RU2057122C1 - Способ получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина) - Google Patents
Способ получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2057122C1 RU2057122C1 RU92005275A RU92005275A RU2057122C1 RU 2057122 C1 RU2057122 C1 RU 2057122C1 RU 92005275 A RU92005275 A RU 92005275A RU 92005275 A RU92005275 A RU 92005275A RU 2057122 C1 RU2057122 C1 RU 2057122C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitrobenzaldehyde
- dimethyl
- carbomethoxy
- nitrophenyl
- diacetate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Использование: в качестве лекарственного препарата нифедипина. Сущность изобретения: продукт: 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин, выход около 80%, т. пл. 172oС. Реагент 1: диацетат 2-нитробензальдегида. Реагент 2: метиловый эфир ацетоуксусной кислоты. Реагент 3: аммиак. Условия реакции: при 76 - 81oС в течение 5 - 8 ч в среде низшего алкилового спирта при мольном соотношении реагентов 1:(2,5-3,2):(3,4-3,9) соответственно. Выделение целевого продукта и очистку осуществляют при освещении красным источником света.
Description
Изобретение относится к химии 1,4-дигидропиридина, а именно к новому способу получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина) формулы (I) (I)
Соединение (I) эффективное коронарорасширяющее средство, вызывает длительное увеличение коронарного кровотока, обладает гипотензивным и спазмолитическим действием и широко применяется в медицине под названием нифедипин, коринфар, адалат, фенигидин и др.
Соединение (I) эффективное коронарорасширяющее средство, вызывает длительное увеличение коронарного кровотока, обладает гипотензивным и спазмолитическим действием и широко применяется в медицине под названием нифедипин, коринфар, адалат, фенигидин и др.
Известен способ получения нифедипина из 2-нитробензальдегида и метилового эфира ацетоуксусной кислоты в среде растворителей (как правило, метанол) в присутствии аммиака или солей аммония. Выход нифедипина составляет 65-85% Поскольку 2-нитробензальдегид приходится получать из его диацетата путем гидролиза с выходом 74% общий выход нифедипина в пересчете на диацетат составляет всего 48-65% что и является основным недостатком данного способа.
Известен также способ получения нифедипина из диацетата 2-нитробензальдегида и метилового эфира ацетоуксусной кислоты в присутствии ацетата аммония. Основным недостатком является сравнительно низкий выход нифедипина (65%).
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения нифедипина из диацетата 2-нитробензальдегида, метилового эфира ацетоуксусной кислоты и аммиака в среде этанола в присутствии пиридина путем нагревания смеси в автоклаве при 110оС в течение 25 ч.
Этот способ обеспечивает выход нифедипина на уровне 78%
Недостатками этого способа являются
сложность технологического оформления процесса из-за необходимости работы под давлением в автоклаве при высоких температурах;
необходимость использования высокотоксичного пиридина.
Недостатками этого способа являются
сложность технологического оформления процесса из-за необходимости работы под давлением в автоклаве при высоких температурах;
необходимость использования высокотоксичного пиридина.
Целью изобретения является упрощение технологического процесса и исключение пиридина как высокотоксичного вещества без существенного снижения выхода целевого продукта.
Цель достигается проведением реакции диацетата 2-нитробензальдегида с метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и 25%-ным водным раствором аммиака (модуль 1-1,2; мольное соотношение реагентов 1:(2,5-3,2):(3,4-3,9) в среде низшего алкилового спирта (метанол, модуль 1,25-1,30 изопропанол, модуль 1,25-1,30) при температуре кипения реакционной смеси (76-78оС для водно-метанольной системы, 80-81оС для водно-изопропанольной системы) в течение 5-8 ч с выделением продукта известными приемами. Способ обеспечивает выход нифедипина на уровне 74,2-78,9% Поскольку нифедипин не стоек на свету, разлагается с образованием нитрозопродуктов, выделение и очистку нифедипина ведут при освещении красным источником света, что также является отличительной особенностью предлагаемого способа. Очистка продукта производится перекристаллизацией из уксусной кислоты (модуль 1,7-2,5). Проведение реакции при более низких температурах не приводит к увеличению выхода целевого продукта, а проведение реакции при более высоких температурах в открытом объеме ограничивается температурой кипения реакционной смеси.
Сокращение времени реакции менее 5 ч приводит к ухудшению качества продукта без увеличения выхода, увеличение времени конденсации более 8 ч нецелесообразно, так как не способствует увеличению выхода.
Использование метилового эфира ацетоуксусной кислоты в количестве менее 2,5 моль и аммиака в количестве менее 3,4 моль на 1 моль диацетата 2-нитробензальдегида приводит к ухудшению качества и снижению выхода образующегося продукта.
Использование метилового эфира ацетоуксусной кислоты в количестве более 3,2 моль и аммиака в количестве более 3,9 моль на 1 моль диацетата 2-нитробензальдегида нецелесообразно, так как не способствует увеличению выхода продукта, но ведет к повышенным расходным коэффициентам по сырью.
Индивидуальность и чистота продукта подтверждены ТСХ, данными элементного анализа, ИК-, УФ-спектроскопии в сравнении с заведомым образцом, полученным по известной методике.
Полученный продукт представляет собой желтый кристаллический порошок Тпл 171,8-172,5оС практически нерастворимый в воде, мало растворимый в 95%-ном спирте, растворимый в хлороформе, очень мало растворимый в эфире.
Ультрафиолетовый спектр 0,001% раствора нифедипина в 95%-ном спирте в области от 220 до 260 нм имеет максимум поглощения при 237 нм; 0,006% раствор препарата в 95% -ном спирте в области от 260 до 390 нм имеет широкий максимум поглощения с серединой при 345 нм и минимум поглощения при 283 нм.
ИК-спектр ( ν, см-1, КВг): 1690; 1650; 1630; 1530; 1500; 1435; 1390; 1350; 1305; 1220; 1195; 1150; 1120; 1100; 1050; 1025; 970; 960.
Новизна технического решения в сравнении с прототипом, обеспечивающая достижение поставленной цели, заключается в подборе заданного соотношения реагентов и условий синтеза, выделении и очистке продукта при освещении красным источником света.
П р и м е р 1. Синтез и операции выделения проводят при освещении красным источником света.
К 6,55 г (0,026 м) диацетата 2-нитробензальдегида при 20оС и перемешивании добавляют 8,78 мл (0,082 м) метилового эфира ацетоуксусной кислоты и к суспензии добавляют 8,28 мл метанола, кратковременно повышают температуру с 20 до 25оС для растворения диацетата 2-нитробензальдегида, после чего вновь охлаждают раствор до 20оС и добавляют в течение 20 мин 7,68 мл (0,102 м) 25% -ного водного раствора аммиака (температура при этом повышается до 27оС), выдерживают 7 ч при кипении реакционной смеси (78оС) охлаждают до 20оС, выдерживают 1 ч, охлаждают до 0-4оС, выдерживают 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного метанола, сушат, получают 7,06 г (78,9%) (продукта, Тпл 172оС (СН3СООН).
П р и м е р 2. Синтез и операции выделения проводят при освещении красным источником света).
К суспензии 8,185 г (0,032 м) диацетата 2-нитробензальдегида в 10,5 мл изопропанола и 11 мл (0,102 м) метилового эфира ацетоуксусной кислоты при перемешивании добавляют в течение 20 мин 9,6 мл (0,127 м) 25%-ного водного раствора аммиака (температура при этом повышается с 17 до 32оС), повышают температуру до кипения реакционной смеси (81оС) и выдерживают 7 ч, охлаждают до комнатной температуры, выдерживают 1 ч, охлаждают до 0-4оС, выдерживают 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного изопропанола, сушат, получают 8,28 г (74,22%) продукта, Тпл 172оС (СН3СООН).
Claims (1)
- Способ получения 2,6-диметил-3,5-ди (карбометокси) -4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина формулы
взаимодействием диацетата 2-нитробензальдегида с метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и аммиаком, отличающийся тем, что реакцию проводят при 76 - 81oС в течение 5 - 8 ч в среде низшего алкилового спирта, например, метанола или изопропанола при молярном соотношении диацетата 2-нитробензальдегида, диметилового эфира ацетоуксусной кислоты, аммиака соответственно 1 : (2,5 - 3,2) : (3,4 - 3,9), а выделение и очистку целевого продукта осуществляют при освещении красным источником света.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU92005275A RU2057122C1 (ru) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | Способ получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU92005275A RU2057122C1 (ru) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | Способ получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU92005275A RU92005275A (ru) | 1995-12-27 |
RU2057122C1 true RU2057122C1 (ru) | 1996-03-27 |
Family
ID=20131798
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU92005275A RU2057122C1 (ru) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | Способ получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2057122C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999000369A1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von nifedipin |
RU2723630C1 (ru) * | 2019-11-12 | 2020-06-17 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Способ получения диметилового эфира 2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (нифедипина) |
-
1992
- 1992-11-10 RU RU92005275A patent/RU2057122C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Вейганд и Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с. 297. Патент Испании N 537914, кл. C 07D211/90, 1985. * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999000369A1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von nifedipin |
US6294673B1 (en) | 1997-06-27 | 2001-09-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for preparing nifedipine |
RU2723630C1 (ru) * | 2019-11-12 | 2020-06-17 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Способ получения диметилового эфира 2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (нифедипина) |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH03109384A (ja) | (S)―4―ヒドロキシメチル―γ―ラクトンの製造方法 | |
RU2057122C1 (ru) | Способ получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина) | |
IE45645B1 (en) | Process for the preparation of 6-alkoxy and 6-acyloxy-4-halo-2h-pyrones and their use in the synthesis of gamma-pyrones | |
RU2074854C1 (ru) | Способ получения производных амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты и их солей (варианты), чистое кристаллическое основание амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты | |
US5498711A (en) | Synthesis of 4,10-dinitro-2,6,8,12-tetraoxa-4,10-diazatetracyclo[5.5.0.05,903,11]dodecane | |
US4587356A (en) | Process for the production of nuclear substituted cinnamoylanthranilic acid derivatives | |
AU747394B2 (en) | Novel hydroxy and polyhydroxy derivatives of coumarin, preparation thereof and antiviral action thereof | |
US4780537A (en) | Pyrimidine derivatives and process preparing the same | |
RU2723630C1 (ru) | Способ получения диметилового эфира 2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (нифедипина) | |
JP2010065051A (ja) | ニフェジピンの製造法 | |
CA2215837C (en) | Dimethylamine benzoate or p-anisate catalysed process for the preparation of 4-(nitrophenyl)-dihydropyridines | |
Orphanos et al. | Preparation of 3, 4-methylenedioxy-and 3, 4-dimethoxy-6-aminophenol | |
JPS59190974A (ja) | 5−カルバモイル−6−メチル−4−置換−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−チオキソピリミジンの製造法 | |
SU1313856A1 (ru) | Способ получени производных цис- или транс-диаминодибензоилдибензо-18-краун-6 | |
SU1099842A3 (ru) | Способ получени 4-/2-нитрофенил/-2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина | |
SU514831A1 (ru) | Способ получени производных оксазолидино-(3,2- ) пиридо (2,3- ) или оксазолидино (3,2- ) пиримидо (4,5- ) (1,4)тиазина | |
EP0348121B1 (en) | Process for the synthesis of anthocyanidines and novel intermediates produced in said processes | |
JPS6127984A (ja) | ロ−ダニン酢酸誘導体 | |
KR100487992B1 (ko) | 2'-플루오로-5-메틸-β-엘-아라비노푸라노실유리딘의 황유도체 | |
SU1051059A1 (ru) | Способ получени 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов | |
SU1145020A1 (ru) | Способ получени 3-карбоксикумаринов | |
Jarrar | Photolysis of a heterocyclic compound. An advanced undergraduate experiment | |
SU1068417A1 (ru) | Способ получени производных 1,2-диоксо-3-хлорнафталина или 4,5-диоксоиндола | |
RU2074183C1 (ru) | Способ получения производных 3-фенилтиоантра /1,9-cd/изоксазол-6-она | |
RU2095384C1 (ru) | Способ получения 3-(бензазолил-)замещенных-7-диэтиламинокумаринов |