KR19990076091A - 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라노실유리딘의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항바이러스 활성을 가진 하기 화학식 1로 나타내는 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라노실유리딘(L-FMAU)의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 산화, 환원방법을 개선하였고 L-FMAU 합성시 불소도입을 기존의 방법과는 다른 방법으로, 핵산유도체를 먼저 합성하고 불소를 테트라이소프로필디실록산그룹으로 보호한 후 불소를 도입함으로써 위험성을 줄이고 수율을 증가시킨 경제적 제조방법이다.
[화학식 1]

Description

2'-플루오로-5-메틸-β-Ｌ-아라비노푸라노실유리딘의 제조방법
본 발명은 항바이러스 활성, 특히 B 형 간염 바이러스(Hepatitis B-virus; HBV) 및 엡스타인-바르 바이러스(Epstein-Bar virus ; EBV) 에 대한 활성을 가진 화학식 1로 표시되는 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라노실유리딘 [일반명: 레보비르(Levovir), 이하 "L-FMAU"이라 한다]의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1로 표시되는 L-FMAU 의 공지된 제조방법은 L-자일로스(xylose)로부터 L-리보즈(ribose)를 거쳐 합성하거나(국제특허공개 제 WO 95/20595) L-아라비노즈(arbinose)로부터 역시 L-리보즈(ribose)를 거쳐 합성하는 것이었다(미국특허출원 제 60/053,488).
그러나 L-아라비노즈에서 L-리보즈로 전환하는 공지의 방법은 복잡하고 수율이 낮아 경제성이 떨어졌다.
본 발명자들은 이러한 문제점을 개선하기 위하여 여러 가지 방법을 연구하던 중 특정한 시약을 사용함으로써 용이하게 L-리보즈를 제조하고, 또한 L-리보즈로부터 간편하고 새로운 경로로 L-FMAU을 합성함으로써 L-FMAU의 경제적이면서도 높은 수율 L-FMAU를 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따른 L-FMAU의 새로운 제조공정을 도시하면 다음과 같이 요약할 수 있다:
상기식에서
R은 알킬, 벤질, 트리틸 또는 알코올보호기이며; R1과 R2는 수소, 메틸, 아릴 등의 키탈이나 아세탈을 형성시키는 보호기이며, R3는 아세틸, 벤조일, 또는 적당한 에스테르 형태의 알코올 보호기나 벤질이나 트리틸 등의 알코올보호기이며, R4는 이소프로필 또는 t-부톡시이며, R5은 이미다졸설포닐, 톨루엔설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 메탄설포닐등의 반응성 이탈그룹이다.
상기 반응 공정을 구체적으로 설명하면
1) 화학식 3의 화합물은 출발물질인 화학식 2의 L-아라비노즈를 염화수소 가스하에서, 벤질알코올, 트리틸알코올등과 반응시키거나 벤질 클로라이드, 트리틸 클로라이드 등과 아민 염기 촉매 존재하에서 반응시켜 제조하며 이때 용매는 벤질알코올을 사용할 경우 알코올자체이며, 클로라이드를 사용하는 경우 디메틸포름아미드, 이염화메탄, 클로로포름 등을 사용할 수 있다.
2) 화학식 6의 화합물은 화학식 3의 화합물을 2,2-디메톡시프로판이나 벤조페논등을 사용하여 키탈화하여 화학식 4의 화합물을 수득하고, 정제없이 산화하여 화학식 5의 화합물을 수득한 후, 정제없이 환원하여 수득할 수 있다. 이때 산화반응에 사용되는 산화제는 과망간산칼륨, 피리디늄클로로크로메이트, 피리디늄디크로메이트, 피리디늄클로로크로메이트, 크롬산, 망간디옥사이드 등이 있다. 환원에 사용되는 환원제는 나트륨보로하이드라이드, 나트륨보로하이드라이드/ 18-크라운-6-에테르, 디이소부틸알루미늄하이드라이드, 리튬보로하이드라이드등이 있다. 이때 용매는 이염화메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등이 있고 반응온도는 -60∼25℃가 적당하다. 산화제로 과망간산칼륨보다 온화한 망간디옥사이드를 사용하고 용매로 1,1,1-트리클로로에탄을 사용하는 경우 수율이 개선되었다. 또한 환원제로 나트륨보로하이드라이드와 촉매인 18-크라운-6-에테르를 동시에 사용하여 2위치를 L-리보즈형태로 선택적으로 환원함과 동시에 용매로 1,1,1-트리클로로에탄을 사용함으로써 수율의 개선을 이룰 수 있었다.
3) 화학식 7의 L-리보즈는 화학식 6의 화합물을 산으로 처리하여 키탈그룹과 벤질, 트리틸 등의 그룹을 탈보호화하여 수득할 수 있다.
4) 화학식 10의 화합물은 화학식 7의 L-리보즈를 적당한 알코올에서 산으로 처리하여 화학식 8의 화합물을 수득한 후에, 화학식 8의 화합물을 아세틸 클로라이드나 벤조일 클로라이드 등과 반응시켜 에스테르를 만들거나 또는 벤질 클로라이드, 트리틸 클로라이드 등과 반응하여 벤질이나 트리틸 등의 적당한 알코올보호기를 도입하여 화학식 9의 화합물을 수득하고, 화학식 9의 화합물을 황산 존재 하에서 초산 및 무수초산과 반응시켜 수득할 수 있다.
5) 화학식 11의 화합물은 티민염기를 헥사메틸디실라잔(HMDS), 비스트리메틸시릴아세트아미드(BSA), 비스트리메틸시릴우레아(BSU), N-메틸-N-(트리메틸시릴)트리플루오로아세트아미드(MSTFA), 비스트리메틸시릴트리플루오로아세트아미드(BSTFA)등으로 아세토니트릴, 이염화메탄, 클로로포름, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,2-디크로로에탄, 그리고 시릴화하는 시약자체등을 이용하여 시릴화한다. 화학식 10의 화합물과 1,2-디클로로에탄, 이염화메탄, 클로로포름, 1,1,1-트리클로로에탄, 아세토니트릴 등의 용매 하에서 시릴화된 티민과 산촉매로 틴클로라이드(Ⅳ), 트리메틸시릴트리플레이트(TMSOTf), 징크 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 보론트리플로라이드 이써레이트(BF3.O(CH2CH3)2), 티타늄클로라이드등을 사용하여 축합반응할 수 있다(J. Org. Chem., 39, 3654(1974)). 이중 1,1,1-트리클로로에탄이 가장 적절한 축합용매였다. 적당한 반응온도는 -20∼50℃이다.
6) 화학식 12의 화합물은 화학식 11의 화합물의 알코올보호기를 적당한 아민 또는 염기로 탈보호하여 수득할 수 있다. 이때 사용되는 시약으로는 암모니아/메탄올, 메톡시나트륨/메탄올, 수산화나트륨/물,메탄올, 디이소프로필아민/메탄올, 디에틸아민/메탄올 등이 사용되며 온도는 0∼60℃가 적당하며 반응시간은 4∼48시간이 적당하다.
7) 화학식 1의 화합물 L-FMAU는 화학식 12의 화합물을 시릴화하여 3, 5-위치가 보호화된 화학식 13의 화합물을 만들고 화학식 13의 화합물의 2-히드록시기에 반응성 이탈그룹을 도입하여 화학식 14의 화합물을 수득한 후, 화학식 14의 화합물을 불소화 및 탈보호화하여 수득할 수 있다. 시릴화는 1,3-디클로로테트라-t-부톡시디실록산, 1,3-디클로로테트라이소프로필디실록산을 사용하여 3, 5위치의 히드록시기를 보호화할 수 있으며 용매로는 디메틸포름아미드, 피리딘등이 사용된다. 반응온도는 상온에 적당하며 반응시간은 6시간에서 24시간이 적당하다. 2-히드록시기에 도입되는 반응성 이탈그룹은 이미다졸설포닐, 톨루엔설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 메탄설포닐등이다. 이들은 화학식 13의 화합물에 이미다졸/설포릴 클로라이드, 파라톨루엔설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드 등을 피리딘이나 트리에틸아민 등의 유기염기하에서 수득할 수 있다. 이때 온도는 -78∼25℃가 적당하며 반응시간은 2∼24시간이 적당하다. 탈보호화 및 불소화는 테트라-n-부틸암모늄플로라이드, 불화수소칼륨/불화수소산/피리딘 또는 불화수소산/트리에틸아민등이 사용되며 용매는 초산에틸, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 등이다. 반응온도는 -20∼60℃가 적당하며 반응시간은 1∼12시간정도이다.
이러한 합성방법은 기존의 방법에 비해 수율이 개선되었으며 또한 적당한 위치의 보호화를 통해 합성단계의 축소와 경제적인 측면에서 우수한 것이다.
이하 본 발명의 방법을 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 1. 벤질-3,4-O-이소프로필리딘-β-L-리보스(6)의 합성
벤질-3,4-O-이소프로필리딘-β-L-아라비노사이드(4) 60g을 1,1,1-트리클로로에탄 6L에 녹인 후, 망간디옥사아드 600g을 넣어준 뒤 24시간 환류냉각하였다. 원 부피의 1/3정도의 부피가 되도록 증류한 후 초산에틸 5L를 붓고 셀라이트패드로 여과하였다. 실리카겔을 통과시킨 후 감압증류하여 시럽을 얻었다. 이 시럽을 메탄올 1L에 용해 후 18-크라운-6-에테르 18g을 가한 후 -5℃로 냉각하고 NaBH422g을 서서히 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후 초산으로 중화하였다. 감압 증류하여 반응용매를 제거한 후 그 잔사를 초산에틸 2L와 증류수 600ml로 추출 후 유기층을 포화염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후 이소프로필에테르로 재결정하여 벤질-3,4-O-이소프로필리딘-β-L-리보스(6) 48g을 얻었다.
수율 : 68.5%
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) : 7.25-7.38(M, 5H), 4.84(d, 1H, J=5.3Hz), 4.80(d, 1H, J=11.8Hz), 4.54(d, 1H, J=11.8Hz), 4.50-4.54(m, 1H), 4.27-4.31(m, 1H), 3.87(q, 1H, J=3.4, 12.9), 3.70-3.76(m, 2H), 2.39(d, 1H, J=6.5Hz), 1.57(s, 3H), 1.36(s, 3H)
실시예 2. 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보푸라노즈(10)의 합성
L-리보즈(7) 3kg를 메탄올 6L에 용해시키고, 0℃에서 HCl/MeOH(26.4g/250ml)을 첨가하였다. 7시간동안 0℃ 교반한 후 피리딘 240ml를 가하여 중화시키고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 여기에 피리딘 3.5L를 가하여 용해시키고 1,1,1-트리클로로에탄 1.5L를 가한 후 0℃로 냉각하였다. 벤조일 클로라이드 1.16L를 7시간동안 0℃를 유지하면서 첨가하였다. 상온에서 2시간 교반한 후 이염화메탄 500ml를 가한 후 다시 0℃로 냉각하였다. 얼음물 2.5L를 천천히 가하고 물 층을 제거하였다. 유기층을 포화염수로 세척하고 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과 후 증류하였다. 잔유물을 초산 480ml와 무수초산 1.12L에 용해시키고 0℃로 냉각 교반하였다. 진한 황산 160ml를 서서히 10시간동안 적하하였다. 1,1,1-트리클로로에탄 2.8L를 가하고 얼음물 2L를 0∼5℃를 유지하면서 천천히 적하하였다. 유기층을 분리하고 포화염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 증류하였다. 잔유물을 메탄올로 재결정하여 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보푸라노즈(10) 401.3g을 얻었다.
수율 : 39.8 %
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) : 8.11-7.20(m, 15H), 6.45(s, 1H), 5.93(dd, 1H, J=4.1Hz), 5.80(d, 1H, J=8.0Hz), 4.80-4.75(m, 2H), 4.52-4.48(m, 1H), 1.99(s, 3H)
실시예 3. 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-아라비노푸라노실)티민(11)의 합성
티민 126g을 황산암모늄 20g을 헥사메틸디실라잔 700ml에 현탁시키고 2시간동안 환류 냉각하였다. 남아있는 헥사메틸디실라잔을 증류한 후 1,1,1-트리클로로에탄 2.5L를 가하고 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보푸라노즈(10) 151.3g을 가하였다. 0℃로 냉각한 후 SnCl442ml/1,1,1-트리클로로에탄 500ml 용액을 천천히 가하고 6시간동안 상온에서 교반하였다. 용매를 증류한 후 이염화메탄 1L를 가한 후 증류수 1L를 천천히 가하였다. 30분간 교반한 후 여과하였고 유기층을 포화 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기층을 포화염수로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 처리, 여과한 후 용매를 증류하였다. 잔유물을 에탄올로 재결정하여 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-아라비노푸라노실)티민(11) 157g을 얻었다.
수율 : 87.2%
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) : 9.44(s, 1H), 8.17-7.32(m, 15H), 7.18(s, 1H), 6.46(d, 1H, J=6.31Hz), 5.95(dd, 1H, J=3.58, 2.42Hz), 5.78(t, 1H, J=6.16Hz), 4.85(dd, 1H, J=4.46, 9.65Hz), 4.69(m, 2H), 1.60(s, 3H)
실시예 4. 5-메틸-β-L-리보푸라노실유리딘(12)의 합성
1-(2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-아라비노푸라노실)티민(11) 57g을 메탄올 3L에 현탁시키고 28%메톡시나트륨105ml를 가하였다. 4시간 동안 교반한 후 용매를 증류하고 증류수 2L를 가한 후 이염화메탄 1L로 2번 세척하고 수층을 증류하였다. 수층을 증류하고 DOWEX50(H+)을 이용하여 칼럼 후(이동상: 증류수, 메탄올) 증류하였다. 잔유물을 에탄올로 재결정하여 5-메틸-β-L-리보푸라노실유리딘(12) 25.8g을 얻었다.
수율 : 85.3%
1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 11.30(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=0.9Hz), 5.77(d, 1H, J=5.4Hz), 5.34(d, 1H, J=5.7Hz), 5.11(t, 1H, J=4.8Hz), 5.07(d, 1H, J=5.1Hz), 3.99(m, 2H), 3.815(dd, 1H, J=3.3, 3.4Hz), 3.50(m, 2H), 1.77(s, 3H)
실시예 5. (3',5'-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-5-메틸-β-L-리보푸라노실유리딘(13)의 합성
건조된 5-메틸-β-L-리보푸라노실유리딘(12) 774mg을 30ml 무수 피리딘에 현탁시키고 1,3-디클로로테트라이소프로필디실록시-염소(TPDS-Cl2) 948μL를 가하고 상온에서 4시간동안 교반하였다. 피리딘을 증류한 후 잔유물을 초산에틸 50ml에 녹이고 증류수 50ml를 가한 후 30분 동안 교반한 후 유기층을 분리하였다. 유기층을 1N HCl 수용액, 증류수, 포화 NaHCO3수용액, 포화염수로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 처리하고 여과한 후 증류하여 조화합물 (3',5'-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-5-메틸-β-L-리보푸라노실유리딘(13) 1.08g(90%)을 얻었다.
실시예 6. 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라노실유리딘(1, L-FMAU)의 합성
5-메틸-(3',5'-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-β-L-리보푸라노실유리딘(13) 1.5g을 무수 이염화메탄 30ml에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 파라-톨루엔설포닐 클로라이드 629mg을 넣고 피리딘 0.50ml를 가한 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액에 증류수 10ml를 가한 후 유기층을 분리하고 포화염수로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 처리하고 여과한 후 증류하여 5-메틸-(3',5'-O-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-토실-β-L-리보푸라노실유리딘(14)2.3g을 얻었다. 이 조화합물을 초산에틸 30ml에 녹이고 3불화수소산-트리에틸아민 4.83g을 가한 후 5시간동안 환류냉각하였다. 이 용액에 트리에틸아민 1ml을 서서히 가한 후 1시간동안 환류 냉각한 후 실온으로 냉각하였다. 이 용액을 1N NaOH 수용액으로 pH9∼10으로 염기화하였다. 수층을 증류하고 DOWEX50(H+)을 이용하여 칼럼 후(이동상: 증류수, 메탄올) 증류하였다. 이 고체를 에탄올로 재결정하여 L-FMAU 791mg을 얻었다.
수율 : 84%
1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 11.44(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.14(dd, 1H, JF-H=15.4Hz), 5.89(d, 1H), 5.13(t, 1H), 5.07(dt, 1H, JF-H=52.8Hz), 4.24(dq, 1H, JF-H=18.4Hz), 3.74(m, 1H), 3.32(m, 1H), 1.80(s, 3H)
본 발명은 실시예에서와 같이 핵산 유도체의 합성시 합성용매로써 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 비교적 독성이 적은 유기용매를 사용하였고 산화방법에서는 망간디옥사이드를 사용하여 온화한 조건으로 수행하였고 나트륨보로하이드라이드/ 크라운 에테르를 사용하여 위치 선택적으로 환원함으로써 수율의 개선을 가져왔다. 핵산유도체 합성에 있어서 보다 간편한 경로를 선택하고 최종 불소를 도입함으로써 위험성의 감소와 경제성을 증가시켰다.
특히, 1,1,1-트리클로로에탄의 용매를 개발함으로써 핵산유도체의 질소원자와 당의 결합시 이염화메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 사용으로 인한 수율 개선과 환원반응시 크라운-에테르의 사용은 본 발명의 큰 성과라고 할 수 있다.

Claims (4)

  1. 화학식 4의 화합물을 1,1,1-트리클로로에탄 용매에 용해시킨후 망간디옥사이드 산화제로 산화하여 화학식 5의 화합물을 제조하고 18-크라운-6-에테르 촉매 존재하에 나트륨보로하이드라이드 환원제로 환원반응시켜 화학식 6의 벤질-3,4-O-이소프로필리딘-β-L-리보스를 제조함을 특징으로 하는 다음 반응 공정에 따라 화학식 1의 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라노실유리딘을 제조하는 방법:
    상기식에서
    R은 알킬, 벤질, 트리틸 또는 알코올보호기이며; R1과 R2는 수소, 메틸, 아릴 등의 키탈이나 아세탈을 형성시키는 보호기이며, R3는 아세틸, 벤조일, 또는 적당한 에스테르 형태의 알코올 보호기나 벤질이나 트리틸 등의 알코올보호기이며, R4는 이소프로필 또는 t-부톡시이고, R5은 이미다졸설포닐, 톨루엔설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 메탄설포닐등의 반응성 이탈그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 10 화합물로부터 화학식 11 화합물을 제조하는 반응에 헥사메틸디실라잔(HMDS), 비스트리메틸시릴아세트아미드(BSA), 비스트리메틸시릴우레아(BSU), N-메틸-N-(트리메틸시릴)트리플루오로아세트아미드(MSTFA), 비스트리메틸시릴트리플루오로아세트아미드(BSTFA)를 사용하고 용매로 아세토니트릴, 이염화메탄, 클로로포름, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,2-디크로로에탄, 그리고 시릴화하는 시약자체등을 사용하며; 축합반응시 산촉매로 틴클로라이드(Ⅳ), 트리메틸시릴트리플레이트(TMSOTf), 징크 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 보론트리플로라이드 이써레이트(BF3.O(CH2CH3)2), 티타늄클로라이드를 사용하고 용매로 아세토니트릴, 이염화메탄, 클로로포름, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,2-디크로로에탄을 사용하고, -20∼50℃에서 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 12 화합물로부터 화학식 13 화합물을 제조하는 반응에 시릴화제로서 1,3-디클로로테트라-t-부톡시디실록산, 1,3-디클로로테트라이소프로필디실록산을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 13 화합물로부터 화학식 14 화합물을 제조하는 반응에 도입되는 반응성 이탈기는 이미다졸설포닐, 톨루엔설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 메탄설포닐이고 화학식 14 화합물로부터 화학식 1 화합물 제조시의 탈보호화 및 불소화반응에 불화수소칼륨/불화수소산/피리딘 또는 불화수소산/트리에틸아민, 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
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