少量乙醇洗涤。滤饼烘干，得到产品氨甲环酸，单步收率97%。
实施例5
1．氢化
2L高压釜，加入234g 4-（乙酰氨甲基）苯甲酸，1000mL去离子水，67.9gNaOH，25g干基5% Pd/C，N2置换，氢气置换，于150℃，12MPa，反应至无压降，再反应3h。降温至室温，除尽余氢，用抽滤瓶取出，过滤，除去催化剂，用水淋洗催化剂，得4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液。
2．脱保护转型成盐
在4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液中，加入130g NaOH，搅拌溶解，通N2，于135℃蒸水至基本无馏分，加热升温至油浴260℃，反应液逐渐固化干燥，继续于此温度烘烤5h，油泵真空烘烤11h，得干燥固体。降温至室温加入1600mL水，搅拌溶解，温度升为30℃，用浓盐酸调pH=4.1，过滤除去不溶物，加入260g对甲苯磺酸，快速搅拌，析出大量结晶，降温至4℃，过滤，用去离子水淋洗，得白色固体（AMCA-PTS），烘干，得325g，收率81.5%。
3．树脂交换：
AMCA-PTS与水混合，加入3倍量（重量比）弱碱性阴离子交换树脂，加热至内温为40℃，白色固体消失，继续搅拌保温1h。过滤，滤液过装有2倍量树脂的柱子，收集流出液，去离子水淋洗树脂。收集流出液，蒸水至有固体析出，再加入理论产量5倍量乙醇（质量比），降温至4℃，保温搅拌1.5h，抽滤，少量乙醇洗涤。滤饼烘干，得到产品氨甲环酸，单步收率97%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将4-（乙酰氨甲基）苯甲酸在碱存在的条件下进行催化氢化反应，反应结束后，降温至室温，然后过滤除去催化剂，得到4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液，
其中，所述4-（乙酰基氨甲基）苯甲酸与所述碱的摩尔比为1：1～5；
2）将所述4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液加入反应釜中，在氮气保护下加入碱，常压蒸馏至无馏分蒸出，再进行加热、烘烤，得到干燥固体，降温至室温后再加入水溶解，并用浓盐酸调pH值，得到对氨甲基环己烷羧酸反式体，
其中所述4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为1：2～5；
3）在所述对氨甲基环己烷羧酸反式体中加入对甲苯磺酸，搅拌后，再进行过滤、水洗，得到氨甲环酸对甲苯磺酸盐，
其中所述对氨甲基环己烷羧酸反式体与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.0～1.5；
4）在所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐中加入弱碱性阴离子交换树脂，先搅拌，再过一树脂柱，然后进行淋洗，得到流出液，再对所述流出液浓缩至有固体析出，再加入有机溶剂进行过滤，干燥，即得所述氨甲环酸，
其中，所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐、弱碱性阴离子交换树脂及有机溶剂的重量比为1:2～3：3～5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为雷尼镍、Pt/C、Rh/C、Ru/C、Pd/C、RuO2中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为雷尼镍。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为无机碱。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮或乙醇。
7.根据权利要求1至6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述催化还原反应的工艺条件为：反应在水介质中，以压力为6.0～15.0MPa，温度为100～180℃的条件下进行。
8.根据权利要求1至6任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，所述常压蒸馏的温度为130～150℃；所述加热至温度为200～280℃；所述烘烤的时间为16～24小时；用浓盐酸调pH值时的温度为30～40℃，pH值为3.8～4.2。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，所述4-（乙酰氨甲基）苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为1：3；所述常压蒸馏的温度为130℃；所述加热至温度为230℃；所述烘烤的时间为18小时；所述pH值为4.0。
10.根据权利要求1至6任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤4）中，所述搅拌的温度为30～40℃；所述树脂柱中树脂的重量为氨甲环酸对甲苯磺酸盐重量的2～3倍；所述树脂为弱碱性阴离子交换树脂；所述淋洗是用去离子水淋洗。
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|---|---|
| CN (1) | CN103172528B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108752226A (zh) * | 2018-05-15 | 2018-11-06 | 常州兰陵制药有限公司 | 氨甲环酸的制备方法 |
| CN110156620A (zh) * | 2019-07-02 | 2019-08-23 | 中节能万润股份有限公司 | 一种氨甲环酸的制备方法 |
| CN114436873A (zh) * | 2022-01-25 | 2022-05-06 | 上海巽田科技股份有限公司 | 一种氨甲环酸的制备方法 |
| CN116730856A (zh) * | 2023-06-19 | 2023-09-12 | 浙江竹子制药有限公司 | 一种氨甲环酸的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09175986A (ja) * | 1995-12-27 | 1997-07-08 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| CN1304914A (zh) * | 2000-10-02 | 2001-07-25 | 烟台万润精细化工有限责任公司 | 烷基环己基苯衍生物的顺反异构体转化方法 |
| CN1524847A (zh) * | 2003-02-28 | 2004-09-01 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 止血环酸的生产方法 |
| CN102276490A (zh) * | 2011-06-30 | 2011-12-14 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种对氨甲基苯甲酸催化加氢制备止血环酸的方法 |
-
2011
- 2011-12-23 CN CN201110437525.8A patent/CN103172528B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09175986A (ja) * | 1995-12-27 | 1997-07-08 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| CN1304914A (zh) * | 2000-10-02 | 2001-07-25 | 烟台万润精细化工有限责任公司 | 烷基环己基苯衍生物的顺反异构体转化方法 |
| CN1524847A (zh) * | 2003-02-28 | 2004-09-01 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 止血环酸的生产方法 |
| CN102276490A (zh) * | 2011-06-30 | 2011-12-14 | 常州寅盛药业有限公司 | 一种对氨甲基苯甲酸催化加氢制备止血环酸的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 朱宝泉等主编: "《新编药物合成手册》", 31 August 2003 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108752226A (zh) * | 2018-05-15 | 2018-11-06 | 常州兰陵制药有限公司 | 氨甲环酸的制备方法 |
| CN110156620A (zh) * | 2019-07-02 | 2019-08-23 | 中节能万润股份有限公司 | 一种氨甲环酸的制备方法 |
| CN110156620B (zh) * | 2019-07-02 | 2022-04-15 | 中节能万润股份有限公司 | 一种氨甲环酸的制备方法 |
| CN114436873A (zh) * | 2022-01-25 | 2022-05-06 | 上海巽田科技股份有限公司 | 一种氨甲环酸的制备方法 |
| CN114436873B (zh) * | 2022-01-25 | 2023-08-22 | 上海巽田科技股份有限公司 | 一种氨甲环酸的制备方法 |
| CN116730856A (zh) * | 2023-06-19 | 2023-09-12 | 浙江竹子制药有限公司 | 一种氨甲环酸的合成方法 |
| CN116730856B (zh) * | 2023-06-19 | 2024-06-07 | 浙江竹子制药有限公司 | 一种氨甲环酸的合成方法 |
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Owner name: CHINA ENERGY CONSERVATION VALIANT CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: |
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Denomination of invention: A preparation method of tranexamic acid Effective date of registration: 20211202 Granted publication date: 20141008 Pledgee: Yantai Branch of China Merchants Bank Co.,Ltd. Pledgor: VALIANT Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013807 |
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Date of cancellation: 20220823 Granted publication date: 20141008 Pledgee: Yantai Branch of China Merchants Bank Co.,Ltd. Pledgor: VALIANT Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013807 |