JPH08269081A - ２位が置換されている３，３−ジフルオロフランの製造方法 - Google Patents
２位が置換されている３，３−ジフルオロフランの製造方法Info
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- JPH08269081A JPH08269081A JP8066121A JP6612196A JPH08269081A JP H08269081 A JPH08269081 A JP H08269081A JP 8066121 A JP8066121 A JP 8066121A JP 6612196 A JP6612196 A JP 6612196A JP H08269081 A JPH08269081 A JP H08269081A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２位が置換されている３,３−ジフルオロフ
ランの製造方法を提供する。 【解決手段】 ２位が置換されている３,３−ジフルオ
ロフランは、２位が置換されているフラン−３−オン
を、触媒量のピリジンフッ化水素塩の存在下、ジエチル
アンモニウムサルファトリフルオリド(ＤＡＳＴ)でフッ
素化することにより製造することができる。該方法は特
に、２',２'−ジフルオロヌクレオシド、とりわけ、抗
癌剤および抗ウイルス剤である、１−(２',２'−ジフル
オロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル)シトシン(２'−デ
オキシ−２',２'−ジフルオロシチジン)(この化合物は
また、２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロシチジンと
しても知られている)を製造するのに有用である。
ランの製造方法を提供する。 【解決手段】 ２位が置換されている３,３−ジフルオ
ロフランは、２位が置換されているフラン−３−オン
を、触媒量のピリジンフッ化水素塩の存在下、ジエチル
アンモニウムサルファトリフルオリド(ＤＡＳＴ)でフッ
素化することにより製造することができる。該方法は特
に、２',２'−ジフルオロヌクレオシド、とりわけ、抗
癌剤および抗ウイルス剤である、１−(２',２'−ジフル
オロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル)シトシン(２'−デ
オキシ−２',２'−ジフルオロシチジン)(この化合物は
また、２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロシチジンと
しても知られている)を製造するのに有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、２位が置換されているフラン−
３−オンと反応するジエチルアンモニウムサルファトリ
フルオリド(ＤＡＳＴ)を利用する、２位が置換されてい
る３,３−ジフルオロフランの製造方法に関する。とり
わけ本発明は、特に核酸塩基がシトシンのようなピリミ
ジンであるところの、２',２'−ジフルオロヌクレオシ
ドの製造に関する。
３−オンと反応するジエチルアンモニウムサルファトリ
フルオリド(ＤＡＳＴ)を利用する、２位が置換されてい
る３,３−ジフルオロフランの製造方法に関する。とり
わけ本発明は、特に核酸塩基がシトシンのようなピリミ
ジンであるところの、２',２'−ジフルオロヌクレオシ
ドの製造に関する。
【０００２】該方法により製造される特定の化合物は、
シチジンを原料とする１−(２',２'−ジフルオロ−β−
Ｄ−アラビノフラノシル)シトシン(２',２'−ジフルオ
ロシチジン)である。この化合物は、抗癌剤および抗ウ
イルス剤である。
シチジンを原料とする１−(２',２'−ジフルオロ−β−
Ｄ−アラビノフラノシル)シトシン(２',２'−ジフルオ
ロシチジン)である。この化合物は、抗癌剤および抗ウ
イルス剤である。
【０００３】１−(２',２'−ジフルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル)シトシン(２',２'−ジフルオロシチジ
ン)の合成方法は、以下の反応式（１）で示すように、
２',２'−ジフルオロ基を適当に保護されているヌクレ
オシド前駆体へ導入することである。
ビノフラノシル)シトシン(２',２'−ジフルオロシチジ
ン)の合成方法は、以下の反応式（１）で示すように、
２',２'−ジフルオロ基を適当に保護されているヌクレ
オシド前駆体へ導入することである。
【０００４】反応式（１）
【化３】
【０００５】反応式（１）に基づく経済分析は、シチジ
ンが比較的安価な、市販されている出発原料であること
から、反応式（１）が経済的に有利であり得ることを示
す。
ンが比較的安価な、市販されている出発原料であること
から、反応式（１）が経済的に有利であり得ることを示
す。
【０００６】反応式（１）に伴い、２つの主要な問題が
ある。これらのうち第１番目の問題は、２'−および３'
−ヒドロキシル基を区別する、シチジンにとって有効な
保護方法を開発すること、またフッ素化反応後にも残存
する保護基(Ｐg)を供給することである。第２番目の、
もっと困難な問題は、２'−ケトヌクレオシドのＣ−２'
の位置でジェミナル(geminal)二フッ素化を起こすため
の、適当に穏やかで選択的な方法を見い出すことができ
るかどうかである。
ある。これらのうち第１番目の問題は、２'−および３'
−ヒドロキシル基を区別する、シチジンにとって有効な
保護方法を開発すること、またフッ素化反応後にも残存
する保護基(Ｐg)を供給することである。第２番目の、
もっと困難な問題は、２'−ケトヌクレオシドのＣ−２'
の位置でジェミナル(geminal)二フッ素化を起こすため
の、適当に穏やかで選択的な方法を見い出すことができ
るかどうかである。
【０００７】Ｎishinoら，Ｔetrahedron，４２（７），
１９９５−２００４（１９８６）により報告されている
パーアシル化、選択的な２'−脱アシル化方法は、保護
−区別の問題に取り組むのに上手く利用された。シチジ
ンの、対応する２'−ケト−３',５',Ｎ4−保護化化合物
（３）への転換は、反応式（２）で概要を示すように、
全収率５３％である３つの工程で成し遂げられた。
１９９５−２００４（１９８６）により報告されている
パーアシル化、選択的な２'−脱アシル化方法は、保護
−区別の問題に取り組むのに上手く利用された。シチジ
ンの、対応する２'−ケト−３',５',Ｎ4−保護化化合物
（３）への転換は、反応式（２）で概要を示すように、
全収率５３％である３つの工程で成し遂げられた。
【０００８】反応式（２）
【化４】 ａ．o−tol−Ｃl(５当量)、ピリジン。 ｂ．ＫＯt−Ｂu(４当量)、ＴＨＦ、−７８℃。 ｃ．ＰＤＣ(０.７当量)、Ａc2Ｏ(３当量)、ＣＨ2Ｃl2、
２５℃、直接結晶化による位置化学的(regiochemical)
純度。 化合物（１）の選択的脱アシル化に関して報告された条
件(５当量のＫＯt−Ｂu、ＣＨ2Ｃl2、−２０℃)［Ｎish
inoら，Ｔetrahedron，４２，１９９５−２００４（１
９８６）］は、不満足なものであることが見い出され
た。しかし、変更された条件(４当量のＫＯt−Ｂu、Ｔ
ＨＦ、−７８℃、１時間)下に２'−および３'−脱アシ
ル化ヌクレオシド(８４：１６)の混合物を得て、これか
ら所望の生成物である化合物（２）が収率７４％および
純度＞９８％で単離された。
２５℃、直接結晶化による位置化学的(regiochemical)
純度。 化合物（１）の選択的脱アシル化に関して報告された条
件(５当量のＫＯt−Ｂu、ＣＨ2Ｃl2、−２０℃)［Ｎish
inoら，Ｔetrahedron，４２，１９９５−２００４（１
９８６）］は、不満足なものであることが見い出され
た。しかし、変更された条件(４当量のＫＯt−Ｂu、Ｔ
ＨＦ、−７８℃、１時間)下に２'−および３'−脱アシ
ル化ヌクレオシド(８４：１６)の混合物を得て、これか
ら所望の生成物である化合物（２）が収率７４％および
純度＞９８％で単離された。
【０００９】ＰＤＣ／Ａc2Ｏを用いての（２）の酸化
［Ａnderssonら，Ｃarbohydrate Ｒes.，１２９，Ｃ１
−Ｃ３（１９８４）］は、所望の化合物（３）を収率８
２％で与えた。
［Ａnderssonら，Ｃarbohydrate Ｒes.，１２９，Ｃ１
−Ｃ３（１９８４）］は、所望の化合物（３）を収率８
２％で与えた。
【００１０】カルボニル基のジェミナル二フッ化物への
転換に最も便利で直接的な方法は、ジアルキルアミノサ
ルファトリフルオリド試薬類の１つで処理することであ
り、このうちジエチルアナログ(ＤＡＳＴ)が最も広範に
使用される例である［Ｈudlicky，「Ｏrganic Ｒeactio
ns」，Ｗiley ＆ Ｓons：ニューヨーク，第３５巻，第
３章，５１３頁（１９８８）］。その反応を反応式
（３）で示す。
転換に最も便利で直接的な方法は、ジアルキルアミノサ
ルファトリフルオリド試薬類の１つで処理することであ
り、このうちジエチルアナログ(ＤＡＳＴ)が最も広範に
使用される例である［Ｈudlicky，「Ｏrganic Ｒeactio
ns」，Ｗiley ＆ Ｓons：ニューヨーク，第３５巻，第
３章，５１３頁（１９８８）］。その反応を反応式
（３）で示す。
【００１１】反応式（３）
【化５】
【００１２】ベンゼン中、過剰のＤＡＳＴを用いて化合
物（３）を２５℃で７０時間処理した場合、出発原料で
ある化合物（３）の大部分はそのまま回収された。もっ
と強い条件(すなわち、８０℃／１６時間または１１０
℃／１６時間)下には、化合物（３）の大規模な分解が
観察された。これらの実験ではいずれも、有意量(＜０.
５％)の二フッ化物化合物（４）は検出されなかった。
水で後処理した後、その反応混合物を逆相ＨＰＬＣによ
りアッセイした。
物（３）を２５℃で７０時間処理した場合、出発原料で
ある化合物（３）の大部分はそのまま回収された。もっ
と強い条件(すなわち、８０℃／１６時間または１１０
℃／１６時間)下には、化合物（３）の大規模な分解が
観察された。これらの実験ではいずれも、有意量(＜０.
５％)の二フッ化物化合物（４）は検出されなかった。
水で後処理した後、その反応混合物を逆相ＨＰＬＣによ
りアッセイした。
【００１３】関連のある実験では、過剰のジメチルアミ
ノサルファトリフルオリドを用いて２'−ヒドロキシヌ
クレオシド（２）を２５℃で処理した(反応式（４）)。
ノサルファトリフルオリドを用いて２'−ヒドロキシヌ
クレオシド（２）を２５℃で処理した(反応式（４）)。
【００１４】反応式（４）
【化６】
【００１５】その結果得られた混合物中で同定された唯
一の生成物は、対応するara−シチジン化合物（５）で
あり、これは収率２７％で単離された。反応式（４）で
示すように、これらの条件下、対応する２',２'−二フ
ッ化物ではなく、このＣ−２’−反転アルコールの形成
は、Ｏ２、２'−シクロヌクレオシド中間体に強く関係
しており、これは後処理で誘導体（５）に加水分解され
る。そのようなピリミジンシクロヌクレオシドの形成
は、十分先行されている［Ｇoodman,Ｌ.，Ｂasic Ｐrin
ciples in Ｎucleic Ａcid Ｃhemistry，第１巻；Ｔs'
o，Ｐ.Ｏ.Ｐ.編；Ａcademic：ニューヨーク，第２章，
１７７−１９０頁およびその参考資料（１９７４）を参
照］。
一の生成物は、対応するara−シチジン化合物（５）で
あり、これは収率２７％で単離された。反応式（４）で
示すように、これらの条件下、対応する２',２'−二フ
ッ化物ではなく、このＣ−２’−反転アルコールの形成
は、Ｏ２、２'−シクロヌクレオシド中間体に強く関係
しており、これは後処理で誘導体（５）に加水分解され
る。そのようなピリミジンシクロヌクレオシドの形成
は、十分先行されている［Ｇoodman,Ｌ.，Ｂasic Ｐrin
ciples in Ｎucleic Ａcid Ｃhemistry，第１巻；Ｔs'
o，Ｐ.Ｏ.Ｐ.編；Ａcademic：ニューヨーク，第２章，
１７７−１９０頁およびその参考資料（１９７４）を参
照］。
【００１６】ＤＡＳＴを用いての反応式（３）における
２'−ケト化合物（３）の処理で形成することができ
る、関連のあるシクロヌクレオシド中間体は、水で後処
理する間に出発原料であるケトンを再生するであろう。
ＤＡＳＴに対する化合物（３）の非反応性を確認して、
反応式（５）で示す化合物（３ｂ）を使用することによ
り、その立体障害を弱めた後、反応の失敗原因は不明で
あった。生成物の単離の不成功の起こり得る原因の１つ
は、反応式（５）で示す反応の発生であろう。ＤＡＳＴ
処理は結果として、内部ジェミナルフルオロヒドリンエ
ーテルの形成を引き起こす。この分子は、水で後処理す
ると出発原料にまで分解されるであろうことから、最終
的な反応は観察されないであろう。
２'−ケト化合物（３）の処理で形成することができ
る、関連のあるシクロヌクレオシド中間体は、水で後処
理する間に出発原料であるケトンを再生するであろう。
ＤＡＳＴに対する化合物（３）の非反応性を確認して、
反応式（５）で示す化合物（３ｂ）を使用することによ
り、その立体障害を弱めた後、反応の失敗原因は不明で
あった。生成物の単離の不成功の起こり得る原因の１つ
は、反応式（５）で示す反応の発生であろう。ＤＡＳＴ
処理は結果として、内部ジェミナルフルオロヒドリンエ
ーテルの形成を引き起こす。この分子は、水で後処理す
ると出発原料にまで分解されるであろうことから、最終
的な反応は観察されないであろう。
【００１７】反応式（５）
【化７】
【００１８】その実験では、反応式（５）の反応の証拠
は集められなかった。ＤＡＳＴを用いての（３ｂ）の処
理をＮＭＲ管内で行って、その場でモニターした。後処
理するまで安定である中間体の形成が観察されなくては
ならない。実際、ＤＡＳＴにより覆い隠されない分子
（３ｂ）に関するプロトンＮＭＲシグナルにおいて、シ
フトは観察されなかった。またＤＡＳＴ以外の種類も19
Ｆ−ＮＭＲにおいて観察されなかった。
は集められなかった。ＤＡＳＴを用いての（３ｂ）の処
理をＮＭＲ管内で行って、その場でモニターした。後処
理するまで安定である中間体の形成が観察されなくては
ならない。実際、ＤＡＳＴにより覆い隠されない分子
（３ｂ）に関するプロトンＮＭＲシグナルにおいて、シ
フトは観察されなかった。またＤＡＳＴ以外の種類も19
Ｆ−ＮＭＲにおいて観察されなかった。
【００１９】モデル化合物（Ａ）と（Ｂ）、および２'
−ケト化合物（３）と（３ｂ）との間の反応性の相違を
調査するために、半経験的計算を利用した。化合物（３
ｂ）と化合物（Ａ）および（Ｂ）の間の相違を酸素での
Ｍullikenの電荷密度により示す。
−ケト化合物（３）と（３ｂ）との間の反応性の相違を
調査するために、半経験的計算を利用した。化合物（３
ｂ）と化合物（Ａ）および（Ｂ）の間の相違を酸素での
Ｍullikenの電荷密度により示す。
【００２０】
【化８】
【００２１】分子（３ｂ）は、ケトンの酸素で著しく小
さい電荷密度を有する。フッ素化の第１段階がこの酸素
の求核的攻撃である機構を仮定すれば、この電荷の欠乏
は反応性の欠如を説明するであろう。この理論のさらな
る支持は、Ｂergstromら［Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，３５，３３
６９（１９９２）］の研究室における３'−ケト誘導体
（Ｂ）の二フッ素化により与えられた。この分子は、
（Ａ）の酸素の電子密度と類似の、酸素での電子密度を
有することが計算された。
さい電荷密度を有する。フッ素化の第１段階がこの酸素
の求核的攻撃である機構を仮定すれば、この電荷の欠乏
は反応性の欠如を説明するであろう。この理論のさらな
る支持は、Ｂergstromら［Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，３５，３３
６９（１９９２）］の研究室における３'−ケト誘導体
（Ｂ）の二フッ素化により与えられた。この分子は、
（Ａ）の酸素の電子密度と類似の、酸素での電子密度を
有することが計算された。
【００２２】
【化９】
【００２３】カルボニル化合物を、対応する２',２'−
ジフルオロシチジンへ転換するための別の方法は、その
誘導化ジチオケタールをＢrＦと反応させることである
［Ｓondejら，Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，５１，３５０８−３５
１３（１９８６）］。多くの試みにもかかわらず、我々
は、化合物（３）の、必要なエチレンまたはプロピレン
ジチオケタール中間化合物（６）への転換を起こすこと
ができなかった(反応式（６）)。
ジフルオロシチジンへ転換するための別の方法は、その
誘導化ジチオケタールをＢrＦと反応させることである
［Ｓondejら，Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，５１，３５０８−３５
１３（１９８６）］。多くの試みにもかかわらず、我々
は、化合物（３）の、必要なエチレンまたはプロピレン
ジチオケタール中間化合物（６）への転換を起こすこと
ができなかった(反応式（６）)。
【００２４】反応式（６）
【化１０】
【００２５】ＢＦ3エーテラート、Ｚn(ＯＴf)2、または
ＡlＣl3の存在下、エタンまたはプロパンジチオールを
用いて化合物（３）を２５℃で処理しても、有意な反応
は得られなかった。もっと強い条件下には、化合物
（３）の大規模な分解が観察された。いずれの場合に
も、所望の生成物は全く検出されなかった。２組の条件
下には、環開裂生成物が単離されて同定された(反応式
（７）および（８）)。
ＡlＣl3の存在下、エタンまたはプロパンジチオールを
用いて化合物（３）を２５℃で処理しても、有意な反応
は得られなかった。もっと強い条件下には、化合物
（３）の大規模な分解が観察された。いずれの場合に
も、所望の生成物は全く検出されなかった。２組の条件
下には、環開裂生成物が単離されて同定された(反応式
（７）および（８）)。
【００２６】反応式（７）
【化１１】
【００２７】反応式（８）
【化１２】
【００２８】重大な選択性の問題を指摘された、これら
の条件下での化合物（７）の形成およびその方法は放棄
された。
の条件下での化合物（７）の形成およびその方法は放棄
された。
【００２９】２',２'−ジフルオロシチジンを、対応す
る２'−ケトシチジンから製造するためのフッ素化方法
が必要であった。この方法には、２位が置換されている
３,３−ジフルオロフランの、ずっと短縮されて経済的
な合成としての可能性がある。問題は、フッ素化を行う
ための方法を提供することであった。
る２'−ケトシチジンから製造するためのフッ素化方法
が必要であった。この方法には、２位が置換されている
３,３−ジフルオロフランの、ずっと短縮されて経済的
な合成としての可能性がある。問題は、フッ素化を行う
ための方法を提供することであった。
【００３０】従って、本発明の目的は、ＤＡＳＴを用い
て２位が置換されている３,３−ジフルオロフランを生
成するための、２位が置換されているフラン−３−オン
のフッ素化方法を提供することである。本発明は特に、
１−(２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−アラビノフラノシル)−Ｎ4−アセチルシト
シン(２',２'−ジフルオロシチジン)を製造するための
方法に関する。さらに、本発明の目的は、２',２'−ジ
フルオロシチジンを高収率で与える方法を提供すること
である。これらの、および他の目的は、以下の記述を参
照することにより、次第に明らかとなるであろう。
て２位が置換されている３,３−ジフルオロフランを生
成するための、２位が置換されているフラン−３−オン
のフッ素化方法を提供することである。本発明は特に、
１−(２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−アラビノフラノシル)−Ｎ4−アセチルシト
シン(２',２'−ジフルオロシチジン)を製造するための
方法に関する。さらに、本発明の目的は、２',２'−ジ
フルオロシチジンを高収率で与える方法を提供すること
である。これらの、および他の目的は、以下の記述を参
照することにより、次第に明らかとなるであろう。
【００３１】本発明は、２位が置換されている３,３−
ジフルオロフランの製造方法に関し、その改良点は、非
反応性有機溶媒中、２位が置換されている３,３−ジフ
ルオロフランを生成する温度で、２位がＸ［ここで、Ｘ
は非妨害性、非反応性置換基である］で置換されている
フラン−３−オンを触媒量のピリジンフッ化水素塩の存
在下にジエチルアンモニウムサルファトリフルオリド
(ＤＡＳＴ)と反応させることからなる。最も好ましい溶
媒は、塩化メチレン並びにクロロホルム、および二塩化
エチレンといったようなハロゲン化溶媒である。アセト
ニトリルのようなニトリルもまた好ましい。
ジフルオロフランの製造方法に関し、その改良点は、非
反応性有機溶媒中、２位が置換されている３,３−ジフ
ルオロフランを生成する温度で、２位がＸ［ここで、Ｘ
は非妨害性、非反応性置換基である］で置換されている
フラン−３−オンを触媒量のピリジンフッ化水素塩の存
在下にジエチルアンモニウムサルファトリフルオリド
(ＤＡＳＴ)と反応させることからなる。最も好ましい溶
媒は、塩化メチレン並びにクロロホルム、および二塩化
エチレンといったようなハロゲン化溶媒である。アセト
ニトリルのようなニトリルもまた好ましい。
【００３２】さらに本発明は、２',２'−ジフルオロヌ
クレオシドの製造方法であって、非反応性ハロゲン化炭
化水素溶媒中、２',２'−ジフルオロヌクレオシドを生
成する温度で、式：
クレオシドの製造方法であって、非反応性ハロゲン化炭
化水素溶媒中、２',２'−ジフルオロヌクレオシドを生
成する温度で、式：
【化１３】 ［式中、Ｘは非妨害性、非反応性置換基であり、またＢ
はＮで結合する核酸塩基である］で示される２−ケトヌ
クレオシドを触媒量のピリジンフッ化水素塩の存在下に
ジエチルアンモニウムサルファトリフルオリド(ＤＡＳ
Ｔ)と反応させることからなる方法に関する。
はＮで結合する核酸塩基である］で示される２−ケトヌ
クレオシドを触媒量のピリジンフッ化水素塩の存在下に
ジエチルアンモニウムサルファトリフルオリド(ＤＡＳ
Ｔ)と反応させることからなる方法に関する。
【００３３】２位が置換されているフラン−３−オン
は、ＤＡＳＴと反応しないよう、またはある方法で分解
されないよう、保護しなければならないヒドロキシ基を
有し得る。またヌクレオシドの３'−および５'−ヒドロ
キシ基も保護しなければならない。これらの基は、その
目的のために合成有機化学で使用される基から選択され
る。化学者達は、ヒドロキシ基に有効に置くことがで
き、また反応が完了した時点で容易に取り除くことがで
きる基を選択するのに慣れている。適当な基は、Ｐrote
ctive Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry，ＭcＯmie編，
Ｐlenum Ｐress，ニューヨーク（１９７２）の第３章；
およびＰrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis，
Ｇreene，Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons，ニューヨーク（１９
８１）の第２章といったような、標準テキストに記載さ
れている。
は、ＤＡＳＴと反応しないよう、またはある方法で分解
されないよう、保護しなければならないヒドロキシ基を
有し得る。またヌクレオシドの３'−および５'−ヒドロ
キシ基も保護しなければならない。これらの基は、その
目的のために合成有機化学で使用される基から選択され
る。化学者達は、ヒドロキシ基に有効に置くことがで
き、また反応が完了した時点で容易に取り除くことがで
きる基を選択するのに慣れている。適当な基は、Ｐrote
ctive Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry，ＭcＯmie編，
Ｐlenum Ｐress，ニューヨーク（１９７２）の第３章；
およびＰrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis，
Ｇreene，Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons，ニューヨーク（１９
８１）の第２章といったような、標準テキストに記載さ
れている。
【００３４】例えば、ヒドロキシ保護基には、ホルミ
ル、２−クロロアセチル、ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、４−ニトロベンジル、フェノ
キシカルボニル、t−ブチル、メトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２−
メトキシエトキシメチル、メトキシアセチル、フェノキ
シアセチル、イソブチリル、エトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル等といったような基が包含され
る。シリル基をＤＡＳＴと共に使用することはできない
が、これはＤＡＳＴがこれらの基を取り除いてしまうか
らである。カルバモイル基を３'および５'の位置に使用
することができる。カルバモイル誘導体を製造するため
に、フェニルイソシアネート(Ｒ1＝水素、Ｒ2＝フェニ
ル)を使用することができる。類似誘導体は、ジフェニ
ルカルバモイルクロリド(Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル)、ジメチ
ルカルバモイルクロリド(Ｒ1＝Ｒ2＝メチル)、ニトロフ
ェニルイソシアネート(Ｒ1＝水素、Ｒ2＝ニトロフェニ
ル)等から製造される。フェニルまたはアルキル部分
は、様々な非反応性基で置換することができる。
ル、２−クロロアセチル、ベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、４−ニトロベンジル、フェノ
キシカルボニル、t−ブチル、メトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２−
メトキシエトキシメチル、メトキシアセチル、フェノキ
シアセチル、イソブチリル、エトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル等といったような基が包含され
る。シリル基をＤＡＳＴと共に使用することはできない
が、これはＤＡＳＴがこれらの基を取り除いてしまうか
らである。カルバモイル基を３'および５'の位置に使用
することができる。カルバモイル誘導体を製造するため
に、フェニルイソシアネート(Ｒ1＝水素、Ｒ2＝フェニ
ル)を使用することができる。類似誘導体は、ジフェニ
ルカルバモイルクロリド(Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル)、ジメチ
ルカルバモイルクロリド(Ｒ1＝Ｒ2＝メチル)、ニトロフ
ェニルイソシアネート(Ｒ1＝水素、Ｒ2＝ニトロフェニ
ル)等から製造される。フェニルまたはアルキル部分
は、様々な非反応性基で置換することができる。
【００３５】ヌクレオシドのＢ基として本明細書中で使
用するピリミジン核酸塩基は、有機化学者達に一般に知
られており、それらの合成に関して論ずる必要はない。
しかし、本発明の方法において有用であるには、選択さ
れる核酸塩基誘導体の種類により、アミノまたはヒドロ
キシ基を有する核酸塩基またはそれらの互変異性等価体
が第一級アミノ保護基(Ｗ)および／またはヒドロキシ保
護基(Ｚ)を含むのが好ましい。該保護基は、競合反応部
位を与え得るヒドロキシまたはアミノ基をブロックす
る。該保護基を核酸塩基誘導体に結合させた後、本発明
のＤＡＳＴと反応させ、その後、取り除く。核酸塩基誘
導体を保護するための手順は、Ｈertelの米国特許第４,
５２６,９８８号に記載されている。
用するピリミジン核酸塩基は、有機化学者達に一般に知
られており、それらの合成に関して論ずる必要はない。
しかし、本発明の方法において有用であるには、選択さ
れる核酸塩基誘導体の種類により、アミノまたはヒドロ
キシ基を有する核酸塩基またはそれらの互変異性等価体
が第一級アミノ保護基(Ｗ)および／またはヒドロキシ保
護基(Ｚ)を含むのが好ましい。該保護基は、競合反応部
位を与え得るヒドロキシまたはアミノ基をブロックす
る。該保護基を核酸塩基誘導体に結合させた後、本発明
のＤＡＳＴと反応させ、その後、取り除く。核酸塩基誘
導体を保護するための手順は、Ｈertelの米国特許第４,
５２６,９８８号に記載されている。
【００３６】ピリミジン核酸塩基誘導体にとって好まし
いアミノ保護基(Ｗ)は、t−ブトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、および４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ホルミル、アセチル並びにベンゾイルといったよう
なカルバメート；メトキシメチル、t−ブチル、ベンジ
ル、アリルおよびテトラヒドロピラニルといったような
エーテル形成基よりなる群から選択される。ピリミジン
核酸塩基誘導体にとって好ましいヒドロキシ保護基(Ｚ)
は、ホルミル、アセチル、およびピバロイルといったよ
うな炭素環式エステルから選択される。
いアミノ保護基(Ｗ)は、t−ブトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、および４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ホルミル、アセチル並びにベンゾイルといったよう
なカルバメート；メトキシメチル、t−ブチル、ベンジ
ル、アリルおよびテトラヒドロピラニルといったような
エーテル形成基よりなる群から選択される。ピリミジン
核酸塩基誘導体にとって好ましいヒドロキシ保護基(Ｚ)
は、ホルミル、アセチル、およびピバロイルといったよ
うな炭素環式エステルから選択される。
【００３７】従って、Ｂは、
【化１４】 ［式中、Ｒ1は水素、アルキル、置換されているアルキ
ルおよびハロよりなる群から選択され；Ｒ2は水素、ア
ルキルおよびハロよりなる群から選択され；Ｚはヒドロ
キシ保護基であり；またＷはアミノ保護基である］より
なる群から選択される核酸塩基である。
ルおよびハロよりなる群から選択され；Ｒ2は水素、ア
ルキルおよびハロよりなる群から選択され；Ｚはヒドロ
キシ保護基であり；またＷはアミノ保護基である］より
なる群から選択される核酸塩基である。
【００３８】核酸塩基に保護可能な基を与える際、その
保護基自体を保護することができる。
保護基自体を保護することができる。
【００３９】その上、核酸塩基上のケト酸素原子をエノ
ール形に転換するのがよいことが多い。このことによ
り、核酸塩基誘導体がより芳香性となって、核酸塩基誘
導体の反応性が高まる。ケト酸素をエノール化して、そ
れらに保護基を与えるのが最も便利である。本発明の方
法の好ましい態様において、該核酸塩基誘導体は、式：
ール形に転換するのがよいことが多い。このことによ
り、核酸塩基誘導体がより芳香性となって、核酸塩基誘
導体の反応性が高まる。ケト酸素をエノール化して、そ
れらに保護基を与えるのが最も便利である。本発明の方
法の好ましい態様において、該核酸塩基誘導体は、式：
【化１５】 ［式中、Ｗはアセチルである］で示されるものである。
【００４０】例えば、実施例５で示すように、化合物
１−(２',２'−ジフルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル)シトシン（１０）は、以下に反応式（９）で示す反
応により、２'−ケトシチジンである１−(２'−ケト−
３',５'−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル)−Ｎ4−アセチルシトシン（８）をフッ素化して、
１−(２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−アラビノフラノシル)−Ｎ4−アセチルシト
シン（９）を生成することにより製造することができ
る。
１−(２',２'−ジフルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル)シトシン（１０）は、以下に反応式（９）で示す反
応により、２'−ケトシチジンである１−(２'−ケト−
３',５'−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル)−Ｎ4−アセチルシトシン（８）をフッ素化して、
１−(２',２'−ジフルオロ−３',５'−ジ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−アラビノフラノシル)−Ｎ4−アセチルシト
シン（９）を生成することにより製造することができ
る。
【００４１】反応式（９）
【化１６】
【００４２】ピリジンフッ化水素塩をＤＡＳＴ(ジエチ
ルアンモニウムサルファトリフルオリド)に添加する
と、反応は意外にも完了するまで進行した。他の保護基
を３'並びに５'およびＮ4の位置に使用することができ
る。本発明は、少数の合成工程で１−(２',２'−ジフル
オロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル)シトシンを生成す
ることができる。同様の方法が、他の２',２'−ジフル
オロヌクレオシドまたはフラン−３−オンを製造するの
に利用される。
ルアンモニウムサルファトリフルオリド)に添加する
と、反応は意外にも完了するまで進行した。他の保護基
を３'並びに５'およびＮ4の位置に使用することができ
る。本発明は、少数の合成工程で１−(２',２'−ジフル
オロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル)シトシンを生成す
ることができる。同様の方法が、他の２',２'−ジフル
オロヌクレオシドまたはフラン−３−オンを製造するの
に利用される。
【００４３】実施例 １ 反応式（１０）
【化１７】 この実験は、ピリジン・ＨＦ独自の触媒作用を示すこと
を意図した。以下の反応は、最適ではなく、完了するま
で行わなかった。
を意図した。以下の反応は、最適ではなく、完了するま
で行わなかった。
【００４４】２５mlのメートルグラス中で、２−メチル
テトラヒドロフラン−３−オン（１１）(０.４７ml，１
０mmol)、アニソール(１.０ml，内部標準として，Ａldr
ich)およびアセトニトリル(ＣＨ3ＣＮ)(適宜加えて２０
mlとする)を合わせて、反応混合物を得た。
テトラヒドロフラン−３−オン（１１）(０.４７ml，１
０mmol)、アニソール(１.０ml，内部標準として，Ａldr
ich)およびアセトニトリル(ＣＨ3ＣＮ)(適宜加えて２０
mlとする)を合わせて、反応混合物を得た。
【００４５】その反応混合物にＤＡＳＴ(２.６４ml，２
０mmol)を加えた。次いで、その混合物を４つに分け
た。
０mmol)を加えた。次いで、その混合物を４つに分け
た。
【００４６】Ａには何も加えなった。Ｂにはカリウムト
リフラート(０.２６ｇ，１.５mmol)を加えた。Ｃにはフ
ッ化カリウム(０.０９ｇ，１.５mmol)を加えた。Ｄには
ピリジン・ＨＦ(約１００μl，Ａldrich)を加えた。
リフラート(０.２６ｇ，１.５mmol)を加えた。Ｃにはフ
ッ化カリウム(０.０９ｇ，１.５mmol)を加えた。Ｄには
ピリジン・ＨＦ(約１００μl，Ａldrich)を加えた。
【００４７】その反応混合物を定期的にサンプリングし
て、ガスクロマトグラフィーにより分析した。ピリジン
フッ化水素塩の触媒作用は明瞭であった。例えば、１８
０分後、Ｄは対照であるＡのほぼ２倍の収率を示した
(２３％ 対 １２.５％)。反応Ｃは対照と区別できなか
った。Ｄでは反応が全く起こらなかった。
て、ガスクロマトグラフィーにより分析した。ピリジン
フッ化水素塩の触媒作用は明瞭であった。例えば、１８
０分後、Ｄは対照であるＡのほぼ２倍の収率を示した
(２３％ 対 １２.５％)。反応Ｃは対照と区別できなか
った。Ｄでは反応が全く起こらなかった。
【００４８】実施例 ２ この実験は、ピリジン・ＨＦの触媒作用を示すことを意
図した。その反応は、希釈して非触媒反応を遅らせるこ
とで、その作用を見ることができる。
図した。その反応は、希釈して非触媒反応を遅らせるこ
とで、その作用を見ることができる。
【００４９】２５mlのメートルグラス中に、２−メチル
テトラヒドロフラン−３−オン（１１）(０.９７ml，１
０mmol)、アニソール(１ml，内部標準として，Ａldric
h)およびジクロロメタン(適宜加えて２０mlとする)を加
えて、反応混合物を形成した。
テトラヒドロフラン−３−オン（１１）(０.９７ml，１
０mmol)、アニソール(１ml，内部標準として，Ａldric
h)およびジクロロメタン(適宜加えて２０mlとする)を加
えて、反応混合物を形成した。
【００５０】その反応混合物にＤＡＳＴ(２.６４ml，２
０mmol)を加えた。その反応混合物を４つに分けた。そ
の反応混合物に何を加えたかを表１に示す。
０mmol)を加えた。その反応混合物を４つに分けた。そ
の反応混合物に何を加えたかを表１に示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】その反応混合物を定期的にサンプリングし
て、ガスクロマトグラフィーにより分析した。１２０分
後、３,３−ジフルオロヒドロフラン（１２）が触媒な
しに収率２５％で得られた(実施例 Ａ)。実施例 Ｃで
は、その触媒条件が最適な収率(４５％)を示した。実施
例 Ｂでは、不完全反応により低収率(４０％)となっ
た。実施例 Ｄでは、分解により低収率(４０％)となっ
た。
て、ガスクロマトグラフィーにより分析した。１２０分
後、３,３−ジフルオロヒドロフラン（１２）が触媒な
しに収率２５％で得られた(実施例 Ａ)。実施例 Ｃで
は、その触媒条件が最適な収率(４５％)を示した。実施
例 Ｂでは、不完全反応により低収率(４０％)となっ
た。実施例 Ｄでは、分解により低収率(４０％)となっ
た。
【００５３】実施例 ３ 反応式（１１）
【化１８】 反応式（１１）で示すように、３'および５'の位置をＴ
ＩＰＤＳ、すなわち３',５'−Ｏ−テトライソプロピル
ジソロキサン−１,３−ジイル基で保護する［Ｓabol
ら，Ｔet.Ｌetters，３３（２２），３１０１−３１０
４（１９９２）を参照］。
ＩＰＤＳ、すなわち３',５'−Ｏ−テトライソプロピル
ジソロキサン−１,３−ジイル基で保護する［Ｓabol
ら，Ｔet.Ｌetters，３３（２２），３１０１−３１０
４（１９９２）を参照］。
【００５４】窒素雰囲気下、磁気撹拌を備えた２５mlの
丸底フラスコに、３',５'−ＴＩＰＤＳシチジン（１
３）(６００mg，１２mmol，Ａldrich)、ジメチルスルホ
キシド(６ml)、および無水酢酸(０.６０ml)を加えた。
その反応体を４時間撹拌した(反応が完了したことをＴ
ＬＣが示した)。その混合物を酢酸エチルと水との間で
分配した。有機相を水で２回洗浄し、次いでブラインで
１回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶
液を蒸発させて、２'−ケト−３',５'−ＴＩＰＤＳシチ
ジン（１４）を得た。
丸底フラスコに、３',５'−ＴＩＰＤＳシチジン（１
３）(６００mg，１２mmol，Ａldrich)、ジメチルスルホ
キシド(６ml)、および無水酢酸(０.６０ml)を加えた。
その反応体を４時間撹拌した(反応が完了したことをＴ
ＬＣが示した)。その混合物を酢酸エチルと水との間で
分配した。有機相を水で２回洗浄し、次いでブラインで
１回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶
液を蒸発させて、２'−ケト−３',５'−ＴＩＰＤＳシチ
ジン（１４）を得た。
【００５５】精製していないＴＩＰＤＳシチジン（１
４）に、ＴＨＦ(９ml)中の水酸化テトラブチルアンモニ
ウム(１モル)を加えた。ＴＬＣにより反応が完了した
後、その混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得た。そ
の残留物を酢酸エチル(３０ml)に加えて、ＭgＳＯ4で乾
燥した。その混合物を再び蒸発させて、保護されていな
い２'−ケトシチジン（１５）を得た。
４）に、ＴＨＦ(９ml)中の水酸化テトラブチルアンモニ
ウム(１モル)を加えた。ＴＬＣにより反応が完了した
後、その混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得た。そ
の残留物を酢酸エチル(３０ml)に加えて、ＭgＳＯ4で乾
燥した。その混合物を再び蒸発させて、保護されていな
い２'−ケトシチジン（１５）を得た。
【００５６】精製していないケトシチジン（１５）に、
酢酸エチル(９ml)、塩化アセチル(０.５１ml，７.２mmo
l)、およびトリエチルアミン(１.０３ml，７.２mmol)を
加えた。その混合物を一晩撹拌した。その結果得られた
溶液を水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、減圧下に蒸発さ
せて、Ｎ4,３',５'−トリアセチルシチジン（１６）を
得た。
酢酸エチル(９ml)、塩化アセチル(０.５１ml，７.２mmo
l)、およびトリエチルアミン(１.０３ml，７.２mmol)を
加えた。その混合物を一晩撹拌した。その結果得られた
溶液を水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、減圧下に蒸発さ
せて、Ｎ4,３',５'−トリアセチルシチジン（１６）を
得た。
【００５７】先に製造したＮ4,３',５'−トリアセチル
シチジン（１６）(０.２ｇ)に、ジクロロメタン(１.０m
l)、ＤＡＳＴ(０.１ml)、およびピリジン・ＨＦ(約６０
μl)を加えた。その混合物を２日撹拌した後、ストリッ
ピングして、Ｎ4,３',５'−トリアセチルゲムシタバイ
ン（１７）を得た。
シチジン（１６）(０.２ｇ)に、ジクロロメタン(１.０m
l)、ＤＡＳＴ(０.１ml)、およびピリジン・ＨＦ(約６０
μl)を加えた。その混合物を２日撹拌した後、ストリッ
ピングして、Ｎ4,３',５'−トリアセチルゲムシタバイ
ン（１７）を得た。
【００５８】メタノール中のナトリウムメトキシドと反
応させることにより脱保護して、２'−デオキシ−２',
２'−ジフルオロシチジン（１８）を得た。
応させることにより脱保護して、２'−デオキシ−２',
２'−ジフルオロシチジン（１８）を得た。
【００５９】実施例 ４ ここでは、ピリジンフッ化水素塩を加えることなく、実
施例 ３の手順を繰り返した。化合物（１７）は形成さ
れなかった。従って、Ｂergstromら，Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，
３５，３３６９−３３７２（１９９２）の手順は、化合
物（１７）を生成するのには有効ではなかった。
施例 ３の手順を繰り返した。化合物（１７）は形成さ
れなかった。従って、Ｂergstromら，Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，
３５，３３６９−３３７２（１９９２）の手順は、化合
物（１７）を生成するのには有効ではなかった。
【００６０】実施例 ５ Ｎ4,３',５'−トリ(o−トルオイル)−２'−ケトシチジ
ン（３）からのゲムシタバインの形成 磁気撹拌を備えた１０mlの丸底フラスコ中で、Ｎ4,３',
５'−トリ(o−トルオイル)−２'−ケトシチジン（３）
(反応式（３）)(０.３０ｇ，０.５mmol)、ジクロロメタ
ン(１ml)、ＤＡＳＴ(１.３ml，１０mmol，Ａldrich)、
およびピリジン・ＨＦ(５０μl)を合わせた。そのフラ
スコをシールして、２４時間撹拌した。２４時間後、Ｈ
ＰＬＣは８０％の反応を示した。その混合物をジクロロ
メタン(５０ml)で希釈した。その結果得られた溶液を水
で３回(３×２５ml)、飽和重炭酸ナトリウム(５０ml)、
およびブライン(５０ml)で洗浄した。有機相をＭgＳＯ4
で乾燥した。回転蒸発させて、固体０.１３ｇを得た。
ＨＰＬＣ、1Ｈ−ＮＭＲ、および13Ｃ−ＮＭＲは、所望
の２',２'−ジフルオロ誘導体（４）(反応式（３）)が
８０％、および残留物（３）が２０％である固体と一致
した。その固体をメタノール(２ml)に溶解して、ナトリ
ウム(約５０mg)で処理した。１５分後、ＨＰＬＣ分析に
より、２',２'−ジフルオロシチジン（１８）(反応式
（１１）)の形成を確認した。
ン（３）からのゲムシタバインの形成 磁気撹拌を備えた１０mlの丸底フラスコ中で、Ｎ4,３',
５'−トリ(o−トルオイル)−２'−ケトシチジン（３）
(反応式（３）)(０.３０ｇ，０.５mmol)、ジクロロメタ
ン(１ml)、ＤＡＳＴ(１.３ml，１０mmol，Ａldrich)、
およびピリジン・ＨＦ(５０μl)を合わせた。そのフラ
スコをシールして、２４時間撹拌した。２４時間後、Ｈ
ＰＬＣは８０％の反応を示した。その混合物をジクロロ
メタン(５０ml)で希釈した。その結果得られた溶液を水
で３回(３×２５ml)、飽和重炭酸ナトリウム(５０ml)、
およびブライン(５０ml)で洗浄した。有機相をＭgＳＯ4
で乾燥した。回転蒸発させて、固体０.１３ｇを得た。
ＨＰＬＣ、1Ｈ−ＮＭＲ、および13Ｃ−ＮＭＲは、所望
の２',２'−ジフルオロ誘導体（４）(反応式（３）)が
８０％、および残留物（３）が２０％である固体と一致
した。その固体をメタノール(２ml)に溶解して、ナトリ
ウム(約５０mg)で処理した。１５分後、ＨＰＬＣ分析に
より、２',２'−ジフルオロシチジン（１８）(反応式
（１１）)の形成を確認した。
【００６１】上の記述は本発明を単に説明するだけのも
のであって、本発明は上記特許請求の範囲によってのみ
制限されることを意図する。
のであって、本発明は上記特許請求の範囲によってのみ
制限されることを意図する。
Claims (3)
- 【請求項１】 ２位が置換されている３,３−ジフルオ
ロフランの製造方法であって、非反応性有機溶媒中、２
位が置換されている３,３−ジフルオロフランを生成す
る温度で、２位がＸ［ここで、Ｘは非妨害性、非反応性
置換基である］で置換されているフラン−３−オンを触
媒量のピリジンフッ化水素塩の存在下にジエチルアンモ
ニウムサルファトリフルオリド(ＤＡＳＴ)と反応させる
ことからなる方法。 - 【請求項２】 ２',２'−ジフルオロヌクレオシドの製
造方法であって、非反応性ハロゲン化炭化水素溶媒中、
２',２'−ジフルオロヌクレオシドを生成する温度で、
式： 【化１】 ［式中、Ｘは非妨害性、非反応性置換基であり、またＢ
はＮで結合する核酸塩基である］で示される２−ケトヌ
クレオシドを触媒量のピリジンフッ化水素塩の存在下に
ジエチルアンモニウムサルファトリフルオリド(ＤＡＳ
Ｔ)と反応させることからなる方法。 - 【請求項３】 核酸塩基が、 【化２】 ［式中、Ｒ1は水素、アルキル、置換されているアルキ
ルおよびハロよりなる群から選択され；Ｒ2は水素、ア
ルキルおよびハロよりなる群から選択され；Ｚはヒドロ
キシ保護基であり；またＷはアミノ保護基である］より
なる群から選択される請求項２に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US410258 | 1995-03-24 | ||
| US08/410,258 US5633367A (en) | 1995-03-24 | 1995-03-24 | Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08269081A true JPH08269081A (ja) | 1996-10-15 |
Family
ID=23623945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8066121A Pending JPH08269081A (ja) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | ２位が置換されている３，３−ジフルオロフランの製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5633367A (ja) |
| EP (1) | EP0735043B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08269081A (ja) |
| CA (1) | CA2171522A1 (ja) |
| DE (1) | DE69600280T2 (ja) |
| DK (1) | DK0735043T3 (ja) |
| ES (1) | ES2117893T3 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100954390B1 (ko) * | 1998-02-25 | 2010-04-26 | 에모리 유니버시티 | 2'-플루오로뉴클레오사이드 |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| CA2641719A1 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Chemagis Ltd. | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates |
| US20070249823A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Chemagis Ltd. | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates |
| US20080262215A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Gemcitabine production process |
| KR20210096160A (ko) * | 2018-11-25 | 2021-08-04 | 티엔티 메디칼 코포레이션 | 젬시타빈의 경구 활성 전구약물 |
| GB202203421D0 (en) * | 2022-03-11 | 2022-04-27 | Laevoroc Chemotherapy Ag | Orally active prodrug of gemcitabine |
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