KR100487992B1

KR100487992B1 - 2'-플루오로-5-메틸-β-엘-아라비노푸라노실유리딘의 황유도체

Info

Publication number: KR100487992B1
Application number: KR10-2001-0065967A
Authority: KR
Inventors: 구창휘; 박기석; 문종택; 우성주; 이동희
Original assignee: 부광약품 주식회사
Priority date: 2001-10-25
Filing date: 2001-10-25
Publication date: 2005-05-09
Also published as: KR20030033819A

Abstract

본 발명은 항바이러스 활성, 특히 B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus; HBV) 에 대한 활성을 나타내는 하기 화학식 1로 표시되는 새로운 화합물인 1-(3-플루오로-히드록시-5-멀캅토메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온과 하기 화학식 2로 표시되는 1-(3-플루오로-히드록시-5-(메틸-옥소메틸렌-14-설파닐메틸)-테트라히드로-푸란-2-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온에 관한 것이다. 이 화합물은 화학식 3으로 표시되는 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라노실유리딘(L-FMAU)[미국특허 제5,587,362호]의 황 유도체들이다.

Description

2'-플루오로-5-메틸-β-엘-아라비노푸라노실유리딘의 황 유도체 {Sulfur derivatives of 2'-Fluoro-5-methyl-β-L-arabinopuranosyluridine}

본 발명은 화학식 3의 히드록시기에 적절한 황을 도입함으로써 우수한 항바이러스 활성을 나타내는 화학식 1과 2로 표시되는 L-FMAU의 황 유도체에 관한 것이다.

화학식 3으로 표시되는 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라노실유리딘(이하 "L-FMAU"라 약칭한다)은 미국특허 제5,587,362호에 알려져 있다.

L-FMAU의 황 유도체를 제공함으로써 뉴클레오사이드 화합물의 일반적인 부작용인 신경독성을 감소시키고 항바이러스 효과를 증가시켜 안전성이 있는 항바이러스제를 제공하고자 하였다.

본 발명에 따른 L-FMAU의 황 유도체의 제조공정을 도시하면 다음과 같다.

특허(대한민국 특허공개번호 특제1999-0076091호)에 의해 제조된 화학식 3으로 표시되는 L-FMAU를 미쯔노부(mitsnobu) 반응을 통하여 5'위치를 선택적으로 아세틸티오기를 도입하여 화학식 2로 표시되는 1-(3-플루오로-히드록시-5-(메틸-옥소메틸렌-14-설파닐메틸)-테트라히드로-푸란-2-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 제조하였다(3'위치가 치환된 황 유도체는 입체장애로 인하여 수율이 좋지 않았음). 상기 반응식에서, R₁은 페닐, 페녹시 등이고 R₂는 에틸, 이소프로필 등이다. 이때 사용되는 용매는 THF(테트라히드로푸란), 벤젠, 디에틸에테르, 디옥산, HMPT(헥사메틸포스포러스 트리아미드), 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 등이며 반응온도는 -10℃∼상온 이다.

상기 미쯔노부(mitsnobu) 반응은 트리페닐포스핀(또는 트리페닐포스파이트)과 에틸(또는 이소프로필)아조디카르복실레이트를 이용하여 카르복실기(본 특허에서는 카르복시티오기)를 활성화 함으로써 히드록시기와의 반응성을 증가시켜 높은 수율로의 에스테르화 반응을 수행하는 반응이다.

화학식 2의 화합물의 아세틸기를 제거하면 화학식 1로 표시되는 1-(3-플루오로-히드록시-5-멀캅토메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 합성할 수 있다.

이때 탈아세틸 시약으로 소듐 에톡사이드, 소듐 메톡사이드, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 암모니아를 사용할 수 있으며 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등이며 반응온도는 0∼60℃가 적당하다.

실시예 1

1-(3-플루오로-히드록시-5-(메틸-옥소메틸렌-14-설파닐메틸)-테트라히드로-푸란-2-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온(화학식 2)의 합성

트리페닐포스핀 5.8g을 무수 THF 100ml에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. DIAD(diisopropyl azodicarboxylate) 8ml를 10분 동안 천천히 가하였다. 30분 후 L-FMAU 5.2g을 무수 THF 20ml에 녹인 용액과 티올아세트산 3ml를 무수 THF 20ml에 녹인 용액을 차례대로 가하였다. 상온으로 방치 후 4시간 동안 교반하였다. 유기용매를 증발시키고 초산에틸 : n-헥산 = 1 : 1 로 크로마토그래피하여 하얀색의 고체인 1-(3-플루오로-히드록시-5-(메틸-옥소메틸렌-14-설파닐메틸)-테트라히드로-푸란-2-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 3.3g을 얻었다.

수율 : 52%

m.p. : 181∼184℃

¹H-NMR(CDCl₃) : 9.059(s, 1H), 7.26(m, 1H), 6.01(dd, 1H, J=2.8Hz, 22.4Hz), 5.02(dd, 1H, J=2.4Hz, 68.4Hz), 5.06(s, 1H), 4.03∼4.08(m, 1H), 3.25∼3.35(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.09(s, 3H)

실시예 2

1-(3-플루오로-히드록시-5-멀캅토메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온(화학식 1)의 합성

상기 화학식 2의 화합물 1.1g을 메탄올 50ml에 현탁시킨 후 28% NaOCH₃/CH₃OH 10ml를 가한 후 24시간 상온에서 교반하였다. Dowex-50H(Dow Chemical Co.)를 가하여 pH를 2∼3으로 맞춘 후 여과하였다. 여액을 증류한 후 에탄올로 재결정하여 하얀색의 고체인 1-(3-플루오로-히드록시-5-멀캅토메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 700mg을 얻었다.

수율 : 73.3%

m.p. : 200℃(decomp.)

¹H-NMR(DMSO-d₆) : 11.47(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.16(dd, 1H, J=4.0Hz, 16.0Hz), 6.05(d, 1H, J=4.0Hz), 5.03(ddd, 1H, J=2.4, 3.6, 52.4Hz), 4.20∼4.27(m, 1H), 4.04∼4.09(m, 1H), 3.29(s, 1H), 3.12∼3.22(m, 2H), 1.79(s, 3H)

화학식 1로 표시되는 새로운 화합물인 1-(3-플루오로-히드록시-5-멀캅토메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온과 화학식 2로 표시되는 1-(3-플루오로-히드록시-5-(메틸-옥소메틸렌-14-설파닐메틸)-테트라히드로-푸란-2-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온은 항바이러스 활성, 특히 B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus; HBV)에 대한 우수한 활성을 나타내며, 신경독성이 적은 안전한 항바이러스제 이다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 항바이러스 효과를 갖는 1-(3-플루오로-히드록시-5-멀캅토메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온.

[화학식 1]
하기 화학식 2로 표시되는 항바이러스 효과를 갖는 1-(3-플루오로-히드록시-5-(메틸-옥소메틸렌-14-설파닐메틸)-테트라히드로-푸란-2-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온.

[화학식 2]
하기 화학식 3의 L-FMAU 화합물을 THF, 벤젠, 디에틸에테르, 디옥산, HMPT, 피리딘 및 N,N-디메틸포름아미드 중에서 선택되는 용매 하에 트리페닐포스핀 또는 트리페닐포스파이트, 디알킬아조디카르복실레이트, 및 티올아세트산을 반응물질로 하여 -10 ℃ 내지 상온의 온도에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법.

[화학식 3]
제 3 항에 있어서, 디알킬아조디카르복실레이트의 알킬은 에틸 또는 이소프로필인 것을 특징으로 하는 방법.
상기 화학식 2의 화합물을 소듐 에톡사이드, 소듐 메톡사이드, 디에틸아민, 디이소프로필아민 및 암모니아 중에서 선택되는 1종을 탈아세탈 시약으로 사용하고, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중에서 선택되는 용매 하에 0∼60 ℃에서 반응시켜, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.