CN104478972B - 一种采用自吸式搅拌高压釜制备曲克芦丁的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用自吸式搅拌高压釜制备曲克芦丁的方法，将原料芦丁、环氧乙烷、溶剂甲醇和催化剂天然弱碱性高分子化合物壳聚糖加入到自吸式搅拌高压釜中，打开数字控制仪，设定温度70‑90℃，电压调为100V，设定转速1000r/min，搅拌升温至设定温度反应3‑6h；反应结束后，停止搅拌，并用冷水迅速降温，关闭数字控制仪，打开反应釜，倒出反应液，将倒出的反应液用盐酸调节pH为5‑6，抽滤，在抽滤后的反应液中加入晶种静置待析晶，过滤得到产品曲克芦丁。本发明一次性把反应原料加入到自吸式搅拌高压釜中，简化了加料步骤，使用的催化剂为天然弱碱性高分子化合物壳聚糖，原料来源广泛，天然，无毒，呈弱碱性，避免了因强碱催化引起的水解、氧化等副反应。
Description
技术领域
本发明属于曲克芦丁的合成领域，具体涉及一种采用自吸式搅拌高压釜制备曲克芦丁的方法。
背景技术
曲克芦丁，化学名称3',4',7-三[O-2-羟乙基]芦丁，是芦丁经过羟乙基化得到的水溶性产品，是一类抗凝血药及溶栓药。曲克芦丁具有活血化瘀作用，能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成作用，同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止因血管通透性升高引起的水肿，对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。曲克芦丁还可以用来治疗静脉曲张，脑梗塞及中风后遗症等多种病症，有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用，具有临床疗效确切，安全性好，价格低等特点。在曲克芦丁的制备方法中，环氧乙烷法反应简便，收率高，故应用最为广泛。环氧乙烷法是以芦丁和环氧乙烷为原料，在反应介质和催化剂存在下发生Williamson醚化亲核取代反应。原料芦丁结构中含有4个羟基，所以反应所得产物中含有一羟、二羟、三羟和四羟乙基芦丁，其中有效成分是三羟乙基芦丁(曲克芦丁)。而且除四羟乙基芦丁外，一羟、二羟、三羟乙基芦丁都有异构体，故反应复杂。心脑血管疾病正严重地危害着中老年人的健康，脑血栓和脑栓塞是心脑血管疾病的重要危害因素之一，抗凝血药和溶栓药能够降低这些疾病的发生率和死亡率。曲克芦丁对于脑血栓和脑栓塞所致的偏瘫、失语、动脉硬化、血栓性静脉炎等具有很好的疗效。自上市以来，因其价格低廉、药效好，受到广大心脑血管疾病患者的喜爱，国内年销量达到84043.3万粒，并且我国制备的曲克芦丁原料药广销世界各地。因此，研究提高曲克芦丁的纯度和产率，是一项意义重大且任重道远的任务。
曲克芦丁最早由瑞士齐玛药厂进口，经过加氧化乙烯反应制成。梁克军等用氯乙醇-醇介质法首先制得(医药工业, 1977, 8-9: 68)。1979年12月，通过药品鉴定并投料生产。王厚全等通过去掉芦丁分子中C3'和C4'位上羟基的结晶水，避免了结晶水在合成过程中的屏蔽作用，并通过控制反应中碱的用量、准确地控制反应速率和反应终点沉淀杂质pH值，使产品中三羟乙基芦丁的含量达到70%(CN 1056850C)。2013年，刘玉发等报道了将环氧乙烷和氢氧化钠加到芦丁的水溶液里，75℃条件下搅拌的方法(Chinese Chemical Letters,2013, 24: 223-226)，但强碱作催化剂，反应后期易引起水解、氧化等副反应，增加了纯化三羟乙基芦丁的难度。章思规等人利用环氧乙烷和芦丁在甲醇中反应，吡啶为催化剂，收率62%，含量不详(精细化学品及中间体手册，化学工业出版社, 2004: 1790)。吴振刚等人用环氧乙烷分阶段对芦丁上的酚羟基进行羟乙基化，反应在水或水醇混合溶剂中进行，较有效地减少了四羟乙基芦丁的生成(CN 103113437A)，但是程序复杂，操作不便，而且需要加入硼砂作为配位催化剂，增加了物耗能耗。
壳聚糖，其化学名是(1,4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖，结构类似于纤维素，是自然界中唯一的碱性多糖。壳聚糖，是甲壳素脱乙酰基后的产物，而甲壳素是一种广泛存在于昆虫、海洋无脊椎动物的外壳以及真菌细胞中的天然高分子化合物。壳聚糖原料来源广泛易得，天然无毒，呈弱碱性。
2013年6月，国家药典委员会发布了关于曲克芦丁质量的征求意见书，该意见书显示：口服级曲克芦丁药品含量由之前的60%提高到80%，注射级含量由80%提高到88%。由此，原有的生产工艺制备的产品需要多次纯化才能达到新的标准，不仅增加了生产成本，而且减少了产品的收率。本发明的目的在于提供一种采用自吸式搅拌高压釜制备曲克芦丁的方法来改进曲克芦丁合成工艺。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种采用自吸式搅拌高压釜制备曲克芦丁的方法，使用该方法合成曲克芦丁，不仅降低了传统工艺因多次纯化而增加的生产成本，而且保证了产品较高的收率。
本发明的技术方案为：一种采用自吸式搅拌高压釜制备曲克芦丁的方法，其特征在于包含如下步骤：
（1）将原料芦丁、环氧乙烷、溶剂甲醇和催化剂天然弱碱性高分子化合物壳聚糖加入到自吸式搅拌高压釜中，打开数字控制仪，设定温度70-90℃，电压调为100V，设定转速1000r/min，搅拌升温至设定温度反应3-6h；
（2）反应结束后，停止搅拌，并用冷水迅速降温，关闭数字控制仪，打开反应釜，倒出反应液，将倒出的反应液用盐酸调节pH为5-6，抽滤，在抽滤后的反应液中加入晶种静置待析晶，过滤得到产品曲克芦丁。
进一步优选，所述的原料芦丁、环氧乙烷和催化剂天然弱碱性高分子化合物壳聚糖添加量的摩尔比为：1:5-7:0.005-0.3。
本发明采用的自吸式高压釜搅拌棒的轴是中空的，并且上面带有与外界相连的小孔。随着搅拌，催化剂颗粒被均匀地分散在反应液中，利于物料充分接触，能大大缩短反应时间。此外，自吸式搅拌高压釜的使用，使反应液与外界空气产生理想隔绝作用，可以杜绝反应液被氧化的现象，又可防止反应过程中环氧乙烷的泄露，经济环保。
本发明与现有生产工艺相比具有以下明显优点：
1、本发明是一次性把反应原料加入到自吸式搅拌高压釜中，简化了加料步骤；
2、本发明使用自吸式搅拌高压釜作为反应装置，能够使气体物料与固体、液体物料充分接触，提高反应效率，同时，自吸式搅拌高压釜是一个密闭容器，既减少了因气体物料外漏增加的生产成本，又避免了对环境污染；
3、本发明使用甲醇作为溶剂，避免了因水解产生的副产物，提高了产品的纯度和收率；
4、本发明使用的催化剂为天然弱碱性高分子化合物壳聚糖，原料来源广泛，天然，无毒，呈弱碱性，避免了因强碱催化引起的水解、氧化等副反应。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
称量30.53g (0.05mol)芦丁、0.04g (0.25mmol) 催化剂天然弱碱性高分子化合物壳聚糖、100mL溶剂甲醇和11.0g (0.25mol)环氧乙烷加入到自吸式搅拌高压釜中，打开数字控制仪，设定温度为70℃，转速为1000r/min，搅拌升温至70℃，保温反应6h。反应结束后，冷水迅速降温，并停止搅拌，关闭数字控制仪，打开反应釜，倒出反应液，将倒出的反应液用盐酸调节pH为5，并抽滤催化剂，在抽滤后的反应液中加入晶种静置析晶，得到的晶体33.79g，收率91%，外标含量为88.3%。
实施例2
称量30.53g (0.05mol)芦丁、2.42g (15mmol) 催化剂天然弱碱性高分子化合物壳聚糖、100mL溶剂甲醇和11.0g (0.25mol)环氧乙烷加入到自吸式搅拌高压釜中，打开数字控制仪，设定温度为75℃，转速为1000r/min，搅拌升温至75℃，保温反应4h。反应结束后，冷水迅速降温，并停止搅拌，关闭数字控制仪，打开反应釜，倒出反应液，将倒出的反应液用盐酸调节pH为6，并抽滤催化剂，在抽滤后的反应液中加入晶种静置析晶，得到的晶体35.28g，收率95%，外标含量为89.7%。
实施例3
称量30.53g (0.05mol)芦丁、0.04g (0.25mmol) 催化剂天然弱碱性高分子化合物壳聚糖、100mL溶剂甲醇和15.4g (0.35mol)环氧乙烷加入到自吸式搅拌高压釜中，打开数字控制仪，设定温度为70℃，转速为1000r/min，搅拌升温至70℃，保温反应5h。反应结束后，冷水迅速降温，并停止搅拌，关闭数字控制仪，打开反应釜，倒出反应液。将倒出的反应液用盐酸调节pH为5.6，并抽滤催化剂，在抽滤后的反应液中加入晶种静置析晶，得到的晶体34.16g，收率92%，外标含量为88.5%。
实施例4
称量30.53g (0.05mol)芦丁、2.42g (15mmol) 催化剂天然弱碱性高分子化合物壳聚糖、100mL溶剂甲醇和15.4g (0.35mol)环氧乙烷加入到自吸式搅拌高压釜中，打开数字控制仪，设定温度为75℃，转速为1000r/min，搅拌升温至75℃，保温反应3h。反应结束后，冷水迅速降温，并停止搅拌，关闭数字控制仪，打开反应釜，倒出反应液。将倒出的反应液用盐酸调节pH为6，并抽滤催化剂，在抽滤后的反应液中加入晶种静置析晶，得到的晶体35.65g，收率96%，外标含量为90.1%。
实施例5
称量30.53g (0.05mol)芦丁、0.04g(0.25mmol) 催化剂天然弱碱性高分子化合物壳聚糖、100mL溶剂甲醇和13.2g (0.30mol)环氧乙烷加入到自吸式搅拌高压釜中，打开数字控制仪，设定温度为90℃，转速为1000r/min，搅拌升温至90℃，保温反应3h。反应结束后，冷水迅速降温，并停止搅拌，关闭数字控制仪，打开反应釜，倒出反应液。将倒出的反应液用盐酸调节pH为5，并抽滤催化剂，在抽滤后的反应液中加入晶种静置析晶，得到的晶体34.01g，收率92%，外标含量为88.5%。
实施例6
称量30.53g (0.05mol)芦丁、2.42g (15mmol) 催化剂天然弱碱性高分子化合物壳聚糖、100mL溶剂甲醇和13.2g (0.30mol)环氧乙烷加入到自吸式搅拌高压釜中，打开数字控制仪，设定温度为75℃，转速为1000r/min，搅拌升温至75℃，保温反应3h。反应结束后，冷水迅速降温，并停止搅拌，关闭数字控制仪，打开反应釜，倒出反应液。将倒出的反应液用盐酸调节pH为6，并抽滤催化剂，在抽滤后的反应液中加入晶种静置析晶，得到的晶体35.50g，收率96%，外标含量为89.9%。
实施例7
称量30.53g (0.05mol)芦丁、0.81g (5mmol) 催化剂天然弱碱性高分子化合物壳聚糖、100mL溶剂甲醇和13.2g (0.30mol)环氧乙烷加入到自吸式搅拌高压釜中，打开数字控制仪，设定温度为80℃，转速为1000r/min，搅拌升温至80℃，保温反应6h。反应结束后，冷水迅速降温，并停止搅拌，关闭数字控制仪，打开反应釜，倒出反应液。将倒出的反应液用盐酸调节pH为5，并抽滤催化剂，在抽滤后的反应液中加入晶种静置析晶，得到的晶体34.94g，收率94%，外标含量为88.6%。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。
Claims (2)
1.一种采用自吸式搅拌高压釜制备曲克芦丁的方法，其特征在于包含如下步骤：
（1）将原料芦丁、环氧乙烷、溶剂甲醇和催化剂天然弱碱性高分子化合物壳聚糖加入到自吸式搅拌高压釜中，打开数字控制仪，设定温度70-90℃，电压调为100V，设定转速1000r/min，搅拌升温至设定温度反应3-6h；
（2）反应结束后，停止搅拌，并用冷水迅速降温，关闭数字控制仪，打开反应釜，倒出反应液，将倒出的反应液用盐酸调节pH为5-6，抽滤，在抽滤后的反应液中加入晶种静置待析晶，过滤得到产品曲克芦丁。
2.根据权利要求1所述的采用自吸式搅拌高压釜制备曲克芦丁的方法，其特征在于：所述的原料芦丁、环氧乙烷和催化剂天然弱碱性高分子化合物壳聚糖添加量的摩尔比为：1:5-7:0.005-0.3。
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