CN114436873A - 一种氨甲环酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氨甲环酸的制备方法，包括以下步骤：1)在反应釜中加入原料1,4‑环己二甲酸二酯、催化剂1、助剂、溶剂，通入氢气进行选择性氢化反应得到4‑羟甲基环己甲酸酯粗品；2)向4‑羟甲基环己甲酸酯中加入溶剂、次氯酸钠和催化剂2，反应得到4‑甲酰基环己甲酸酯粗品；3)向反应釜中加入4‑甲酰基环己甲酸酯、催化剂3、溶剂，在氨气及氢气气氛下进行氨化反应得到的氨基环酸顺反异构混合物；4)在碱存在下使氨甲环酸顺反异构混合物进行转化反应得到反式氨甲环酸。该方法原料可方便地由大宗原料对苯二甲酸二酯经氢化而来，便宜易得，且可避免传统路线氨甲苯酸芳环氢化时存在的反应浓度低、副产物多、催化剂昂贵等缺点，所得产品纯度高。

Description

一种氨甲环酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氨甲环酸的制备方法。
背景技术
氨甲环酸(Tranexamic acid)，又名传明酸、凝血酸、止血环酸，化学名为反-4-氨甲基环已烷甲酸，为白色结晶性粉末。在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。其结构如化学式1所示：
Figure BDA0003487122640000011
氨甲环酸为合成的氨基酸类抗纤溶药，能竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，产生止血作用，临床主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。相对于氨甲苯酸而言，其具有止血范围广，作用迅速，副作用小等特点。另外，氨甲环酸对黄褐斑有确切疗效，作为美白成分已广泛应用于各类护肤品中。
目前，工业制备氨甲环酸的工艺以氨甲苯酸为原料进行氢化制得4-氨甲基环己烷甲酸顺反异构混合物，然后在碱催化下在高温、高压下进行转化，得到反式4-氨甲基环己烷甲酸，即氨甲环酸。但现行工艺存在反应浓度低，通常5％左右，设备占用率很高、产品产出率很低；加氢过程需使用贵金属Pt，且催化剂用量大，大大增加了生产成本；并且加氢过程需要硫酸溶液作为溶剂，产生大量含酸废水，增加了环境成本。
因此仍然需要开发更为经济且更具工业化实用价值的氨甲苯酸的新的合成方法。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种合成效率高、生产成本低、绿色安全的氨甲环酸的制备方法。本发明提出了技术方案包括以下步骤：
1)在反应釜中加入原料1,4-环己二甲酸二酯、催化剂1、助剂、溶剂，然后通入氢气，在一定温度及氢气压力下进行经选择性氢化反应，待反应完成后降温，加入酸中和后，过滤，滤液蒸馏除去反应生成甲醇及反应溶剂，得到4-羟甲基环己甲酸酯粗品；
2)4-羟甲基环己甲酸酯无需进一步纯化，直接加入溶剂、次氯酸钠和催化剂2，在反应釜中一定温度下搅拌反应，反应完成后降温，经萃取、干燥、浓缩得到4-甲酰基环己甲酸酯粗品；
3)向反应釜中加入步骤2)中得到的4-甲酰基环己甲酸酯粗品，然后加入催化剂3、溶剂，在氨气及氢气气氛下在一定温度下进行氨化反应，待反应完成后降温，过滤除去催化剂3，将滤液加入水中30～80℃下反应1～4小时，然后用酸调节pH至中性，冷却析晶得到的氨基环酸顺反异构混合物；
4)在碱存在下，将步骤3)中得到的氨甲环酸顺反异构混合物加入反应釜中，然后加入碱，在一定温度下进行转化反应，待反应完成后降温，用酸调节反应液pH至6.5～7.5，抽滤除去固体，将滤液浓缩至原体积1/3，冷却至0℃析晶，抽滤干燥，得到反式氨甲环酸。
本发明所述工艺化学反应过程如反应式1所示：
Figure BDA0003487122640000031
所述步骤1)中，原料1,4-环己二甲酸二酯
Figure BDA0003487122640000032
中的R选自C1至C6烷基，并且两个R可以相同或不同，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、苄基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基。
优选地，所述1,4-环己二甲酸二酯优选为1,4-环己二甲酸二甲酯、1,4-环己二甲酸二乙酯；更优选为1,4-环己二甲酸二甲酯；
所述步骤1)中，所使用的催化剂1选自如下化合物中的一种或多种：
Figure BDA0003487122640000033
Figure BDA0003487122640000041
优选地，所述步骤1)中，所述催化剂1为上述化合物Ru-L-1-a，Ru-L-1-b，Ru-L-2-a，Ru-L-2-b；更优选地，所述催化剂1为上述化合物Ru-L-1-a，Ru-L-2-a。
所述步骤1)中，所述催化剂1的用量为原料1,4-环己二甲酸二酯物质的量的0.0001mol％～10mol％，更优选地为0.001mol％～1mol％，更优选地为0.005mol％～0.1mol％；
所述步骤1)中，所述助剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；优选地，所述助剂为甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾。
所述步骤1)中，所述助剂的用量为原料1,4-环己二甲酸二酯物质的量的1mol％～20mol％，优选3mol％～15mol％，更优选5mol％～10mol％。
所述步骤1)中，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂；优选地，所述溶剂选择四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中一种或两种以上的混合溶剂；更优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环或其混合溶剂；
所述步骤1)中，原料1,4-环己二甲酸二酯的反应浓度为1wt％-40wt％；优选地，料1,4-环己二甲酸二酯的反应浓度为10wt％-30wt％；更优选地，原料1,4-环己二甲酸二酯的反应浓度为15wt％-25wt％；
所述步骤1)中，反应温度为0℃～150℃，优选40℃～140℃；更优选60℃～120℃；
所述步骤1)中，所述氢气压力为0.1MPa～10MPa，优选为0.5Mpa～6MPa；更优选2Mpa～5MPa；
所述步骤1)中，所述反应时间为0.5h～48h，优选为2h～24h；更优选6h～16h；
所述步骤1)中，脱除的溶剂经简单精馏后，可继续回收使用。
所述步骤2)中，所述次氯酸钠有效氯含量5.0wt％～15wt％，优选为8.0wt％～15wt％；
所述步骤2)中，所述次氯酸钠的摩尔量与原料4-羟甲基环己甲酸酯摩尔量之比为1:1～1.8，优选为1:1.2～1.5；
所述步骤2)中，所述催化剂2选自溴化钠、溴化钾、四丁基溴化铵、三辛基甲基溴化铵、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物中的一种或几种，优选为溴化钾、四丁基溴化铵、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物中的一种或几种，更优选为四丁基溴化铵、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物中的一种或几种。
所述步骤2)中，所述催化剂2的摩尔量为原料4-羟甲基环己甲酸酯摩尔量的0.1mol％～20mol％，优选为0.5mol％～15mol％，更优选为1mol％～10mol％。
所述步骤2)中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种，优选地，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或二者混合溶剂；
所述步骤2)中，所述反应温度为-10℃～80℃，优选为，-5℃～50℃；
所述步骤2)中，反应时间为0.5h～24h，优选为1h～12h；更优选为2h～6h；
所述步骤2)中，所述萃取操作所使用的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯中的一种或几种；优选为二氯甲烷或乙酸乙酯。
所述步骤3)中，所述氨气及氢气气氛中氢气与氨气体积比为1:0.5～5，优选为1:0.8～3；
所述步骤3)中，所述反应压力为1～40atm，优选为2～20atm，更优选为2～15atm；
所述步骤3)中，所述催化剂3选自Raney Ni、Ru/C、Pd/C、Pd(OH)2、Pt/C中的一种或几种，优选为Raney Ni、Ru/C中的一种或两种；
所述步骤3)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、卤代烷烃、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；
所述步骤3)中，所述调节pH的酸选自盐酸、硝酸、磷酸，优选为盐酸。
所述步骤3)中，所述反应温度为0℃～180℃，优选为10℃～150℃，更优选为20℃～120℃；
所述步骤3)中，所述反应时间为0.5h～48h，优选为1～24h，更优选为4～12h。
所述步骤4)中，所述碱为无机碱，优选为氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾，更优选为氢氧化钡；
所述步骤4)中，所述反应温度为150℃～250℃，优选为180℃～220℃；
所述步骤4)中，所述反应时间为2h～24h，优选为6h～16h。
所述步骤4)中，所述调节pH的酸选自盐酸、硫酸、磷酸，优选为硫酸。
所述步骤1)中，所使用的催化剂1可以按照如下方法制备：将相应的含有吡啶基SNNN四齿配体化合物溶于有机溶剂中，然后加入0.8～1.1倍摩尔量的金属钌前体，在20～120℃下反应1～24小时，减压浓缩至溶剂量为原体积1/3左右，在搅拌下加入乙醚、MTBE或正己烷等不良溶剂，继续搅拌1～4小时，将析出的固体抽滤，并用乙醚、MTBE或正己烷等洗涤，滤饼真空干燥后即得SNNN四齿配体钌配合物。
其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种。
优选地，所述的金属钌前体包括但不限于氯化钌、溴化钌、碘化钌、钌的螯合物，配合物等。更优选地，所述的金属钌前体可以是二氯四(二甲亚砜)合钌(II)(RuCl2(DMSO)4)、(1,5-环辛二烯)二氯化钌(II)聚合物([Ru(cod)Cl2]n)、三(三苯基膦)二氯化钌(II)(RuCl2(PPh3)3)、二氯苯基钌(II)二聚体([Ru(benzene)Cl2]2)、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体([Ru(p-cymene)Cl2]2)、三(三苯基膦)二氯化钌(II)(RuCl2(PPh3)3)、氢化三(三苯基膦)氯化钌(II)(RuHCl(PPh3)3)、三(三苯基膦)羰基氢氯化钌(II)(RuHCl(CO)(PPh3)3)、三(三苯基膦)羰基二氢钌(II)(RuH2(CO)(PPh3)3)。
有益效果
本发明采用1,4-环己二甲酸二酯为原料，进行选择性氢化得到4-羟甲基环己甲酸酯，然后经氧化、还原胺化、转位反应得到氨甲环酸。该工艺所使用的原料可非常方便地由大宗原料1,4-环己二甲酸二酯经氢化而来，原料便宜易得，且可避免传统路线氨甲苯酸芳环氢化时存在的反应浓度低、副产物多、催化剂昂贵等缺点，所得产品纯度高。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
根据本发明的氨甲环酸的合成方法采用特殊的催化剂实现了原料1,4-环己二甲酸二酯的选择性加氢还原，即只还原两个酯基中的一个，而另一个得以保留。
在根据本发明的合成方法的步骤2)中加入次氯酸钠，使得羟甲基被氧化生成醛基，同时未还原的酯基得以保留，不发生反应。
在根据本发明的合成方法的步骤3)中通过进一步催化氨化，使醛基反应为胺基，同时未还原的酯基在碱性体系下变为羧基。
进一步地，在根据本发明的合成方法的步骤4)中通过在碱(例如氢氧化钡)的存在下，高温反应使氨甲环酸顺反异构混合物行转化反应，得到反式氨甲环酸。
除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。所用材料、试剂等，如无特殊说明，从国药集团化学试剂有限公司、阿拉丁试剂公司、sigma-aldrich试剂公司、麦克林试剂公司购买。1H NMR、13C NMR核磁共振光谱由Bruker AV400(工作频率为401MHz、101MHz)或Bruker 600(工作频率为600MHz、151MHz)测定，化学位移的单位是ppm，1H NMR谱使用四甲基硅烷作为内标，13C NMR谱用氘代溶剂作为内标。气相色谱分析使用Shimadzu GC-2010气相色谱仪，色谱条件如下：1)采用HP-5毛细管柱30m×0.25mm或等效色谱柱，氢火焰离子化检测器(FID，检测温度300℃，进样温度280℃，流速1mL/min；程序升温，初始温度60℃，保持2min，然后以10℃/min的升温速率升温至280℃，保持8min，进样体积1μl，分流比30；2)采用FFAP毛细管柱30m×0.25mm或等效色谱柱，氢火焰离子化检测器(FID，检测温度250℃，进样温度230℃，1mL/min流速。程序升温，初始温度60℃，保持2min，然后以10℃/min的升温速率升温至230℃，保持15min，进样体积1μl，分流比30。液相色谱为Waters1525高效液相色谱仪；色谱柱：C18(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：pH 2.5磷酸盐缓冲液(取11.0g无水磷酸二氢钠，溶于500mL水中，加5mL三乙胺与1.4g十二烷基硫酸钠，用稀磷酸调节pH值至2.5，以水稀释至600ml，即得)-甲醇(60：40)；检测波长：220nm；流速：1.0ml/min；进样量：20μL；柱温：30℃。
实施例1：氢化步骤
在氮气保护下，向干燥的2L高压反应釜中加入1,4-环己二甲酸二甲酯400g、催化剂Ru-L-1-a(0.005mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、叔丁醇钾(10mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、无水四氢呋喃800mL，充入氮气保压检测反应釜密闭性。然后用氢气小心置换高压反应釜中气体三次，然后将氢气压力充至3MPa，升温至100℃下快速搅拌，当氢气压降达理论压降(15.6MPa)附近，GC检测，当原料1,4-环己二甲酸二酯剩余少于<3％时，停止反应，待温度降至室温，小心卸去氢气压力，使用氮气置换三次，出料。GC检测(FFAP)，转化率98％，选择性98％，过度加氢产物(1,4-环己二甲醇)0.5％；向反应液加入100g 10％硫酸的甲醇溶液，过滤，将滤液加入2L四口瓶中，蒸馏除去反应生成甲醇及反应溶剂，反应瓶底剩余物不经纯化，直接用作下步原料。
实施例2：氢化步骤
在氮气保护下，向干燥的2L高压反应釜中加入1,4-环己二甲酸二甲酯400g、催化剂Ru-L-1-b(0.005mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、叔丁醇钾(10mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、无水四氢呋喃800mL，充入氮气保压检测反应釜密闭性。然后用氢气小心置换高压反应釜中气体三次，然后将氢气压力充至3MPa，升温至100℃下快速搅拌，当氢气压降达理论压降(15.6MPa)附近，GC检测，当原料1,4-环己二甲酸二甲酯剩余少于<3％时，停止反应，待温度降至室温，小心卸去氢气压力，使用氮气置换三次，出料。GC检测(FFAP)，转化率98％，选择性93％，过度加氢产物(1,4-环己二甲醇)3.4％；向反应液加入100g 10％硫酸的甲醇溶液，过滤，将滤液加入2L四口瓶中，蒸馏除去反应生成甲醇及反应溶剂，反应瓶底剩余物不经纯化，直接用作下步原料。
实施例3：氢化步骤
在氮气保护下，向干燥的2L高压反应釜中加入1,4-环己二甲酸二甲酯400g、催化剂Ru-L-2-a(0.005mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、叔丁醇钾(10mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、无水四氢呋喃800mL，充入氮气保压检测反应釜密闭性。然后用氢气小心置换高压反应釜中气体三次，然后将氢气压力充至3MPa，升温至100℃下快速搅拌，当氢气压降达理论压降(15.6MPa)附近，GC检测，当原料1,4-环己二甲酸二甲酯剩余少于<3％时，停止反应，待温度降至室温，小心卸去氢气压力，使用氮气置换三次，出料。GC检测(FFAP)，转化率99％，选择性96％，过度加氢产物(1,4-环己二甲醇)1.8％；向反应液加入100g 10％硫酸的甲醇溶液，过滤，将滤液加入2L四口瓶中，蒸馏除去反应生成甲醇及反应溶剂，反应瓶底剩余物不经纯化，直接用作下步原料。
实施例4：氢化步骤
在氮气保护下，向干燥的2L高压反应釜中加入1,4-环己二甲酸二甲酯400g、催化剂Ru-L-2-b(0.005mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、叔丁醇钾(10mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、无水四氢呋喃800mL，充入氮气保压检测反应釜密闭性。然后用氢气小心置换高压反应釜中气体三次，然后将氢气压力充至3MPa，升温至100℃下快速搅拌，当氢气压降达理论压降(15.6MPa)附近，GC检测，当原料1,4-环己二甲酸二甲酯剩余少于<3％时，停止反应，待温度降至室温，小心卸去氢气压力，使用氮气置换三次，出料。GC检测(FFAP)，转化率98％，选择性97％，过度加氢产物(1,4-环己二甲醇)1.5％；向反应液加入100g 10％硫酸的甲醇溶液，过滤，将滤液加入2L四口瓶中，蒸馏除去反应生成甲醇及反应溶剂，反应瓶底剩余物不经纯化，直接用作下步原料。
实施例5：氢化步骤
在氮气保护下，向干燥的3L高压反应釜中加入1,4-环己二甲酸二甲酯400g、催化剂Ru-L-1-a(0.005mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、甲醇钾(10mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、无水四氢呋喃1000mL，充入氮气保压检测反应釜密闭性。然后用氢气小心置换高压反应釜中气体三次，然后将氢气压力充至3MPa，升温至100℃下快速搅拌，当氢气压降达理论压降(7.9MPa)附近，GC检测，当原料1,4-环己二甲酸二甲酯剩余少于<3％时，停止反应，待温度降至室温，小心卸去氢气压力，使用氮气置换三次，出料。GC检测(FFAP)，转化率98％，选择性98.5％，过度加氢产物(1,4-环己二甲醇)0.4％；向反应液加入100g 10％硫酸的甲醇溶液，过滤，将滤液加入2L四口瓶中，蒸馏除去反应生成甲醇及反应溶剂，反应瓶底剩余物不经纯化，直接用作下步原料。
实施例6：氢化步骤
在氮气保护下，向干燥的2L高压反应釜中加入1,4-环己二甲酸二甲酯800g、催化剂Ru-L-1-a(0.005mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、叔丁醇钾(10mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、无需添加额外溶剂，充入氮气保压检测反应釜密闭性。然后用氢气小心置换高压反应釜中气体三次，然后将氢气压力充至3MPa，升温至100℃下快速搅拌，当氢气压降达理论压降(21.2MPa)附近，GC检测，当原料1,4-环己二甲酸二甲酯剩余少于<3％时，停止反应，待温度降至室温，小心卸去氢气压力，使用氮气置换三次，出料。GC检测(FFAP)，转化率95％，选择性96％，过度加氢产物(1,4-环己二甲醇)2.3％；向反应液加入100g 10％硫酸的甲醇溶液，过滤，将滤液加入2L四口瓶中，蒸馏除去反应生成甲醇及反应溶剂，反应瓶底剩余物不经纯化，直接用作下步原料。
实施例7：氢化步骤
在氮气保护下，向干燥的2L高压反应釜中加入1,4-环己二甲酸二甲酯400g、催化剂Ru-L-1-a(0.005mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、甲醇钾(10mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二甲酯)、无水二氧六环800mL，充入氮气保压检测反应釜密闭性。然后用氢气小心置换高压反应釜中气体三次，然后将氢气压力充至3MPa，升温至100℃下快速搅拌，当氢气压降达理论压降(15.6MPa)附近，GC检测，当原料1,4-环己二甲酸二甲酯剩余少于<3％时，停止反应，待温度降至室温，小心卸去氢气压力，使用氮气置换三次，出料。GC检测(FFAP)，转化率99％，选择性98％，过度加氢产物(1,4-环己二甲醇)0.3％；向反应液加入100g 10％硫酸的甲醇溶液，过滤，将滤液2L四口瓶中，蒸馏除去反应生成甲醇及反应溶剂，反应瓶底剩余物不经纯化，直接用作下步原料。
实施例8：氢化步骤
在氮气保护下，向干燥的2L高压反应釜中加入1,4-环己二甲酸二乙酯457g、催化剂Ru-L-1-a(0.005mol％，基于原料1,4-环己二甲酸乙甲酯)、甲醇钾(10mol％，基于原料1,4-环己二甲酸二乙酯)、无水二氧六环800mL，充入氮气保压检测反应釜密闭性。然后用氢气小心置换高压反应釜中气体三次，然后将氢气压力充至3MPa，升温至100℃下快速搅拌，当氢气压降达理论压降(16.2MPa)附近，GC检测，当原料1,4-环己二甲酸二乙酯剩余少于<3％时，停止反应，待温度降至室温，小心卸去氢气压力，使用氮气置换三次，出料。GC检测(FFAP)，转化率97.1％，选择性96.3％，过度加氢产物(1,4-环己二甲醇)1.8％；向反应液加入100g 10％硫酸的乙醇溶液，过滤，将滤液2L四口瓶中，蒸馏除去反应生成乙醇及反应溶剂，反应瓶底剩余物不经纯化，直接用作下步原料。
以下实施例9至10的氧化步骤所用原料如无特殊说明，均由实施例1所述实验条件制备：
实施例9：次氯酸钠氧化步骤
在装有温度计、回流管、机械搅拌的2L四口瓶中，300mL二氯甲烷，次氯酸钠溶液(13wt％有效氯、1.5eq)、四丁基溴化铵(5mol％)、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(1mol％)，在冰水浴下，控制温度20℃以下，滴加4-羟甲基环己甲酸甲酯粗品(100g)的二氯甲烷溶液(200mL)，待滴加完后，升至室温反应2小时，分液，用二氯甲烷萃取水相二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得到4-甲酰基环己甲酸甲酯粗品，纯度98.1％(GC，面积归一法)，直接用于下步反应。
实施例10：次氯酸钠氧化步骤
在装有温度计、回流管、机械搅拌的2L四口瓶中，300mL二氯甲烷，次氯酸钠溶液(13wt％有效氯、1.2eq)、四丁基溴化铵(5mol％)，在冰水浴下，控制温度20℃以下，滴加上4-羟甲基环己甲酸甲酯粗品(100g)的二氯甲烷溶液(200mL)，待滴加完后，升至室温反应2小时，分液，用二氯甲烷萃取水相二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得到4-甲酰基环己甲酸甲酯粗品，纯度96.5％(GC，面积归一法)，直接用于下步反应。
以下实施例11至12的氨化步骤所用原料，如无特殊说明，均由实施例9所述实验条件制备：
实施例11：氨化步骤
在氮气保护下，向3L高压反应釜中加入上步反应粗品4-甲酰基环己甲酸甲酯400g，Raney Ni 50g(10wt％，基于原料4-甲酰基环己甲酸甲酯)，甲醇1.2L，充入氮气保压检测反应釜密闭性。然后通入氢气、氨基混合气(体积比1:3)，小心置换高压反应釜中气体三次，然后将气体压力充至1.5MPa，升温至120℃下快速搅拌GC检测，当原料剩余少于<3％时，停止反应，待温度降至室温，小心卸去反应釜压力，使用氮气置换三次，出料、过滤除去催化剂。将反应粗品加入800mL水中，50℃反应2小时，盐酸调节pH至中性，冷却析晶，得到氨甲环酸顺反异构混合物，顺反异构混合物选择性94.1％(HPLC)。
实施例12：氨化步骤
在氮气保护下，向3L高压反应釜中加入上步反应粗品4-甲酰基环己甲酸甲酯400g，Ru/C 20g(5wt％，基于原料4-甲酰基环己甲酸甲酯)，甲醇1.2L，充入氮气保压检测反应釜密闭性。然后通入氢气、氨基混合气(体积比1:3)，小心置换高压反应釜中气体三次，然后将气体压力充至1.5MPa，升温至80℃下快速搅拌GC检测，当原料剩余少于<3％时，停止反应，待温度降至室温，小心卸去反应釜压力，使用氮气置换三次，出料、过滤除去催化剂。将反应粗品加入800mL水中，50℃反应2小时，盐酸调节pH至中性，冷却析晶，得到氨甲环酸顺反异构混合物，顺反异构混合物选择性97.6％(HPLC)。
以下实施例12至14的顺反异构转化步骤所用原料，如无特殊说明，均由实施例12所述实验条件制得：
实施例13：顺反异构转化步骤
将氨甲环酸顺反异构混合物200g加入3L反应釜中，加入氢氧化钡(3eq)，纯水1.2L，乙醇400mL，加热至190℃，反应12小时，停止反应，温度降至室温时，卸去反应釜压力，使用硫酸调节反应液pH至6.5～7.5，抽滤除去硫酸钡固体，将滤液浓缩至原体积1/3，冷却至0℃析晶，抽滤干燥，得到反式氨甲环酸，纯度99.1％(HPLC)。
实施例14：顺反异构转化步骤
将氨甲环酸顺反异构混合物200g加入3L反应釜中，加入氢氧化钡(4eq)，纯水1.2L，乙醇400mL，加热至210℃，反应10小时，停止反应，温度降至室温时，卸去反应釜压力，使用硫酸调节反应液pH至6.5～7.5，抽滤除去硫酸钡固体，将滤液浓缩至原体积1/3，冷却至0℃析晶，抽滤干燥，得到反式氨甲环酸，纯度99.6％(HPLC)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (7)

1.一种氨甲环酸的制备方法，包括以下步骤：
1)在反应釜中加入原料1,4-环己二甲酸二酯、催化剂1、助剂、溶剂，然后通入氢气，在一定温度及氢气压力下进行经选择性氢化反应，待反应完成后降温，加入酸中和后，过滤，滤液蒸馏除去反应生成甲醇及反应溶剂，得到4-羟甲基环己甲酸酯粗品；
2)4-羟甲基环己甲酸酯无需进一步纯化，直接加入溶剂、次氯酸钠和催化剂2，在反应釜中一定温度下搅拌反应，反应完成后降温，经萃取、干燥、浓缩得到4-甲酰基环己甲酸酯粗品；
3)向反应釜中加入步骤2)中得到的4-甲酰基环己甲酸酯粗品，然后加入催化剂3、溶剂，在氨气及氢气气氛下在一定温度下进行氨化反应，待反应完成后降温，过滤除去催化剂3，将滤液加入水中30～80℃下反应1～4小时，然后用酸调节pH至中性，冷却析晶得到的氨基环酸顺反异构混合物；
4)在碱存在下，将步骤3)中得到的氨甲环酸顺反异构混合物加入反应釜中，然后加入碱，在一定温度下进行转化反应，待反应完成后降温，用酸调节反应液pH至6.5～7.5，抽滤除去固体，将滤液浓缩至原体积1/3，冷却至0℃析晶，抽滤干燥，得到反式氨甲环酸；
所述氨甲环酸的制备方法如反应式1所示：
Figure FDA0003487122630000011
Figure FDA0003487122630000021
2.根据权利要求1所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，原料1,4-环己二甲酸二酯
Figure FDA0003487122630000022
中的R选自C1至C6烷基，并且两个R可以相同或不同，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、苄基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基；
优选地，所述1,4-环己二甲酸二酯优选为1,4-环己二甲酸二甲酯、1,4-环己二甲酸二乙酯；更优选为1,4-环己二甲酸二甲酯。
3.根据权利要求1所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述催化剂1选自如下化合物中的一种或多种：
Figure FDA0003487122630000023
优选地，所述步骤1)中，所述催化剂1为上述化合物Ru-L-1-a，Ru-L-1-b，Ru-L-2-a，Ru-L-2-b；更优选地，所述催化剂1为上述化合物Ru-L-1-a，Ru-L-2-a；
所述步骤1)中，所述催化剂1的用量为原料1,4-环己二甲酸二酯物质的量的0.0001mol％～10mol％，更优选地为0.001mol％～1mol％，更优选地为0.005mol％～0.1mol％。
4.根据权利要求1所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述助剂为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；优选地，所述助剂为甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾；
所述步骤1)中，所述助剂的用量为原料1,4-环己二甲酸二酯物质的量的1mol％～20mol％，优选3mol％～15mol％，更优选5mol％～10mol％；
所述步骤1)中，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂；优选地，所述溶剂选择四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中一种或两种以上的混合溶剂；更优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环或其混合溶剂；
所述步骤1)中，原料1,4-环己二甲酸二酯的反应浓度为1wt％-40wt％；优选地，料1,4-环己二甲酸二酯的反应浓度为10wt％-30wt％；更优选地，原料1,4-环己二甲酸二酯的反应浓度为15wt％-25wt％；
所述步骤1)中，反应温度为0℃～150℃，优选40℃～140℃；更优选60℃～120℃；
所述步骤1)中，所述氢气压力为0.1MPa～10MPa，优选为0.5Mpa～6MPa；更优选2Mpa～5MPa；
所述步骤1)中，所述反应时间为0.5h～48h，优选为2h～24h；更优选6h～16h。
5.根据权利要求1所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述次氯酸钠有效氯含量5.0wt％～15wt％，优选为8.0wt％～15wt％；
所述步骤2)中，所述次氯酸钠的摩尔量与原料4-羟甲基环己甲酸酯摩尔量之比为1:1～1.8，优选为1:1.2～1.5；
所述步骤2)中，所述催化剂2选自溴化钠、溴化钾、四丁基溴化铵、三辛基甲基溴化铵、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物中的一种或几种，优选为溴化钾、四丁基溴化铵、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物中的一种或几种，更优选为四丁基溴化铵、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物中的一种或几种；
所述步骤2)中，所述催化剂2的摩尔量为原料4-羟甲基环己甲酸酯摩尔量的0.1mol％～20mol％，优选为0.5mol％～15mol％，更优选为1mol％～10mol％；
所述步骤2)中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种，优选地，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或二者混合溶剂；
所述步骤2)中，所述反应温度为-10℃～80℃，优选为，-5℃～50℃；
所述步骤2)中，反应时间为0.5h～24h，优选为1h～12h；更优选为2h～6h；
所述步骤2)中，所述萃取操作所使用的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯中的一种或几种；优选为二氯甲烷或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述氨气及氢气气氛中氢气与氨气体积比为1:0.5～5，优选为1:0.8～3；
所述步骤3)中，所述反应压力为1～40atm，优选为2～20atm，更优选为2～15atm；
所述步骤3)中，所述催化剂3选自Raney Ni、Ru/C、Pd/C、Pd(OH)2、Pt/C中的一种或几种，优选为Raney Ni、Ru/C中的一种或两种；
所述步骤3)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、卤代烷烃、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；
所述步骤3)中，所述调节pH的酸选自盐酸、硝酸、磷酸，优选为盐酸；
所述步骤3)中，所述反应温度为0℃～180℃，优选为10℃～150℃，更优选为20℃～120℃；
所述步骤3)中，所述反应时间为0.5h～48h，优选为1～24h，更优选为4～12h。
7.根据权利要求1所述的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述碱为无机碱，优选为氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾，更优选为氢氧化钡；
所述步骤4)中，所述反应温度为150℃～250℃，优选为180℃～220℃；
所述步骤4)中，所述反应时间为2h～24h，优选为6h～16h；
所述步骤4)中，所述调节pH的酸选自盐酸、硫酸、磷酸，优选为硫酸。
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