CN108546232B - 一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，起始时在反应容器中先加入原料酸、酸催化剂、少量含水原料醇和少量目标产物，其主要特点为以少量的含水原料醇和目标产物打底，在高温及催化剂存在的条件下，通过逐步滴加含水原料醇的方式使得原料酸进行酯化，并且该过程中持续采出馏分，反应结束后通过碱中和、加水打砂、过滤等步骤得到高纯度的目标产品，即单取代或双取代的苯甲酸酯类化合物。与现有技术相比，本发明的有益效果为，反应条件温和，原料转化率高，操作简单流畅，无三废，适合工业化生产。

Description

一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于化工领域，涉及一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，尤其是涉及一种高转化率的制备高纯度单取代或双取代苯甲酸酯的制备方法。

背景技术

苯甲酸酯类化合物是一种重要的化工产品中间体，被广泛应用于精细化学品、农用化学品、医药及生物制剂和功能食品等生产领域，如对硝基苯甲酸乙酯是合成苯佐卡因、丁卡因盐酸盐、紫外线吸收剂的重要原材料；3,5-二甲基苯甲酸乙酯可用作脱模剂和涂料助剂，等等。

目前关于单取代或双取代苯甲酸酯的制备方法主要有以下三种，主要以相应的取代苯甲酸和醇为原料的酯化法及相应的取代苯甲酸甲(乙)酯和目标醇的酯交换法。具体以对硝基苯甲酸乙酯的制备方法为代表简述如下：

⑴对硝基苯甲酸和乙醇的直接酯化：

(CN105348108，Bioorganic Chemistry,65,126-136；2016)；

⑵对硝基苯甲酸衍生为酰氯再和乙醇进行酯化：

(有机化学,34(6),1118-1123；2014)；

⑶酯交换法，如对硝基苯甲酸甲酯和乙醇进行酯交换，得到目标产物。该方法因为收率相对偏低，并不多见。(Organic Letters,18(9),2208-2211；2016)。

工艺(1)目前的反应收率在95％左右，受制于乙醇的沸点偏低，难以进一步提升反应温度来提高原料的转化率，并且反应生成的水也难以从体系中分离出去，需要采取加压条件或是采用固定床反应器等措施，增大操作难度和安全风险，或者尝试引入甲苯等有机溶剂来回流分水，但该操作同时会带走一部分乙醇，不仅造成不必要的损失，也加大了溶剂回收套用的难度。

工艺(2)目前的反应收率与工艺(1)相当，但可显著缩短酯化反应时长，其弊端在于酰氯化步骤会产生大量的废酸，对设备的腐蚀性较大，后续的高盐废水排放量也很大，环保压力大。

工艺(3)的反应转化率较低(<90％)，一般不用于大规模生产。

发明内容

针对现有技术的上述问题，本发明的目的是提供一种简单高效的制备高纯度单取代或双取代苯甲酸酯的方法，它以少量的目标苯甲酸酯和含水原料醇打底，在催化剂存在的条件下，通过逐步滴加醇(含水)的方式使得原料酸进行酯化，反应结束后再经过碱中和、加水打砂、过滤等步骤，得到高纯度的苯甲酸酯成品。

该方法采用少量目标产物打底的方案，可在常压条件下显著提升反应体系的温度上限，生成的水可直接气化随采出醇脱离反应体系，进一步推动反应平衡正向转化，使得原料的转化率比文献描述有了显著提升，最高可至～99％，接近定量转化。该方法工艺简单流畅，条件温和，产品的质量稳定，适合工业化生产。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，其包括如下步骤：

S1：向反应容器中投入含水原料醇、目标产品、原料酸以及酸催化剂，投入的目标产品为原料酸质量的10～35％,投入的含水原料醇为原料酸质量的25～50％，搅拌升温至75～85℃，然后向反应容器中缓慢滴加含水原料醇，并开始采出馏分，投入或滴加的含水原料醇的水分含量均为5～15wt％,滴加过程中体系温度逐步上升，升至110～140℃后，保温继续反应，取样监控原料酸的含量，当原料酸的含量低于反应容器中物料总质量的0.5％～1％时结束酯化反应；

S2：反应体系降温至70～80℃，缓慢加入液碱，调节体系pH至3.0～5.0，加水，升温至55～65℃，缓慢降温结晶，降温至25～40℃时过滤，滤饼烘干得目标产品，也即单取代或双取代苯甲酸酯类化合物；

目标产品的结构式如下：

其中，R，R’为1～4个碳的烷基，X,Y的取代位置为任意的邻位、对位或间位。

需要说明的是，X,Y不同时为氢,但可以同时不为氢，且X和Y可以为相同的取代基也可以为不同种取代基。原料醇也即含水醇，醇可以为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，原料酸为单取代或双取代的苯甲酸，取代情况同上述的X,Y的取代基种类及取代位置。

在上述技术方案的基础上，本发明还有如下进一步的具体选择或更优选择。

具体的，S1中所述酸催化剂为硫酸、磷钨酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、超酸和强酸性阳离子树脂中的一种或多种的混合，所述酸催化剂的用量为原料酸摩尔量的1～10％。

优选的，S1中所述酸催化剂的用量为原料酸摩尔量的3～5％。

优选的，S1中投入的目标产品为原料酸质量的25～30％。

优选的，S1中投入或滴加的含水原料醇的水分含量均为5～7wt％。

优选的，S1中投入的含水原料醇的质量为原料酸质量的30～35％。

具体的，S1中缓慢滴加含水原料醇的滴加速度为0.8～1.2滴/秒。

具体的，S1中至酯化反应结束，滴加的含水原料醇的总质量为预先投入的含水原料醇质量的5.8～7.2倍。

具体的，S1中取样监控原料酸的含量时采用的方法为液相色谱法。

优选的，S2中的液碱为15～35w％的氢氧化钠水溶液，加入液碱后调节体系统pH至3.5～4.0，降温至30～35℃时过滤。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)创新性地预先向反应体系中加入少量反应产物(也即目标产物)和少量含水原料醇(也即含水醇)打底，然后边加热升温边缓慢滴加含水原料醇，该操作手法可将反应温度从常规的75～85℃提升至110～140℃，一方面可提升反应速率，另一方面可将酯化生成的水直接气化随采出醇分离出体系，进一步拉动反应平衡正向转移。

(2)该方法显著提升了反应温度，使得体系可通过采出溶剂来带水，因此可直接选用含水原料醇作为酯化原料，生产成本进一步降低，并且采出馏分经简单处理后即可成为原料规格的含水原料醇，回收方便，循环套用，流程简短易实施，工业化生产有优势。

(3)该方法创新性地预先向反应体系中加入少量特殊催化剂，如：硫酸、磷钨酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、超酸、强酸性阳离子树脂中的一种或多种混合，通过高温下催化剂及滴加含水原料醇的共同作用，大大地提高转化率且缩短反应时间。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

为免赘述，以下实施例中所用的原料若无特别说明则均为市售产品，所采用的方法若无特别说明则均为常规方法。

实施例1

对硝基苯甲酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：

S1.2L四口瓶中依次加入对硝基苯甲酸乙酯(250g、1.28mol)、含水乙醇(300g，质量分数为93％)、对硝基苯甲酸(835g，5.0mol)和浓硫酸(15.0g，0.15mol)，搅拌升温至80～85℃，缓慢滴加含水乙醇(质量分数为93％,滴加速度约为1滴/秒)并开始采出馏分，反应温度缓慢均匀上升，约3.5h后升至125～130℃，保温继续反应，8h后取样监控，对硝基苯甲酸的含量小于0.5％，酯化反应结束，期间共滴加1900g含水乙醇(质量分数为93％)。

S2.降温至70～75℃，缓慢加入30wt％的氢氧化钠水溶液(20g，0.15mol)，调节体系的pH值约为4，将物料转移至5L四口瓶中，加入2000mL水，再升温至60～65℃，缓慢降温结晶，在30～35℃时过滤，滤饼烘干得成品1224g，含量99.2％，扣除打底后，收率99.1％。

反应全程共收集馏分1926.1g，组成为含水乙醇，水分含量12.4wt％。

实施例2

邻硝基苯甲酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：

S1.2L四口瓶中依次加入邻硝基苯甲酸乙酯(250g、1.28mol)、含水乙醇(300g，质量分数为90％)、邻硝基苯甲酸(835g，5.0mol)和磷钨酸(20.0g，0.2mol)，搅拌升温至80～85℃，缓慢滴加含水乙醇(质量分数为90％,滴加速度约为0.8滴/秒)并开始采出馏分，反应温度缓慢均匀上升，约3.5h后升至125～130℃，保温继续反应，10h后取样监控，对硝基苯甲酸的含量小于0.5％，酯化反应结束，期间共滴加2150g含水乙醇(质量分数为90％)。

S2.降温至70～75℃，缓慢加入30wt％的氢氧化钠水溶液(26.7g，0.20mol)，调节体系的pH值约为4，将物料转移至5L四口瓶中，加入2000ml水，再升温至60～65℃，缓慢降温结晶(降温速度不大于0.2～0.5℃/min)，在30～35℃时过滤，滤饼烘干得成品1217g，含量99.1％，扣除打底后，收率98.3％。

反应全程共收集馏分2208.5g，组成为含水乙醇，水分含量15.6wt％。

实施例3

3,4-二甲基苯甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤:

2L四口瓶中依次加入3,4-二甲基苯甲酸甲酯(200g、1.22mol)、含水甲醇(350g，质量分数为93％)、3,4-二甲基苯甲酸(750g，5.0mol)和氯磺酸(18.0g，0.15mol)，搅拌升温至80～85℃，缓慢滴加含水甲醇(质量分数为93％,滴加速度约为1.2滴/秒)并开始采出馏分，反应温度缓慢均匀上升，约4.5h后升至135～140℃，保温继续反应，10h后取样监控，3,4-二甲基苯甲酸的含量小于0.5％，酯化反应结束，期间共滴加2040g含水甲醇(质量分数为93％)。

降温至70～75℃，缓慢加入30％的氢氧化钠水溶液(20g，0.15mol)，调节体系的pH值约为4，将物料转移至5L四口瓶中，加入2000ml水，再升温至60～65℃，缓慢降温结晶，在25～30℃时过滤，滤饼烘干得成品1016g，含量99.2％，扣除打底后，收率98.7％。

反应全程共收集馏分2100.3g，组成为含水甲醇，水分含量13.1wt％。

实施例4

2,5-二氯苯甲酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：

2L四口瓶中依次加入2,5-二氯苯甲酸乙酯(200g、0.98mol)、含水乙醇(300g，质量分数为93％)、2,5-二氯苯甲酸(955g，5.0mol)和浓硫酸(20.0g，0.2mol)，搅拌升温至80～85℃，缓慢滴加含水乙醇(质量分数为93％,滴加速度约为1滴/秒)并开始采出馏分，反应温度缓慢均匀上升，约3h后升至125～130℃，保温继续反应，8h后取样监控，2,5-二氯苯甲酸的含量小于0.5％，酯化反应结束，期间共滴加1900g含水乙醇(质量分数为93％)。

降温至70～75℃，缓慢加入30wt％的氢氧化钠水溶液(26.7g，0.2mol)，调节体系的pH值约为4，将物料转移至5L四口瓶中，加入2000ml水，再升温至60～65℃，缓慢降温结晶，在30～35℃时过滤，滤饼烘干得成品1225g，含量99.0％，扣除打底后，收率99.0％。

反应全程共收集馏分1968.5g，组成为含水乙醇，水分含量12.8wt％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：向反应容器中投入含水原料醇、目标产品、原料酸以及酸催化剂，投入的目标产品质量为原料酸质量的10～35％,投入的含水原料醇质量为原料酸质量的25～50％，搅拌升温至75～85℃，然后向反应容器中缓慢滴加含水原料醇，并开始采出馏分，投入或滴加的含水原料醇的水分含量均为5～15wt％,滴加过程中体系温度逐步上升，升至110～140℃后，保温继续反应，取样监控原料酸的含量，当原料酸的含量低于反应容器中物料总质量的0.5％～1％时结束酯化反应；

S2：反应体系降温至70～80℃，缓慢加入液碱，调节体系pH至3.0～5.0，加水，升温至55～65℃，缓慢降温结晶，降温至25～40℃时过滤，滤饼烘干得目标产品，也即单取代或双取代苯甲酸酯类化合物；

目标产品的结构式如下：

其中，R，R’为1～4个碳的烷基，X,Y的取代位置为任意的邻位、对位或间位，X,Y不同时为氢。

2.根据权利要求1所述的一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，S1中所述酸催化剂为硫酸、磷钨酸、对甲苯磺酸、氯磺酸和强酸性阳离子树脂中的一种或多种的混合，所述酸催化剂的用量为原料酸摩尔量的1～10％。

3.根据权利要求2所述的一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，S1中所述酸催化剂的用量为原料酸摩尔量的3～5％。

4.根据权利要求1所述的一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，S1中投入的目标产品为原料酸质量的25～30％。

5.根据权利要求1所述的一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，S1中投入或滴加的含水原料醇的水分含量均为5～7wt％。

6.根据权利要求1所述的一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，S1中投入的含水原料醇的质量为原料酸质量的30～35％。

7.根据权利要求1所述的一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，S1中缓慢滴加含水原料醇的滴加速度为0.8～1.2滴/秒。

8.根据权利要求1所述的一种单 取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，S1中至酯化反应结束，滴加的含水原料醇的总质量为预先投入的含水原料醇质量的5.8～7.2倍。

9.根据权利要求1至8任一项所述的一种单 取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，S1中取样监控原料酸的含量时采用的方法为液相色谱法。

10.根据权利要求1至8任一项所述的一种单 取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，S2中的液碱为15～35w％的氢氧化钠水溶液，加入液碱后调节体系统pH至3.5～4.0，降温至30～35℃时过滤。