BG62652B1

BG62652B1 - Метод за получаване на троксерутин

Info

Publication number: BG62652B1
Application number: BG101944A
Authority: BG
Inventors: Димчо И. Димов; Георги А. Грозданов; Димитра Ц. Тодорова; Костадинка И. Цветкова; Стефка Ц. Параскевова
Original assignee: "Балканфарма-Разград" АД
Priority date: 1997-10-03
Filing date: 1997-10-03
Publication date: 2000-04-28
Also published as: BG101944A

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на троксерутин, който намира приложение във фармацевтичната промишленост като лекарствено средство за намаляване на повишената пропускливост на капилярите с изразен венотоничен ефект.

Предшестващо състояние на техниката

Троксерутинът съдържа като основен компонент три-(хидроксиетил)етер на рутина и като съпътстващи примеси моно-, ди- и тетра (хидроксиетил) етери на рутина.

Известен е метод за получаване на троксерутин, при който хидроксиетилирането на рутина се провежда в алкохолна среда с етиленхлорхидрин в присъствие на натриев хидрооксид. Полученият продукт след изолиране се подлага на прекристализация (СН 423808).

Известен е метод за получаване на троксерутин, при който суспендираният във вода рутин се хидроксиетилира с етиленов оксид в присъствие на 0,2 mol/mol натриев хидроксид или натриев карбонат (BG 35096 и 49316).

Недостатъкът на тези методи е липсата на контрол на процеса на хидроксиетилиране, като се получава смес от хидроксиетилираните производни на рутина с ниско съдържание на желания компонент три-(хидроксиетил)етер на рутина, поради което се налага прекристализация на получения продукт.

Техническа същност на изобретението и предимства

Методът съгласно изобретението се осъществява, като към охладения разтвор на рутин трихидрат в органичен разтворител, който може да бъде метанол, етанол или метилгликол, се добавят 4-8 mol/mol етиленов оксид и 5-50 mol % алкален хидроксид или квартернерни амониеви хидроксиди като катализатори. Сместа се загрява до 50-90°С. Протичащото при тази температура хидроксиетилиране на рутина се следи периодично чрез HPLC контрол.

След установяване края на процеса на хидроксиетилиране реакционната смес се охлажда до 60-65°С. Излишният етиленов оксид се отстранява. Реакционната смес се подкислява, охлажда се до температура от -15 до +10°С, при което полученият троксерутин изкристализира. Кристалите троксерутин се филтруват, промиват се неколкократно с охладен до същата температура алкохол и се сушат под вакуум при температура 90°С.

Предимството на метода съгласно изобретението е, че по опростена схема се получава троксерутин с висока чистота и съдържание на три (хидроксиетил)етер на рутина над 80%.

Примерно изпълнение и приложение

Изобретението се илюстрира със следните примери.

Пример 1. Към разтвор на 2,5 g натриев хидроксид в 750 mi метанол се добавя 265,6 g рутин трихидрат. Обемът над сместа се продухва с азот. Сместа се охлажда и към нея се прибавя 123 g етиленов оксид. Апаратът се херметизира и при разбъркване температурата се повишава до 70°С. Периодично се вземат проби в зависимост от спада на налягането и се анализират чрез HPLC. След установяване края на процеса сместа се охлажда бързо до 60°С и нереагиралият етиленов окис се изпуска. Прибавя се 4,6 ml оцетна киселина и сместа се охлажда в продължение на 5 h до 0°С. След разбъркване в продължение на 10 h при 0°С кристалите се филтруват, промиват се с метанол и се сушат под вакуум при 90°С в продължение на 6 h.

Получава се 255 g троксерутин, добив 86% и чистота 92,35%, т.е. съдържание на три(хидроксиетил)етер на рутина (HPLC); точката на топене на получения продукт е 181,5-182,5°С; спектрофотометричната чистота е 99,4%; сулфатната пепел е 0,15 %.

Пример 2. Към разтвор от 50 ml 40% тетрабутиламониев хидроксид в 1000 ml метилгликол се прибавя 265,6 g рутин трихидрат. Сместа се продухва с азот в продължение на 30 min и се загрява до 80°С. Подава се газообразен етиленов окис с дебит при стайна температура около 10 Ι/h. След 3 h започва HPLC контрол на процеса хидроксиетилиране. След установяване края на процеса подаването на етиленов оксид се спира, температурата бързо се понижава до 65°С, а разтвореният етиленов оксид се отстранява под вакуум (водна помпа). Прибавя се 10 ml пропионова киселина и сместа се охлажда бавно до -15°С. След кристализация в продължение на 10 h при 15°С сместа се филтрува, кристалите се промиват неколкократно с охладен етанол и се сушат при 90°С под вакуум в продължение на 6 h.

Получава се 259 g троксерутин, добив 87,3% с чистота 87% (HPLC), т.е. съдържание на три-(хидроксиетил)етер на рутина; точката на топене на получения продукт е 180-181°С; спектрофотометричната чистота е 99,1%; сулфатната пепел е 0,09%.

Claims

1. Метод за получаване на троксерутин чрез хидроксиетилиране на рутин с етиленов оксид при загряване, в присъствие на катализатор, характеризиращ се с това, че хидроксиетилирането на рутина се провежда в среда от органичен разтворител с 4-8 mol/mol етиленов оксид при температура от 50 до 90°С, в 5 присъствие на катализатор силна основа от 5 до 50 mol %, след което реакционната смес се охлажда, подкислява се, а полученият продукт кристализира при температура от -15 до +10°С, сепарира се и се суши.

10

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е метанол, етанол или метилгликол.

3. Метод съгласно претенциите 1 и 2, характеризиращ се с това, че катализаторът е алкален хидроксид или квартернерен амониев хидроксид.

4. Метод съгласно претенциите 1, 2 и 3, характеризиращ се с това, че подкисляването се извършва с оцетна, пропионова, млечна,

20 солна или перхлорна киселина.