CN106478433B - 一种由s-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法 - Google Patents
一种由s-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106478433B CN106478433B CN201610766403.6A CN201610766403A CN106478433B CN 106478433 B CN106478433 B CN 106478433B CN 201610766403 A CN201610766403 A CN 201610766403A CN 106478433 B CN106478433 B CN 106478433B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- adrenaline
- weight
- post
- solution
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一种由S‑肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法，包括在酸性介质中，使如式II所示的S‑肾上腺素和水杨醛反应制备如式I所示的外消旋肾上腺素的步骤；
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种由S-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法。
背景技术
肾上腺素(adrenaline，epinephrine)是一种激素及神经传递介质，结构如式I所示，其属于邻苯二酚胺，能激动α、β二类受体，产生强烈快速而短暂的兴奋α和β型效应。在人体中，它是由酪氨酸形成，后者通过二羟基苯基丙氨酸、多巴胺及新肾上腺素反应，最后生成肾上腺素。肾上腺素是交感神经剂，其刺激交感神经系统的肾上腺素的受体而增加脉搏率、心输出量及收缩压，降低肠蠕动，松弛小支气管肌肉并扩张支气管，扩张瞳孔，因促进氧气消耗而增加基础代谢率，尤其是活动储存于肝中的糖原而造成高血糖症及糖尿症并增加脂解，因而增加血液中游离的脂肪酸。由于其广泛的活性，临床上主要用于心脏骤停的抢救和过敏性休克的抢救，也可用于其他过敏性疾病(如支气管哮喘、荨麻疹)的治疗。与局麻药合用有利局部止血和延长药效。
肾上腺素结构中含有一个手性中心，因此，存在两个对应异构体，即R-肾上腺素和S-肾上腺素；主要具有生理活性的为R-肾上腺素，S-肾上腺素的生理活性约为R–肾上腺素的1/12。R-肾上腺素一般通过拆分消旋体肾上腺素来获得。拆分过程除了得到R-肾上腺素外，还得到大量的低生理活性的S-肾上腺素。将S-肾上腺素进行消旋，得到R-肾上腺素的拆分原料即消旋体肾上腺素，能够大幅降低R-肾上腺素的生产成本。
目前，申请号为200910155560.3的中国专利报道了使用亚硫酸钠作为消旋剂对S-肾上腺素进行消旋，以制备消旋体肾上腺素的方法。该方法会产生部分亚硫酸肾上腺素(式III)，其作为肾上腺素原料药的主要杂质已被收录在欧洲药典EP8.0版的质量标准中。
采用此方法对S-肾上腺素进行消旋会对影响产品质量，为后期拆分制备R-肾上腺素带来困难，因此，提供一种新的由S-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法很有必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种由S-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法，以水杨醛作为消旋剂，该方法能够避免杂质亚硫酸肾上腺素的产生，且能够高收率地得到高纯度的外消旋肾上腺素。
进一步地，为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种由S-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法，包括在酸性介质中，使如式II所示的S-肾上腺素和水杨醛反应制备如式I所示的外消旋肾上腺素的步骤；
发明人研究发现，不同的消旋剂对最终产品的纯度、旋光值有着重要影响。例如当采用酮类消旋剂，如芳香酮中的苯乙酮时，消旋后产品纯度较低；当采用脂肪酮类消旋剂，如丙酮或丁酮时，则消旋不彻底。发明人经过大量研究发现，醛类消旋剂特别适宜于S-肾上腺素的消旋，特别地，醛类消旋剂中的水杨醛具有最佳的消旋效果，得到的外消旋肾上腺素纯度高，收率好。因此，本发明最优选采用水杨醛作为S-肾上腺素的消旋剂。
发明人进一步研究发现，水杨醛的用量对最终产物的品质同样有着重要影响，当水杨醛的用量大于5％时，消旋得到的产品纯度较低；低于0.5％时，则消旋不彻底，因此，本发明所述水杨醛的用量优选为占S-肾上腺素重量的0.5～5％，进一步优选为0.5～2％。本发明采用极低的水杨醛用量即可实现理想的消旋效果，具有产品纯度高、成本低的优势。
优选地，所述反应的温度为60～110℃，进一步优选为60～90℃。
优选地，所述反应的时间为2～5h，进一步优选为2h。
优选地，所述酸性介质为质量百分数25％～75％的醋酸水溶液，最优选为体积百分数50％的醋酸水溶液。
进一步优选地，所述酸性介质的用量为S-肾上腺素重量的0.5-5倍，最优选为1-2倍。
作为本发明较佳的技术方案，所述方法具体为：将S-肾上腺素溶于占其重量0.5-5倍的醋酸水溶液中，加入占S-肾上腺素重量0.5～5％的水杨醛，于60～110℃反应2～5h，即得。
作为本发明最佳的技术方案，所述方法具体为：将S-肾上腺素溶于占其重量1-2倍的体积百分数25～75％的醋酸水溶液中，加入占S-肾上腺素重量0.5～2％的水杨醛，于60～90℃反应2-3h，即得。
本发明以水杨醛作为消旋剂进行反应，具有操作方便，后处理简单的特点，易于工业化生产。
本发明所述的方法还包括对消旋反应后的反应液进行后处理的步骤，所述后处理具体为：除去反应液中的酸性介质，加入占S-肾上腺素1.5-2.5倍重量的水，调节溶液pH值为7.5-8.5，搅拌1-3h，过滤，取固体，即得。
较佳的后处理为：除去反应液中的酸性介质，加入占S-肾上腺素2倍重量的水，搅拌条件下调节溶液的pH值为8，继续搅拌2h，过滤，洗涤，干燥所得固体，即得。
其中，除去酸性介质可采用真空蒸馏的方式；调节pH值的试剂优选采用氨水；除去酸性介质后，先调节溶液的温度为室温，然后再调节溶液pH值，搅拌反应。
本发明所述的方法得到的外消旋肾上腺素可被拆分得到具有活性的R-肾上腺素，拆分剩余的S-肾上腺素仍可按照本发明所述的方法与水杨醛发生消旋反应制备外消旋肾上腺素，从而大幅降低企业的生产成本。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，即得本发明各较佳实施例。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。如无特殊说明，以下实施例中涉及的操作均为本领域常规操作，涉及的试剂或原料均为已知原料，可市购获得，或按照本领域常规技术手段制备得到。
实施例1
一种由S-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法，具体为：将200g(1.11mol)S-肾上腺素([α]＝+38.12°)加入到800g 25％的醋酸溶液中，搅拌溶解后加入1g水杨醛，升温至90℃，保温反应4h。将反应物料真空下蒸去醋酸，降至室温，加入400g纯化水，搅拌下用氨水调pH为8，搅拌2小时，抽滤，100g纯化水洗涤固体，真空烘干，得类白色固体185.4g，纯度(HPLC)：99.32％，收率：92.7％。[α]＝+0.09°。
实施例2
一种由S-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法，具体为：将200g(1.11mol)S-肾上腺素([α]＝+38.12°)加入到400g 50％的醋酸溶液中，搅拌溶解后加入4g水杨醛，升温至60℃，保温反应2h。将反应物料真空下蒸去醋酸，降至室温，加入400g纯化水，搅拌下用氨水调pH为8，搅拌2小时，抽滤，100g纯化水洗涤固体，真空烘干，得类白色固体184.6g，纯度(HPLC)：99.17％，收率：92.3％。[α]＝+0.53°。
实施例3
一种由S-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法，具体为：将200g(1.11mol)S-肾上腺素([α]＝+38.12°)加入到200g 75％的醋酸溶液中，搅拌溶解后加入10g水杨醛，升温至105℃，保温反应2h。将反应物料真空下蒸去醋酸，降至室温，加入400g纯化水，搅拌下用氨水调pH为8，搅拌2小时，抽滤，100g纯化水洗涤固体，真空烘干，得类白色固体183g，纯度(HPLC)：99.24％，收率：91.5％。[α]＝+0.07°。
对比例1
按照申请号为200910155560.3专利公开的方法，将S-肾上腺素制备为外消旋肾上腺素，具体为：
将20.16g(0.112mol)S-肾上腺素([α]＝+38.12°)加入到200mL1M的硫酸溶液中，搅拌溶解后加入5g亚硫酸氢钠，升温至65℃，保温反应7h。降至室温，搅拌下用氨水调pH为8.5，搅拌12小时，抽滤，100g纯化水洗涤固体，真空烘干，得灰白色固体18.34g，纯度(HPLC)：97.82％，收率：91.7％。[α]＝+3.62°。
对比例2
该对比例的操作同实施例1，区别仅在于：将水杨醛替换为苯甲醛。最终得到类白色固体182.6g，纯度(HPLC)：98.97％，收率：91.3％。[α]＝+0.89°。
对比例3
该对比例的操作同实施例1，区别仅在于：将水杨醛替换为苯乙酮。最终得到类白色固体178.6g，纯度(HPLC)：93.42％，收率：89.8％。[α]＝+4.21°。
对比例4
该对比例的操作同实施例1，区别仅在于：将溶剂醋酸水溶液替换为200mL 1M的硫酸水溶液。最终得到类白色固体176.8g，纯度(HPLC)：97.23％，收率：88.9％。[α]＝+1.05°。
对比例5
该对比例的操作同实施例1，区别仅在于：水杨醛的用量为20g。最终得到类白色固体183.8g，纯度(HPLC)：98.64％，收率：91.9％。[α]＝+0.07°。
实施例1-3，对比例1-5的结果列于表1。
表1：实施例1-3，对比例1-5的结果
| 序号 | 纯度(％) | 收率(％) | 旋光值[α](°) | 产品性状 |
| 实施例1 | 99.32 | 92.7 | +0.09° | 类白色 |
| 实施例2 | 99.17 | 92.3 | +0.53° | 类白色 |
| 实施例3 | 99.24 | 91.5 | +0.07° | 类白色 |
| 对比例1 | 97.82 | 91.7 | +3.62° | 灰白色 |
| 对比例2 | 98.97 | 91.3 | +0.89° | 类白色 |
| 对比例3 | 93.42 | 89.8 | +4.21° | 类白色 |
| 对比例4 | 97.23 | 88.9 | +1.05° | 类白色 |
| 对比例5 | 98.64 | 91.9 | +0.07° | 类白色 |
从表1可以看出，本发明所述的方法的纯度均高于各个对比例，且旋光值更接近于0°，说明本发明的方法能够更加充分地将S-肾上腺素转化为外消旋的肾上腺素，更有利于S-肾上腺素的回收利用；且得到的产品性状更优，品质更好。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种由S-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法，其特征在于：以水杨醛作为消旋剂；
将S-肾上腺素溶于占其重量1-2倍的体积百分数25～75％的醋酸水溶液中，加入占S-肾上腺素重量0.5～2％的水杨醛，于60～90℃反应2-3h，即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：包括在体积百分数25～75％的醋酸水溶液中，使如式II所示的S-肾上腺素和水杨醛反应制备如式I所示的外消旋肾上腺素的步骤；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述反应的时间为2h。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述醋酸水溶液为体积百分数50％的醋酸水溶液。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：还包括对所得反应液进行后处理的步骤，所述后处理具体为：除去反应液中的酸性介质，加入占S-肾上腺素1.5-2.5倍重量的水，调节溶液pH值为7.5-8.5，搅拌1-3h，过滤，取固体，即得。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：还包括对所得反应液进行后处理的步骤，所述后处理具体为：除去反应液中的酸性介质，加入占S-肾上腺素1.5-2.5倍重量的水，调节溶液pH值为7.5-8.5，搅拌1-3h，过滤，取固体，即得。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述后处理为：除去反应液中的酸性介质，加入占S-肾上腺素2倍重量的水，搅拌条件下调节溶液的pH值为8，继续搅拌2h，过滤，洗涤、干燥所得固体，即得。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述后处理为：除去反应液中的酸性介质，加入占S-肾上腺素2倍重量的水，搅拌条件下调节溶液的pH值为8，继续搅拌2h，过滤，洗涤、干燥所得固体，即得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610766403.6A CN106478433B (zh) | 2016-08-30 | 2016-08-30 | 一种由s-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610766403.6A CN106478433B (zh) | 2016-08-30 | 2016-08-30 | 一种由s-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106478433A CN106478433A (zh) | 2017-03-08 |
| CN106478433B true CN106478433B (zh) | 2019-02-01 |
Family
ID=58273949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610766403.6A Active CN106478433B (zh) | 2016-08-30 | 2016-08-30 | 一种由s-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106478433B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108329219B (zh) * | 2018-02-06 | 2019-06-11 | 美药星（南京）制药有限公司 | 一种高纯度外消旋肾上腺素的制备方法 |
| CN115850096A (zh) * | 2022-12-27 | 2023-03-28 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种高纯度外消旋去甲肾上腺素的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101781220A (zh) * | 2009-12-17 | 2010-07-21 | 杭州亚培克生物科技有限公司 | 一种(±)-肾上腺素的制备方法 |
-
2016
- 2016-08-30 CN CN201610766403.6A patent/CN106478433B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101781220A (zh) * | 2009-12-17 | 2010-07-21 | 杭州亚培克生物科技有限公司 | 一种(±)-肾上腺素的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "（R)-(+)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的消旋";肖荷晴等;《精细化工》;20060731;第23卷(第7期);第717-720页 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106478433A (zh) | 2017-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106478433B (zh) | 一种由s-肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法 | |
| CN105061224B (zh) | L‑2‑氨基丁醇的合成方法 | |
| WO2019154436A1 (zh) | 一种高纯度外消旋肾上腺素的制备方法 | |
| CN113717060B (zh) | 一种去甲肾上腺素及其重酒石酸盐的合成方法 | |
| CN102140084A (zh) | 一种曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法 | |
| CN108863822B (zh) | 一种精制盐酸异丙肾上腺素的方法 | |
| CN104478972B (zh) | 一种采用自吸式搅拌高压釜制备曲克芦丁的方法 | |
| CN114380703B (zh) | 一种肾上腺素的精制方法 | |
| WO2019088152A1 (ja) | ジヒドロキシインドール類の製造方法 | |
| CN113042040B (zh) | 一种用铂碳催化剂制备氨甲环酸的方法 | |
| CN107382750B (zh) | 一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法 | |
| CN115850095A (zh) | 一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法 | |
| CN105198734B (zh) | 一种制备没食子酸的方法 | |
| CN114524734A (zh) | 一种新型盐酸多巴酚丁胺的制备方法 | |
| CN110713471B (zh) | 一种盐酸曲美他嗪的合成方法 | |
| CN114933546B (zh) | 一种适用于碘海醇大生产的纯化方法 | |
| CN111039760A (zh) | 一种制备酚类化合物的方法 | |
| WO2005121066A1 (fr) | Procede de preparation de (1r, 2s)-(x)-ephedrine ou d'un hydrochlorure de cette derniere | |
| CN219150080U (zh) | 一种粗品肝素钠提取浓缩装置 | |
| CN110862429A (zh) | 一种七叶皂苷钠的制备方法 | |
| CN114671840B (zh) | 一种淫羊藿苷衍生物的制备方法 | |
| CN107188884A (zh) | 一种泊利度胺的纯化方法 | |
| CN110483270B (zh) | 一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法 | |
| CN114315619B (zh) | 一种二甲氧基多巴的合成方法 | |
| CN109438210B (zh) | 一种特戊醛的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |